CN104367561A一种牛磺熊去氧胆酸制剂的制备方法

CN104367561A一种牛磺熊去氧胆酸制剂的制备方法 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号xx10650450.5 (22)申请日xx.11.14A61K9/20(xx.01)A61K31/575(xx.01)A61K47/38(xx.01)A61P1/16(xx.01)A61P25/08(xx.01)A61P29/00(xx.01) (71)申请人成都新恒创药业有限公司地址611130四川省成都市温江区海科西路459号 (72)发明人蒲洪黄汉伟李长生陈小宁 (74)专利代理机构成都九鼎天元知识产权代理有限公司51214代理人房云 (54)发明名称一种牛磺熊去氧胆酸制剂的制备方法 (57)摘要本发明公开了一种牛磺熊去氧胆酸制剂的制备方法，包括将牛磺熊去氧胆酸原料和辅料过筛备用，要求原料粒度分布D90150m；辅料粒径分布D90120m；取牛磺熊去氧胆酸、稀释剂和崩解剂混合，收集约生产批量1015的物料作为(a)，备用；另取批生产量8590润滑剂加入混合，收集物料作为(b)，备用；取物料(b)按干法制粒；将步骤3所得物料整粒，过筛，过筛后物料与物料(a)混合，混合后物料再按照步骤3干法制粒，然后整粒，筛分；将步骤4所得物料加入剩余润滑剂，混合后收料；和将步骤5所得物料制剂的步骤。 本发明的方法能够解决物料流动性问题，而且可以解决制剂在规定的溶出条件下的无突释的情况。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书2页说明书5页附图2页 (10)申请公布号104367561A (43)申请公布日xx.02.25104367561A1/2页21.一种牛磺熊去氧胆酸制剂的制备方法，包括如下步骤1)将牛磺熊去氧胆酸原料和辅料过筛备用，要求原料粒度分布D90150m；辅料粒径分布D90120m；2)取牛磺熊去氧胆酸、稀释剂和崩解剂混合，收集生产批量10-15的物料作为(a)，备用；另取批生产量85-90润滑剂加入混合，收集物料作为(b)，备用；3)取物料(b)按干法制粒；4)将步骤3所得物料整粒，过筛，过筛后物料与物料(a)混合，混合后物料再按照步骤3干法制粒，然后整粒，筛分；5)将步骤4所得物料加入剩余润滑剂，混合后收料；6)将步骤5所得物料制剂。 2.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤1优选过100目筛；所述辅料为稀释剂、崩解剂和润滑剂；所述稀释剂选自一水乳糖、甘露醇或微晶纤维素中的一种或几种；所述崩解剂选自玉米淀粉、土豆淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠或微晶纤维素(PH101)中的一种或几种；所述润滑剂硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉或月桂醇硫酸镁中的一种或几种。 3.如权利要求1或2所述的制备方法，其中步骤2所述的混合式在多项运动混合机中进行，优选混合时间为510分钟。 4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其中步骤3干法制粒的条件优选为采用干法制粒，调节设备油压升至1.5MPa，加入混合均匀的物料(b)，根据压制药块强度和设备运行情况，调节挤压轮转速3.6-5.3rpm、送料螺杆转速4-12rpm、油缸压力1.0MPa2.0MPa，压制药块硬度25kg后收料。 5.如权利要求1-4任一项所述的制备方法，其中步骤4是将步骤3所得物料进行整粒；整粒完毕，用24目筛去除粗头，用100目筛去除细粉；收集粗头和细粉，重新进行步骤3制粒，并进行整粒，并对颗粒进行筛分，过100目筛的细粉量达到全部颗粒物料量3545，优选40，取物料混合均匀的物料(a)与过100目筛的颗粒混合约5分钟后，重新进行步骤3制粒，并进行整粒，对颗粒进行筛分，过100目筛的细粉量达到全部颗粒物料量15停止制粒，收集全部颗粒。 