结缔组织病相关肺动脉高压诊治思路进展

结缔组织病相关肺动脉高压诊治思路进展 肺透明变性肉芽肿发病年龄约岁，中位年龄岁，发病无性别差异，是以双肺多发肺结节为表现的肺部疾病，占肺部肉芽肿疾病的左右。 若发生在单侧时，右侧更为常见。 结节多位于肺实质中，多数不累及肺膜。 肺结节进展缓慢是其特征性表现，病程长短不一。 但一般都伴有不同程度的呼吸道症状。 本次病例为一名老年农村患者，平时体健，病前未做过任何体检项目，本次就医以干咳为主要表现，抗感染治疗无效，加用甲泼尼龙后症状很快减轻，说明本病对糖皮质激素较敏感，糖皮质类激素对结节有较好的抑制作用。 肺透明变性肉芽肿应与下列疾病相鉴别。 （）结节病，结节病是一种病因未明，多器官受累的肉芽肿性疾病。 其特征为病变部位细胞和单核巨噬细胞积聚、活化和非干酪样类上皮样肉芽肿代替正常组织结构。 多见于年轻人及育龄妇女。 本病例实验室结果与之不符，可排除。 （）肺坏死性结节病样肉芽肿，该病具体病因不清，多数学者认为感染，如肺炎衣原体和免疫机制紊乱与肺坏死性结节病样肉芽肿的发病有关。 其影像学具有特征性，主要表现为两肺单发或多发团块影，多分布于中下肺野伴局部胸膜增厚。 高分辨率胸部显示病变多于胸膜下或支气管周围分布。 部分患者可有肺门淋巴结肿大、结节样病灶内空泡样改变。 肉芽肿由上皮胸细胞、淋巴细胞、多核巨细胞等构成，肉芽肿由融合聚集的特性形成以血管为中心的缺血坏死样改变。 本病例影像学检查及病理结果均与之不符，可排除。 （）肺转移瘤，该患者的血液肿瘤标志物结果正常，病理结果未见癌性细胞，不支持。 （）晚期肺结核，其结核抗体阴性，结核，无结核病的临床症状，故可排除。 肺透明变性肉芽肿的诊断目前主要依靠胸部线检查和，其影像学表现为双肺多发或单发的结节，结节密度较低，包膜完整，边缘清楚，通常不累及胸膜。 进一步确诊需依靠病理学检查结果，结节光镜下主要表现为由致密的不同宽度和排列方向的胶原束构成，胶原纤维排列是不规则的，以涡轮状或席纹状的方式排列，胶原束间可见到致密度略低的间质或少量炎性细胞。 肺透明变性肉芽肿的治疗多采用糖皮质激素，在症状缓解或肺部病灶吸收后应逐渐减量，其预后多数良好。 参考文献杨京华，梁瑛，廖松林，等肺玻璃样变变性肉芽肿病一例报告并文献复习中华结核和呼吸杂志，（）王文泽，刘鸿瑞，郭丽娜肺透明变性肉芽肿二例中华病理学杂志，（）李强呼吸系统疑难少见病诊治评析上海上海科学技术出版社，（本文李越娜）新进展结缔组织病相关肺动脉高压诊治思路进展常志芳，冯成龙，王永福内蒙古自治区包头市，内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院风湿免疫科通信作者王永福，内蒙古自治区包头市，内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院风湿免疫科；【摘要】本文通过对国内外有关结缔组织病相关肺动脉高压研究文献的梳理，从概念、病因、发病机制、临床表现差异、治疗等方面进行了阐述，并提出了结缔组织病相关肺动脉高压研究领域中现存的问题以及对未来研究的展望。 【关键词】结缔组织疾病；肺动脉高压；诊断；治疗【】【】结缔组织病相关肺动脉高压（）顾名思义，是结缔组织病（）伴发的肺动脉高压（）。 虽然在普通人群中很少见特发性肺动脉高压（）发病率为，但是常成为一些疾病的并发症，例如最常见于，尤其是在有左心疾病及肺间质病变的中更常见。 