第十章降血糖药和利尿药

第十章 降血糖药和利尿药 第一节降血糖药 糖尿病 糖 蛋白质及脂肪代谢障碍性疾病主要表现 高血糖和尿糖早期无症状症状期 多尿 多饮 多食 消瘦持续高血糖会引发并发症 失明 心血管疾病 肾衰竭 糖尿病分类 胰岛 细胞受损 胰岛素分泌水平降低 降糖药分类 作用机制 1 胰岛素及其类似物2 胰岛素分泌促进剂甲苯磺丁脲 3 胰岛素增敏剂4 葡萄糖苷酶抑制剂5 DPP IV抑制剂 细胞 胰岛素原 一 胰岛素 内源或外源性物质如葡萄糖 乳糖 核糖 精氨酸 胰高血糖素等的刺激 胰岛素 胰岛素原由84个氨基酸组成胰岛素原断裂生成胰岛素及C链 胰岛素原 是一种由两条多肽链组成的酸性蛋白质 药用胰岛素多从猪 牛胰腺提取 目前可通过DNA重组技术人工合成胰岛素 人胰岛素 Insulin 51个氨基酸 A和B二条肽链 中间有两个二硫键 分子量5807 69 酸性氨基酸 谷氨酸 碱性 精氨酸 赖氨酸 组氨酸 理化性质 酸碱性 典型的蛋白质性质两性 自由羧基及碱基等电点pH5 35 5 45在矿酸或氢氧化碱溶液中易溶溶液中的Insulin不稳定脱氨 分解 交联 药用胰岛素 1 猪胰岛素对某些病人会产生免疫反应及一系列副作用 来自胰脏的多肽物质 自发性低血糖 耐药性 改变药物动力学方式加重糖尿病人微血管病变加速病人胰功能衰竭引起过敏等 药用胰岛素 2 人胰岛素猪胰岛素通过酶化学法和半合成法制备用苏氨酸取代猪Insulin第30位的丙氨酸获得人Insulin基因工程方法制备 生产的重要手段 二 胰岛素分泌促进剂 促进胰岛 细胞分泌更多的胰岛素 磺酰脲类 非磺酰脲类 瑞格列奈 第一代 甲苯磺丁脲第二代 格列本脲第三代 格列美脲 磺酰脲类 磺胺异丙基噻二唑斑疹伤寒治疗 低血糖 氨磺丁脲因骨髓抑制和肝毒性而停用 第一代磺酰脲类衍生物 第二代磺酰脲类衍生物 70年代合成 格列齐特 格列本脲 强效降糖药 作用比甲苯磺丁脲强100 250倍 格列吡嗪 新一代口服降糖药 格列美脲 Glimepiride 特别适用于对其他磺酰脲类失效的糖尿病人 降糖效果与格列本脲相似 用量较小 更安全 脲基上的取代基 R1 应具有一定的体积和亲脂性 1 甲基 乙基取代 无活性2 碳原子数在3 6 显著的降血糖活性3 超过12时 活性消失 R通常在对位1 R为简单的取代基 如甲基 氨基 乙酰基 卤素和三氯甲基等都具有活性 取代基能影响药物的作用持续时间2 R为大的取代基 活性更强 构效关系 理化性质 弱酸性 pKa5 0能与蛋白质牢固结合 竞争蛋白受体结合位点药物相互作用 与其他弱酸性药物同服 可能会使游离药物浓度水平上升例 与双香豆素同服 延长抗凝血时间 甚至导致出血 作用机制 选择性作用于胰岛 细胞 促进胰岛素分泌 重点药物 甲苯磺丁脲 1 丁基 3 对甲苯基磺酰基 脲 理化性质 酸性水解性鉴别反应 酸性 有磺酰脲结构可溶于氢氧化钠溶液中用于酸碱滴定测定含量 水解及鉴别反应 Mp138 合成分析 合成 由正丁醇氯化 胺化 成盐后 与对甲苯磺酰脲缩合来制备 代谢 甲苯磺丁脲对位甲基易氧化失活 半衰期约6h 短效降糖药 第一代药物的代谢特点 氯磺丙脲 不易代谢t1 2为36h 一旦出现低血糖难以调节 醋酸己脲 羰基还原为仲醇 活性增强 时间延长 妥拉磺脲 中间体有活性 时间较甲苯磺丁脲长 第二代代表药物 格列本脲 结构特点 苯磺酰基对位引入较大的结构侧链脲基末端含有脂环或含氮脂环 稳定性 常温干燥环境中稳定潮湿环境中可发生水解 水解 格列本脲代谢 脂环氧化失活 顺式 3 羟基格列本脲 反式 4 羟基格列本脲 代谢产物仍有生物活性 肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖 尤其老年患者要慎用 非磺酰脲类 瑞格列奈和那格列奈 作用机制 与磺酰脲类相似 结合位点不同阻滞ATP敏感钾通道 促进胰 细胞释放胰岛素 作用特点 空腹或进食时服用 吸收好 30 60min达血浆峰值 肝内快速代谢为无活性物胰岛素分泌模式调节剂膳食葡萄糖调节剂 胰岛素分泌模式调节剂 三 胰岛素增敏剂 胰岛素增敏剂 治疗提高患者对胰岛素的敏感性 改善胰岛素抵抗状态噻唑烷二酮双胍类 噻唑烷二酮 作用机制 不刺激insulin分泌减少胰岛素抵抗起作用 增强人体组织对insulin的敏感性 增强insulin的作用 噻唑烷二酮 主要药物曲格列酮 1997年上市 肝毒性撤出市场 罗格列酮药效最强的噻唑烷二酮药物吡格列酮 罗格列酮 