6.如权利要求1-5任一项所述的制备方法，其中步骤5是将符合要求的颗粒置混合机中，加入剩余硬脂酸镁，混合5分钟，收料。 7.如权利要求1-6任一项所述的制备方法，其中步骤6所述的制剂灌装成胶囊剂或压制成片剂。 8.如权利要求1-7任一项所述的制备方法，其中所述制剂中牛磺熊去氧胆酸与辅料优选具有如下配比权利要求书104367561A22/2页39.如权利要求8所述的制备方法，其中所述制剂中牛磺熊去氧胆酸(二水合物)优选150250重量份；所述微晶纤维素(PH101)优选3648重量份；更有选4048重量份；所述一水乳糖优选8.219重量份，更有选1519重量份；所述玉米淀粉优选613重量份；更优选813重量份；所述硬脂酸镁优选512.8重量份；更优选812.8重量份。 10.如权利要求8或9所述的制备方法，所述其中所述制剂中牛磺熊去氧胆酸与辅料优选具有如下配比牛磺熊去氧胆酸(二水合物)250重量份，微晶纤维素(PH101)48重量份，一水乳糖15重量份，玉米淀粉5重量份，硬脂酸镁2重量份；或牛磺熊去氧胆酸(二水合物)250重量份，微晶纤维素(PH101)40重量份，一水乳糖19重量份，玉米淀粉6重量份，硬脂酸镁5重量份；或牛磺熊去氧胆酸(二水合物)250重量份，微晶纤维素(PH101)24重量份，一水乳糖30重量份，玉米淀粉8重量份，硬脂酸镁8重量份；或牛磺熊去氧胆酸(二水合物)250重量份，微晶纤维素(PH101)36重量份，一水乳糖8.2重量份，玉米淀粉13重量份，硬脂酸镁12.8重量份；或磺熊去氧胆酸(二水合物)250重量份，微晶纤维素(PH101)36重量份，一水乳糖6重量份，玉米淀粉13重量份，硬脂酸镁15重量份。 权利要求书104367561A31/5页4一种牛磺熊去氧胆酸制剂的制备方法技术领域0001本发明涉及一种牛磺熊去氧胆酸制剂的制备方法，属于药物制剂领域。 背景技术0002牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)化学名称为3,7-二羟基胆烷酰-N-牛磺酸，是由熊去氧胆酸(UDCA)的羧基与牛磺酸的氨基之间缩水而成的结合型胆汁酸。 1902年自熊胆中发现TUDCA，其为熊胆中主要胆汁酸，具有解痉、抗惊厥、抗炎及溶胆石等作用。 牛磺熊去氧胆酸(tauroursodeoxycholic acid，1)是熊胆汁的有效成分，化学名为2-(3,5,7)-3,7-二羟基-2,4-氧代胆甾烷-24-基氨基乙烷磺酸二水合物，由意大利贝思迪大药厂研制，1991年首次在意大利上市，xx年以商品名滔罗特(taurolite)获准在中国销售，临床主要用于治疗胆囊胆固醇结石、原发硬化性胆管炎、原发胆汁性肝硬化和慢性丙型病毒性肝炎等。 临床研究表明，1与熊去氧胆酸相比，溶石速度加快、全溶率提高，且无明显的不良反应。 0003牛磺熊去氧胆酸原料药对高湿、高温都不是很稳定，而且吸湿严重，这个特性是这个原料药化学稳定性性质决定的，如果需要做成制剂，不能够采用常规的湿法生产工艺；如果采用全粉末进行生产，但产品处方中牛磺熊去氧胆酸占处方量的72左右，由于原料药的流动性非常差，而且吸湿，无法进行生产。 而目前滔罗特胶囊是采用的螺杆直压充填法进行生产，对胶囊填充机要求很高，此设备价格昂贵，而且需要进口，限制了国内生产企业采用国产胶囊填充机，采用全粉末技术生产此胶囊产品，导致体外溶出行为无法与参比制剂保持一致。 发明内容0004针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种能够解决物料流动性问题，而且可以解决制剂在规定的溶出条件下的无突释的情况的牛磺熊去氧胆酸制剂的制备方法。 0005本发明的上述目的是通过如下技术方案实现的一种牛磺熊去氧胆酸制剂的制备方法，包括如下步骤1)将牛磺熊去氧胆酸原料和辅料过筛备用，要求原料粒度分布D90150m；辅料粒径分布D90120m；2)取牛磺熊去氧胆酸、稀释剂和崩解剂混合，收集约生产批量1015的物料作为(a)，备用；另取批生产量8590润滑剂加入混合，收集物料作为(b)，备用；3)取物料(b)按干法制粒；4)将步骤3所得物料整粒，过筛，过筛后物料与物料(a)混合，混合后物料再按照步骤3干法制粒，然后整粒，筛分；5)将步骤4所得物料加入剩余润滑剂，混合后收料；6)将步骤5所得物料制剂。 