CN102188385A一种含有活性成分奈必洛尔的缓释微丸及其制备方法

CN102188385A一种含有活性成分奈必洛尔的缓释微丸及其制备方法 (10)申请公布号102188385A (43)申请公布日xx.09.21102188385A*102188385A* (21)申请号xx10117316.0 (22)申请日xx.03.04A61K9/16(xx.01)A61K9/56(xx.01)A61K31/353(xx.01)A61K47/38(xx.01)A61K47/34(xx.01)A61K47/32(xx.01)A61P9/12(xx.01) (71)申请人天津康鸿医药科技发展有限公司地址300193天津市南开区鞍山西道308号 (72)发明人邹美香李鹏旺吴疆张彩霞孙歆慧 (54)发明名称一种含有活性成分奈必洛尔的缓释微丸及其制备方法 (57)摘要本发明公开了一种含有奈必洛尔及其可药用盐活性成分的缓释微丸及其制备方法。 本发明中奈必洛尔缓释微丸由被缓释层包覆的含药微丸组成，其中含药微丸与缓释层的重量比为0.3-300.1-10。 制备方法包括，在空白丸芯上包覆奈必洛尔或其可药用盐，制得含药微丸，在流化床或包衣锅中将含有阻滞剂、增塑剂、致孔剂、防粘剂或遮光剂的包衣液喷涂于含药微丸的外层，干燥后装入胶囊中制得缓释胶囊，本发明所制备的奈必洛尔缓释胶囊可以使药物在人体24h内随时间变化均匀释放，达到平稳降压的效果；同时还可增加药物与胃肠道接触，提高生物利用度，更适合于高血压病人日常应用。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书1页说明书9页附图1页102188385A1/1页21.一种含有活性成分奈必洛尔的缓释微丸，缓释微丸由外层包覆缓释层的含药微丸组成，其中含药微丸与缓释层的重量比为0.3-300.1-10。 2.权利要求1所述的活性成分奈必洛尔，可选用其药用盐，包括盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、草酸盐，优选为盐酸盐。 3.权利要求1或2所述的缓释微丸，其中，含药微丸是由空白丸芯包上活性药物或活性药物与辅料的混合物制成，其中空白丸芯与药物重量比为5-501-40；药物与辅料重量比为12.5-100。 4.权利要求1-3所述的缓释微丸，其中缓释层主要是由阻滞剂、增塑剂、致孔剂、防粘剂或遮光剂中的一种或多种组成。 5.权利要求4所述的缓释微丸，其特征在于其中所述的阻滞剂为丙烯酸树脂或乙基纤维素中的一种或多种，其中丙烯酸树脂是指优特奇S- 100、RS30D、RL30D、RS 100、RL 100、E-100或NE30D，NE30D水分散体或RS30D与RL30D水分散体中的一种或几种的混合物；乙基纤维素是指乙基纤维素粉末或乙基纤维素水分散体。 6.权利要求4所述的缓释微丸，其特征在于其中所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇- 600、枸橼酸酯、甘油单醋酸酯、柠檬酸三丁酯或癸二酸二丁酯中的一种或多种。 7.权利要求4所述的缓释微丸，其特征在于其中所述的致孔剂为乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或滑石粉中的一种或多种。 8.权利要求4所述的缓释微丸，其特征在于其中所述的防粘剂为滑石粉、硬脂酸、二氧化硅、硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯中的一种或多种。 9.权利要求4所述的缓释微丸，其特征在于其中所述的遮光剂为二氧化钛。 10.