第八节-降血脂药物

降血脂药物 AntihyperlipidemicAgents 降血脂药物又称之为抗动脉粥样硬化药 动脉粥样硬化 指动脉内膜有脂质沉积 并伴有平滑肌细胞及纤维成分的增生 逐渐发展成为局限性斑块 动脉血管因而增厚 变硬 形成 粥样 物质 它是缺血性心脑血管疾病的病理基础 高血脂症 指血液中胆固醇或甘油三酯增加 或脂蛋白增加高血脂症的分类高胆固醇血脂症HMG CoA 羟甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂类药物高甘油三酯血脂症纤维酸衍生物类药物混合型高血脂症 内源性胆固醇的生物合成途径 HMG CoA还原酶抑制剂作用机制 酶的竞争性抑制剂抑制内源性胆固醇的合成刺激低密度脂蛋白 LDL 受体将血液中的LDL转运到肝脏中 降低血清LDL含量 HMG CoA HMG CoA还原酶抑制剂 HMG CoA还原酶抑制剂纤维酸衍生物其它降血脂药物 降血脂药物分类 他汀类药物发现及临床药物 他汀类药物发现及临床药物 能非常有效地降低血浆胆固醇 广泛应用于血脂异常及其它各类心血管高危人群 他汀类药物 属于羟甲基戊二酰辅酶A HMG GoA 还原酶抑制剂 他汀类药物是目前治疗高胆固醇血症的首选药物 20世纪80年代末起 降血脂药物大量推出 其中他汀类药物受到人们好评 作为预防和治疗心血管疾病的1级及2级药物 构效关系 母环碳链侧链 侧链的结构改造 3 5 二羟基戊酸或其内酯基是药效团 手性碳原子绝对构型需与洛伐他汀的构型一致 氟伐他汀 3R 5S 型有药理活性 3S 5R 无药理活性开环形式的活性比内酯好 连接链的结构改造 必须两个碳连接 增加或减少活性下降CH2CH2 CH CH 有活性C C或OCH2没有活性CH CH trans 活性优于cis 活性 母环结构改造 六氢萘环不是必需基团 芳杂环同样具有活性对氟苯基和异丙基或环丙基等基团有利于亲合力 选择性地抑制HMG CoA还原酶 减少副作用 辛伐他汀 Simvastatin 商品名舒降之 是由美国默克公司研制的新一类降血脂药物 能有效降低冠心病的发病率和死亡率 列入国家基本药物 在冠心病的一级和二级预防中作为治疗高胆固醇血症的首选药物 该药1988年上市 1992年进入世界销售最好的心血管药的第10位 辛伐他汀 辛伐他汀的合成工艺路线 氟伐他汀钠 第一个全合成的HMG CoA还原酶抑制剂消旋体 syn 构型 上市1994年胶囊上市 2001年缓释片剂上市 全球降血脂药物中增幅最快 销售额最高的药物 2005年 阿托伐他汀钙 立普妥 全球降血脂市场份额为121 87亿美元 阿伐他汀概况 纤维酸衍生物 又叫苯氧乙酸类或贝特类显著的降低TG 达20 50 被建议用作治疗高甘油三酯血症的一线药物 临床药物 其它降血脂药物 乙酰胆固醇乙酰转移酶 ACAT 抑制剂微粒体甘油三酯转移蛋白 MTP 抑制剂多烯脂肪酸类胆固醇吸收抑制剂 依泽替米贝 Ezetimibe 胆酸螯合剂 考来烯胺 Cholestyramine 烟酸 NicotinicAcid 胆固醇酯转移蛋白 CETP 抑制剂 胆固醇吸收抑制剂 依泽替米贝 Ezetimibe 适应症 治疗高胆固醇血症可单独治疗或与他汀药物联合治疗严重不良事件发生率与安慰剂相近 依泽替米贝的发现 依泽替米贝构效关系 2 氮杂环丁酮环是保持活性的必需基团4位碳上单取代活