2 双胍类 结构特点双胍母核连接不同侧链 发生乳酸性酸中毒 代表药物 二甲双胍 1 1 二甲基双胍盐酸盐 理化性质 强碱性碱性较一般脂肪胺碱性强 pKa 12 4盐酸盐近中性 双胍类的作用机制 不促进胰岛素的分泌抑制糖异生 促进外周阻止对葡萄糖的摄取和利用 改善机体胰岛素敏感性肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者的首选药 吸收和代谢 吸收快 半衰期短不与蛋白结合 不被代谢 几乎以原形由尿中排出 肾功能损坏者禁用 老年人慎用 四 葡萄糖苷酶抑制剂 碳水化合物 淀粉和蔗糖 葡萄糖 葡萄糖苷酶 葡萄糖苷酶抑制剂 葡萄糖苷酶抑制剂 对 型和II型糖尿病均有效糖或多糖衍生物阿卡波糖伏格列波糖米格列醇 特点 口服吸收很少不刺激胰岛素分泌 故不导致低血糖 五 二肽基肽酶 IV抑制剂 DPP IV是高特异性丝氨酸蛋白酶 在血浆和蛋白组织中广泛存在天然底物 胰高糖素样肽 1 GLP 1 葡萄糖依赖的促胰岛素多肽 GIP GLP 1比GIP的促胰岛素分泌能力更强 GLP 1 由31个氨基酸组成的肽链由胃肠道L细胞分泌通过进食反应分泌 GLP 1对胰岛细胞作用 胰岛细胞 细胞 细胞 细胞 GLP 1释放 食物摄入 活性的GLP 1 7 37 DPP 4抑制剂 DPP 4 无活性的GLP 1 9 37 DPP 4抑制剂可升高活性肠促胰岛激素水平 从而增加和延长其活性作用 DPP IV抑制剂 西他列汀2006年上市维达列汀2007年上市 第二节利尿药 Diuretics 原尿180LNa 600g 终尿1 2LNa 3 5g 尿的生成过程 肾小球滤过 肾小管和集合管的重吸收 利尿药作用位点和作用机制 分类 利尿作用强弱 高效利尿药 呋塞米 依他尼酸中效利尿药 氢氯噻嗪低效利尿药 乙酰唑胺 螺内酯 氨苯蝶啶 一 碳酸酐酶抑制剂 发现 磺胺的副作用1937年观察到服用磺胺类药物的病人会产生碱性尿和代谢性酸血症抑制了肾脏碳酸酐酶活性 碳酸酐酶抑制剂 结构修饰改造获得乙酰唑胺 低效利尿药利尿作用是磺胺的2 3倍 低效利尿药 乙酰唑胺 N 5 氨磺酰基 1 3 4 噻二唑 2 基 乙酰胺 2 5 理化性质 显弱酸性磺酰氨基的氢离子能解离可形成钠盐 抗微生物感染 没有抗感染作用与对氨基苯甲酸的结构无相似性从磺胺类药物的构效关系分析 乙酰唑胺与碳酸酐酶作用 磺胺基团与碳酸离子结构相似抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的1000倍 作用 长时间使用导致碱性尿和酸中毒失去利尿作用 直到体内重新达到酸碱平衡利尿作用有限治疗青光眼 脑水肿 二 Na Cl 协转运抑制剂 噻嗪类利尿药 氢氯噻嗪 4 氨基 6 氯 1 3 苯二磺酰胺 1 3 苯二磺酰胺 利尿作用明显增强 发现过程 还原 环合 氯噻嗪 氢氯噻嗪 噻嗪类似物 甲氯噻嗪 氢氟噻嗪 苄氟噻嗪 氢氯噻嗪 6 氯 3 4 二氢 2H 1 2 4 苯并噻二嗪 7 磺酰胺 1 1 二氧化物 2H 1 2 4 苯并噻二嗪 4H 1 2 4 苯并噻二嗪 理化性质 酸性水解性鉴别反应 酸性 易溶于碱水溶液如NaOH和氨水中 有机碱和正丁胺 水解性及鉴别反应 水解生成4 氨基 6 氯 1 3 苯二磺酰胺碱性条件下易水解 不与碱性药物配伍 不良反应 长期使用可发生缺钾使用氯化钾补充钾联合使用保钾利尿药 氨苯蝶啶 三 Na K 2Cl 协转运抑制剂 化学结构分类磺酰胺类苯氧乙酸类 依他尼酸 布美他尼 呋噻米 4 氨基 6 氯 1 3 苯二磺酰胺 1 3 苯二磺酰胺 利尿作用明显增强 磺酰胺类发现过程 呋噻米 2 2 呋喃甲基 氨基 5 氨磺酰基 4 氯苯甲酸多取代的苯甲酸 弱酸性 pKa3 9可溶于碱性溶液 合成 临床应用 强效利尿药急性左心衰 肺水肿 脑水肿 高血压及慢性肾功能不全等 四 阻断肾小管上皮Na 通道药物 在远曲小管影响Na 重吸收和K 排除保钾排钠作用严重的副作用 高血钾 氨苯蝶啶 五 盐皮质激素受体阻断剂 螺内酯 代谢 脱乙酰巯基 内酯水解 螺内酯的作用 盐皮质激素 醛固酮 的完全拮抗剂抑制排钾和重吸收钠的作用副作用高血钾抗雌激素作用 小结 降糖药胰岛素甲苯磺丁脲格列本脲二甲双胍 小结 高效利尿药 呋塞米中效利尿药 氢氯噻嗪低效利尿药 乙酰唑胺 螺内酯 氨苯蝶啶 小结 复习题 下列有关甲苯磺丁脲的叙述不正确的是A 结构中含磺酰脲 具酸性 可溶于氢氧化钠溶液 因此可