权利要求1-9所述的缓释微丸，其特征在于其中阻滞剂、增塑剂、致孔剂、抗粘剂、遮光剂重量比为10-1000.1-1000.1-1000.1-1000.1-100。 11.权利要求1-10所述的缓释微丸，其制备方法如下a.将辅料和粘合剂均匀混合，造粒机滚丸，边滚丸边加润滑剂，制得空白丸芯。 b.将主药奈必洛尔和粘合剂在适当溶剂中形成混合液，在流化床或者包衣锅中包覆于空白丸芯表面形成含药微丸，包衣温度控制在30-60。 c.将含药微丸置于流化床或包衣锅中，温度控制在20-50中，将阻滞剂、增塑剂、致孔剂、防粘剂或遮光剂在水或水与乙醇混合液中混合配置成包衣溶液，喷涂于含药微丸的外层，鼓风干燥制成缓释微丸。 12.权利要求11所述的缓释微丸的制备方法，其特征在于将含药微丸包上不同比例的缓释层，制成不同释放性的微丸，再根据具体的需要混合成缓释微丸。 13.权利要求1-12所述的缓释微丸，其特征在于，能在给药后24h内释放奈必洛尔，实现平稳降压，用于高血压病人的日常治疗。 14.一种缓释胶囊，由权利要求1-12的缓释微丸装入胶囊壳中得到含奈必洛尔2.540mg的缓释胶囊。 权利要求书102188385A1/9页3一种含有活性成分奈必洛尔的缓释微丸及其制备方法技术领域0001本发明属于医药缓释制剂领域，特别是涉及含活性成分奈必洛尔及其可药用盐的缓释微丸及其制备方法，主要用于制备治疗高血压病人日常用药，实现平稳降压的目的。 背景技术0002随着人口老龄化的到来，高血压患病人数有继续增加的趋势。 目前我国患病率约为11.8，患者已达到1亿多人，是最为常见的心血管疾病。 高血压病已成为我国40岁总死亡率第一危险因素。 xx年底公布中国心血管病报告，我国高血压知晓率、治疗率和控制率分别为30.6、24.7和6.1。 0003半个世纪以来，受体阻滞剂已广泛用来治疗心血管疾病，其对于心血管疾病的预防和心血管保护具有各方面的作用和广泛的临床适应证。 最近国内20余位心血管疾病领域权威专家编写的受体阻滞剂在心血管疾病应用的专家共识中指出，在治疗心血管疾病的药物中，受体阻滞剂确实很重要。 中华医学会心血管病学分会候任主任委员胡大一教授介绍，共识指出，受体阻滞剂有益于各种类型的冠心病患者；是高血压降压治疗的一线药物；是治疗慢性心衰的有效手段；在抗心律失常方面，可以减少心血管事件，降低总死亡率。 0004第一代受体阻滞剂以普奈洛尔为代表，对 1、2受体均有阻滞作用，不良反应较多，尤其不适合扩张型心肌病心力衰竭的治疗。 第二代受体阻滞剂以美托洛尔和比索洛尔为代表，选择性作用于1受体而对2受体只有轻微的阻滞作用，但其降压效果不明显，不良反应较多。 第三代受体阻滞剂以拉贝洛尔和卡维地洛为代表，虽然具有抗氧化作用，可以有效清除氧自由基，减少心肌细胞凋亡，但却是非选择性的，对2受体及受体也有一定的阻滞效应，会引起支气管平滑肌和血管平滑肌收缩。 0005奈必洛尔是一对对映异构体即(S，R，R，R)与(R，S，S，S)构型的11等量混合物，含有苯并二氢吡喃环、氨基、羟基等官能团，分子共有四个手性中心。 奈必洛尔为一种新型的1受体阻滞剂，具有独特的作用机制1)高度选择性1受体阻滞作用，其阻滞1受体的强度为2受体的290倍，而比索洛尔为26倍，阿替洛尔为15倍，普奈洛尔为1.9倍；2)调节血管内皮释放一氧化氮，引起血管生理性扩张作用，这是奈必洛尔区别于其他受体阻滞剂的一个显著优点；3)诱导冠状动脉内皮依赖性扩张，有保护心肌细胞免于单电子氧损伤作用，且所需浓度比其它受体阻滞剂更低。 奈必洛尔进入体内，1.54h达到峰浓度，血浆蛋白结合率为98。 0006临床研究表明，奈必洛尔治疗6周后，与基线值比较，受试者的收缩压平均下降了2414mmHg，舒张压平均下降了139mmHg。 其降压效果比利尿剂强，与氨氯地平作用相似；与硝苯地平降压作用相同；与血管紧张素转换酶抑制剂相比，其降压作用与赖诺普利相同，而比依那普利强。 