可以是系统性红斑性狼疮（）、系统性硬化症（）、原发性干燥综合征（）、肌炎皮肌炎（）等的并发症，患者常伴有雷诺现象、血小板计数减少及眼葡萄膜炎（）等自身免疫性疾病的症状。 国外研究认为发生最常见的是，精确诊断具有很大的挑战性，年美国肺高压（，）的分类中，引起的相关因素第一类即为“”，是风湿免疫科患者病情加重或死亡的重要原因之一。 近几年，越来越引起风湿病专家的重视。 年欧洲心脏病学会（）年会上公布了新版肺动脉高压诊断和治疗指南。 该指南建议患者避免妊娠，治疗机构应选择能够提供多学科团队管理的中心，需具备心脏病和呼吸病学医师、临床护理专家、放射科医师等能处理相关问题的有经验的专业技术人员，遇到严重问题相关专业专家可以密切联系、协作。 精神心理学家、社会福利机构等在这类患者治疗过程中也起到非常重要的作用。 对于初发低危、中危的患者，建议初始单药治疗，也可采用联合治疗。 初始单万方数据药或两药联合治疗反应差的患者可给予序贯药物联合治疗。 自身免疫的炎性过程参与了发病病因复杂，发病隐匿，早期诊断及治疗很难实现，导致该病治疗效果相对较差，预后不良。 的病因目前尚未清楚，但可能因素有以下几方面（）血管活性物质和生长因子在的发病机制中占重要地位。 体外培养也发现，结缔组织生长因子参与了肺纤维化的发生、发展，从而引起。 （）内皮素分泌异常是的一个致病因素，能诱导血管收缩及血管平滑肌细胞有丝分裂，提高血管的通透性，从而导致的发生。 等研究显示，在患者的血管内皮损伤中，内皮素活性增加发挥了重要作用。 （）等的研究结果表明，肢端雷诺现象是肺血管痉挛的重要预测因子，可促进的发生。 （）患者的血清中也可以出现一些自身抗体，所以，自身免疫异常也可能参与了的发生。 与的主要区别患者除有的症状及体征外，临床上常会出现原发疾病的症状，如表现为雷诺现象、多关节肿痛、肌痛肌无力、手指肿硬、食管功能障碍、口眼干燥、脱发、口腔溃疡等。 与相比，患者预后相对较差。 在美国，患者更常见，而且预后相对较差。 英国的一项关于队列研究中，患者为，而且这些患者较、生存率低。 目前亚洲很少有研究描述临床特点、患者结局等。 等研究发现，韩国人生存率低于。 第年和第年生存率分别为和，而分别为和。 最近日本的一项对于例研究认为，混合性结缔组织病（）比例最多，为，其次为（）、（）、原发性干燥综合征（）（）。 此项研究发现不同疾病亚种之间生存率没有明显差异，但是早期诊断患者生存率较高。 高加索人中以最为多见，而在中国导致最常见的是。 中国系统性红斑狼疮研究协作组（）的注册研究中相关的患病率为。 等所做的基于右心导管检查基础上的多中心研究，结果显示，中国患者中为，而相关仅占。 相关患者的第年、第年、第年生存率分别为、，与美国及欧洲队列研究相比，中国患者年龄较轻，平均年龄为（）岁，而研究中年龄为（）岁，这可能也反映了不同种族间潜在的模式不同。 总之，在不同国家及种族中，流行病学及临床表现各异。 肺血管病的严重程度是这类患者预后的重要决定性因素，然而，上述研究中患者生存率预估及治疗方法均。 关于大规模国际性队列研究或许对更好地了解这些评估及治疗有帮助。 针对原发病的免疫治疗可明显改善患者的预后治疗较复杂，因为自身免疫反应和炎症是的重要发病机制，所以积极治疗原发病、控制自身免疫炎性反应是治疗的重要手段和根本所在。 部分研究已经明确显示单纯的免疫抑制治疗对部分患者有效，可以改善患者临床症状及血流动力学指标。 