研究结果还显示奈必洛尔可使患者的存活时间明显延长、住院治疗时间减少，且其治疗作用不受患者的年龄、性别以及左心室射血分数的影响。 0007该品种1997年德国上市，随后在英国、阿根廷、奥地利、比利时、法国、希腊美国等说明书102188385A2/9页4多个国家上市。 目前临床上应用的主要是普通片剂，每天540mg，虽然作用时间可持续19h，但因为释放不均匀，达不到平稳降压的效果，如果做成缓释制剂，可以使药物在24h内均匀释放。 同时缓释胶囊属于分散型制剂，不仅在一定程度上提高了药物与胃肠道的接触面积，使得药物在体内吸收更完全，提高生物利用度，而且通过不同释药速率的微丸组合获得更好的释药速度，可用于高血压病人的平稳降压。 发明内容0008本发明克服了现有技术的缺点和不足，提供了一种可平稳降压、生物利用度更高的含有活性成分奈必洛尔的缓释微丸。 该缓释微丸有更好的释药速度，可使药物24h内释放更加均匀，从而有效降低降压作用的谷峰比，实现平稳降压。 0009本发明中采用的奈必洛尔(Nebivolol)是一对对映异构体即(S，R，R，R)与(R，S，S，S)构型的11等量混合物，分子式为C22H25F2NO4，分子量是405.44，具有以下结构00100011本发明中采用的奈必洛尔可药用盐可以是盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、草酸盐等，通常为奈必洛尔盐酸盐。 结构如下00120013本发明的缓释微丸主要是由作为母核的空心丸芯、包裹在丸芯外的主药层和包裹在主药层外的缓释包衣层组成。 其中空心丸芯为包含基丸和基丸保护层的空白基丸，主药层由奈必洛尔和辅料组成，其外表面包覆一层缓释层。 0014缓释微丸是包覆缓释层的含药微丸，其中含药微丸与缓释层的重量比为0.3-300.1-10。 其中含药微丸是由空白丸芯包上活性药物或活性药物与辅料混合制成，其中空白丸芯与药物重量比为5-501-40；药物与辅料重量比为12.5-100。 0015本发明中的缓释材料主要是由阻滞剂、增塑剂、致孔剂、防粘剂或遮光剂组成。 其说明书102188385A3/9页5中所述的阻滞剂为丙烯酸树脂或乙基纤维素中的一种或多种，其中丙烯酸树脂是指优特奇S- 100、RS30D、RL30D、RS 100、RL 100、E-100或NE30D，NE30D水分散体或RS30D与RL30D水分散体中的一种或几种的混合物；乙基纤维素是指乙基纤维素粉末或乙基纤维素水分散体。 0016本发明中所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇- 600、枸橼酸酯、甘油单醋酸酯、柠檬酸三丁酯或癸二酸二丁酯中的一种或多种。 0017本发明中所述的致孔剂为乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或滑石粉中的一种或多种。 0018本发明中所述的防粘剂为滑石粉、硬脂酸、二氧化硅、硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯中的一种或多种。 0019本发明中所述的遮光剂为二氧化钛。 0020本发明中缓释材料阻滞剂、增塑剂、致孔剂、抗粘剂、遮光剂重量比为10-1000.1-1000.1-1000.1-1000.1-100。 0021本发明还提供了一种奈必洛尔及其盐的缓释微丸及相应缓释胶囊的具体制备方法，如下0022 (1)空白丸芯的制备0023将填充性辅料和粘合剂混合均匀后，用造粒机滚丸至所需的15-40目，边滚丸边加润滑剂，烘干，得到空白丸芯。 0024 (2)含药微丸的制备0025将空白丸芯至于流化床或包衣锅中，使温度控制在30-60之间，将奈必洛尔和粘合剂等混合，并加于适当溶剂中，形成混合液，包覆于空白丸芯的表面形成含药微丸，干燥即得。 含药微丸还可用蔗糖包裹形成保护层。 0026 (3)缓释微丸的制备0027将含药微丸置于流化床或包衣锅中，温度控制在20-50中，将阻滞剂、增塑剂、致孔剂、防粘剂和遮光剂在水或水与乙醇混合液中混合配置成包衣液，喷涂于含药微丸的外层制成缓释微丸，得到不同增重条件下的缓释微丸，增重范围优选为5-30(重量百分比)。 0028 (4)缓释胶囊的制备0029将缓释微丸鼓风干燥后装入胶囊壳中制得含奈必洛尔2.540mg的缓释胶囊。 0030本发明所制得的奈必洛尔缓释胶囊与普通片剂相比具有以下特点0031 (1)缓释微丸均匀分布于胃肠道中，减少了药物浓度过高引起的胃肠道刺激症状；0032 (2)提高了药物与胃肠道接触的面积，是药物吸收更完全，增加了生物利用度。 0033 (3)利用不同释药速率的微丸组合获得理想的释药速率，减少谷峰比，使体内血药浓度稳定，达到更好的降压效果，实现平稳降压。 0034 (4)制备工艺简单，易于操作控制，适于产业化。 附图说明0035图1盐酸奈必洛尔缓释微丸释放度曲线0036图2盐酸奈必洛尔缓释微丸的血药浓度时间曲线说明书102188385A4/9页6具体实施方式0037给出下列实施例使该领域的技术人员能更清楚的理解和实施本发明。 它们不应被看作限制本发明的范围，而仅是说明性和代表性的例子。 0038实施例1空白丸芯的制备00390040将处方量的微晶纤维素或乳糖与淀粉均匀混合，随后加入粘合剂蔗糖或者羟丙甲纤维素，用离心造粒机滚丸至15-40目，滚丸的同时加入润滑剂，烘干即得空白丸芯。 0041实施例2含药微丸的制备004200430044说明书102188385A5/9页70045注处方中的奈必洛尔或其盐的用量，均按活性成分奈必洛尔计。 0046将上述处方中所述的奈必洛尔(或奈必洛尔可药用盐)、羟丙甲纤维素(或聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、乳糖)、滑石粉、聚乙二醇等加入到水或者乙醇(70、85或90)中，搅拌30min后得到均匀混合液。 在流化床或包衣锅中，保持微丸温度在3060，将混合液均匀涂布到空白丸芯的表面形成含药微丸。 实施例3缓释微丸的制备0047处方0048实施例2含药微丸120g0049优特奇NE30D18g0050柠檬酸三乙酯4g0051滑石粉5g0052水120ml0053按照处方要求将实施例2所得的含药微丸放入流化床或包衣锅中，使微丸的温度保持在25-30。 在优特奇NE30D水分散体中加入柠檬酸三乙酯和滑石粉，搅拌均匀后，喷涂于含药微丸的表面制成缓释微丸。 0054实施例4缓释微丸的制备0055处方0056实施例2含药微丸120g0057甲基丙烯酸甲酯丙烯酸乙酯11.5共聚物30g0058柠檬酸三乙酯3.5g0059滑石粉5g0060水乙醇(11)180ml0061按照处方要求将实施例2所得的含药微丸放入流化床或包衣锅中，使微丸的温度保持在20-40。 将甲基丙烯酸甲酯丙烯酸乙酯11.5共聚物溶于水乙醇(11)溶液中，然后加入柠檬酸三乙酯和滑石粉，搅拌均匀后形成包衣液，喷涂于含药微丸的表面制成缓释微丸。 0062实施例5缓释微丸的制备0063处方0064实施例2含药微丸120g0065优特奇RS10012g说明书102188385A6/9页80066优特奇RL1001.5g0067柠檬酸三乙酯3.6g0068滑石粉10.5g006980乙醇150ml0070按照处方要求将实施例2所得的含药微丸放入流化床或包衣锅中，使微丸的温度保持在25-35。 将优特奇RS100和RL100溶于80乙醇中，然后加入柠檬酸三乙酯和滑石粉，搅拌均匀后形成包衣液，喷涂于含药微丸的表面制成缓释微丸。 