但是患者治疗效果不尽相同，疗效差异的重要原因就是确诊和接受免疫抑制治疗时患者本身的疾病活动程度。 对于原发病尚处于明显活动期的患者，应积极采取激素和免疫抑制治疗，随着原发病活动性的控制，其的临床表现也相应得到改善。 目前在糖皮质激素基础上联合环磷酰胺的治疗临床有效性证据最为充分。 治疗过程中密切监测原发病的活动以及临床表现，超声心动图是筛查的有效可行手段。 治疗效果的评估一般应用步行试验。 靶向治疗是主要的方向的发生和发展涉及内皮素、前列环素及一氧化氮等途径，关于治疗的表明，靶向治疗对疗效欠佳，可能的原因归结为这些研究中步行试验作为疗效评估的主要终点，而这个指标受患者年龄、肌肉骨骼的病理改变等影响。 内皮素受体拮抗剂，通过直接拮抗内皮素而发挥作用。 研究表明，内皮素受体拮抗剂可以有效地减轻肺血管炎症，阻止病情恶化，显著提高患者的生活质量和生存时间。 但是目前尚未见此类药物在治疗中的。 前列环素类似物具有扩张血管、抗血栓、抗增殖、抗炎和抗纤维化等作用，吸入剂型的依洛前列素及口服贝前列素已经在国内上市。 但是目前此类药物对于疗效尚无一致研究结论，曾有学者对比曲前列尼尔治疗先天性心脏病、相关，疗效无显著差异，评估指标包括主要终点步行试验，次要终点呼吸困难指数、平均右心房压、肺动脉平均压、混合静脉血氧饱和度等。 还有一项研究依洛前列素治疗相关与安慰剂组对比，步行试验明显改善。 因此，在治疗过程中还需总结经验，进一步评估此类药物疗效。 磷酸二脂酶抑制剂，包括西地那非、伐地那非、他达拉非等药物。 通过选择性抑制磷酸二酯酶与环磷酸鸟苷结合，降低平滑肌内浓度，引起血管平滑肌松弛和血管扩张，起到降低肺动脉压的作用，改善患者步行距离，延长生存时间，有研究认为对于相关有一定的疗效，但是在其他相关的治疗中研究甚少，尚无定论。 总之，大类靶向治疗药物均可以有效治疗。 已有资料显示在西地那非与波生坦单药治疗无效的患中，两种药物的联合治疗可以改善患者的临床症状和血流动力学指标。 但是在治疗中还应注重原发病的控制。 生物治疗带给患者一线曙光血小板源性生长因子途径内皮细胞与血管平滑肌细胞的增殖以及血管管腔狭窄或闭塞是患者末端肺动脉的组织病理学标志。 动物模型和人类疾病的证据提示血小板衍生生长因子和信号在血管平滑肌细胞的增殖与增生中起着非常重要的作用。 酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼，是一种针对酪氨酸激酶的抗增殖剂，最早用于治疗慢性粒细胞白血病。 此外，伊马替尼针对血小板衍生生长因子受体及其对的万方数据抑制作用，因此认为其可能会对有效。 上述两种治疗方法尚在研究中，目前无定论，在将来的研究中可以对比其治疗的有效性。 其他药物治疗钙离子拮抗剂在治疗一般只应用于血管舒张试验阳性者。 抗凝治疗可延缓患者病程，但国内目前对治疗尚无指南建议，因此对于无抗凝禁忌的患者可以尝试给予华法林抗凝治疗。 另外，血管紧张素转化酶抑制剂对的疗效尚不肯定。 在临床应用过程中还应密切监测病情，评估治疗效果，根据病情调整治疗方案。 对于口服靶向药物治疗效果不佳的晚期患者，可以选用心肺联合移植，但此方法仅能延长生存期和恢复体质。 而且，患者常多器官、多系统受累，原发病控制欠佳，感染和常规支气管镜检异常者的预后较差。 在临床工作中，患者的治疗需综合考虑患者病情，原发病与同时积极治疗，还应定期随诊，评估病情、监测药物不良反应，根据病情适时调整治疗方案。 总而言之，由于患者的预后差异