0071实施例6缓释微丸的制备0072处方0073实施例2含药微丸120g0074优特奇RS30D15g0075优特奇RL30D8g0076柠檬酸三丁酯4.2g0077滑石粉6g0078水120ml0079按照处方要求将实施例2所得的含药微丸放入流化床或包衣锅中，使微丸的温度保持在30-40。 将优特奇RS30D和RL30D溶于水中形成水分散体，然后加入柠檬酸三丁酯和滑石粉，搅拌均匀后形成包衣液，喷涂于含药微丸的表面制成缓释微丸。 0080实施例7缓释微丸的制备0081处方0082实施例2含药微丸120g0083优特奇E-10018g0084优特奇NE30D2g0085柠檬酸三丁酯3.8g0086滑石粉10g0087水120ml0088按照处方要求将实施例2所得的含药微丸放入流化床或包衣锅中，使微丸的温度保持在20-50。 将优特奇E-100和NE30D溶于水中形成水分散体，然后加入柠檬酸三丁酯和滑石粉，搅拌均匀后形成包衣液，喷涂于含药微丸的表面制成缓释微丸。 0089实施例8缓释微丸的制备0090处方0091实施例2含药微丸120g0092优特奇S-10024g0093丙二醇5g0094滑石粉12g0095水120ml0096按照处方要求将实施例2所得的含药微丸放入流化床或包衣锅中，使微丸的温度保持在30-50。 将优特奇S-100溶于水中形成水分散体，然后加入丙二醇和滑石粉，搅拌均匀后形成包衣液，喷涂于含药微丸的表面制成缓释微丸。 说明书102188385A7/9页90097实施例9缓释微丸的制备0098处方0099实施例2含药微丸120g0100乙基纤维素12g0101聚乙二醇-6004g0102羟丙甲纤维素6g010390乙醇120ml0104按照处方要求将实施例2所得的含药微丸放入流化床或包衣锅中，使微丸的温度保持在25。 将乙基纤维素和羟丙甲纤维素溶于90乙醇中，然后加入聚乙二醇-600，搅拌均匀后形成包衣液，喷涂于含药微丸的表面制成缓释微丸。 0105实施例10缓释微丸的制备0106处方0107实施例2含药微丸120g0108乙基纤维素10g01090.2邻苯二甲酸二乙酯3g0110羟丙甲纤维素5g011170乙醇150ml0112按照处方要求将实施例2所得的含药微丸放入流化床或包衣锅中，使微丸的温度保持在30。 将乙基纤维素和羟丙甲纤维素溶于70乙醇中，然后加入0.2邻苯二甲酸二乙酯，搅拌均匀后形成包衣液，喷涂于含药微丸的表面制成缓释微丸。 0113实施例11缓释微丸的制备0114处方0115实施例2含药微丸120g0116乙基纤维素水分散体15g0117枸橼酸酯3g0118聚乙烯吡咯烷酮6g0119水100ml0120按照处方要求将实施例2所得的含药微丸放入流化床或包衣锅中，使微丸的温度保持在28。 将乙基纤维素水分散体溶于水中，然后加入枸橼酸酯和聚乙烯吡咯烷酮，搅拌均匀后形成包衣液，喷涂于含药微丸的表面制成缓释微丸。 0121实施例12缓释微丸的制备0122处方0123实施例2含药微丸120g0124乙基纤维素水分散体10g0125甘油单醋酸酯2g0126微晶纤维素4g0127硬脂酸镁3g0128水100ml0129按照处方要求将实施例2所得的含药微丸放入流化床或包衣锅中，使微丸的温度说明书102188385A8/9页10保持在35。 将乙基纤维素水分散体溶于水中，然后加入甘油单醋酸酯、微晶纤维素和硬脂酸镁，搅拌均匀后形成包衣液，喷涂于含药微丸的表面制成缓释微丸。 0130实施例13缓释微丸的制备0131处方0132实施例2含药微丸120g0133乙基纤维素水分散体10g0134柠檬酸三乙酯2g0135滑石粉4g0136水100ml0137按照处方要求将实施例2所得的含药微丸放入流化床或包衣锅中，使微丸的温度保持在50。 将乙基纤