0006在本发明中，步骤1优选过100目筛；所述的辅料是指稀释剂、崩解剂和润滑剂；说明书104367561A42/5页5其中所述稀释剂是指用以稀释的惰性物质，具体而言，选自一水乳糖、甘露醇或微晶纤维素中的一种或几种；所述崩解剂是指在药物组合物中，使片剂迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使功能成分迅速溶解吸收，发挥作用，包括但不限于干淀粉(例如玉米淀粉或土豆淀粉)、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素(PH101)；所述润滑剂是指在药物组合物中，增加颗(或粉)粒的流动性，减少颗(或粉)粒与冲模之间的摩擦力的物质，包括但不限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、月桂醇硫酸镁等。 在本发明的一个优选实例中，所述稀释剂、崩解剂和润滑剂为一水乳糖、微晶纤维素(PH101)、玉米淀粉和硬脂酸镁。 0007在本发明中，步骤2所述的混合式在多项运动混合机中进行，优选混合时间为510分钟。 0008在本发明中，步骤3干法制粒的条件优选为按干法制粒机标准操作程序确认设备正常，开启制粒设备，调节设备，将油压升至1.5MPa，加入混合均匀的物料(b)，根据压制药块强度和设备运行情况，调节挤压轮转速(3.65.3rpm)、送料螺杆转速(124rpm)、油缸压力(油缸压力以1.0MPa2.0MPa为度)，使其三者有效配合，至压制药块硬度适中(以能制成硬度适中的颗粒为度，比如药块硬度在25kg)，收料。 0009在本发明中，步骤4是将步骤3所得物料用安装有24目钢丝筛网摇摆整粒机进行整粒；整粒完毕，用24目筛去除粗头，用100目筛去除细粉；收集粗头和细粉，重新上机重复第 (3)步生产工艺进行制粒，并用24目钢丝筛网摇摆整粒机进行整粒，并对颗粒进行筛分。 过100目筛的细粉量达到全部颗粒物料量3545，优选40，取物料混合均匀的物料(a)与过100目筛的颗粒混合约5分钟后，重新上机重复第 (3)步生产工艺制粒，并用24目钢丝筛网摇摆整粒机进行整粒，并对颗粒进行筛分。 过100目筛的细粉量达到全部颗粒物料量约15，停止制粒，收集全部颗粒。 0010在本发明中，步骤5是将符合要求的颗粒置混合机中，加入处方量剩余1015的硬脂酸镁，混合5分钟，收料。 0011在本发明中，步骤6所述的制剂可以使灌装成胶囊剂或压制成片剂。 0012在本发明中，所述制剂中，牛磺熊去氧胆酸与辅料优选具有如下配比0013进一步的，所述牛磺熊去氧胆酸(二水合物)优选150250重量份；所述微晶纤维素(PH101)优选3648重量份；更有选4048重量份；所述一水乳糖优选8.219重量份，更有选1519重量份；所述玉米淀粉优选613重量份；更优选813重量份；所述硬脂酸镁优选512.8重量份；更优选812.8重量份。 0014在发明的一个具体实例中，所述牛磺熊去氧胆酸与辅料优选具有如下配比牛磺熊去氧胆酸(二水合物)250重量份，微晶纤维素(PH101)48重量份，一水乳糖15重量份，玉米淀粉5重量份，硬脂酸镁2重量份。 说明书104367561A53/5页60015在发明的另一个具体实例中，所述牛磺熊去氧胆酸与辅料优选具有如下配比牛磺熊去氧胆酸(二水合物)250重量份，微晶纤维素(PH101)40重量份，一水乳糖19重量份，玉米淀粉6重量份，硬脂酸镁5重量份。 0016在发明的另一个具体实例中，所述牛磺熊去氧胆酸与辅料优选具有如下配比牛磺熊去氧胆酸(二水合物)250重量份，微晶纤维素(PH101)24重量份，一水乳糖30重量份，玉米淀粉8重量份，硬脂酸镁8重量份。 0017在发明的另一个具体实例中，所述牛磺熊去氧胆酸与辅料优选具有如下配比牛磺熊去氧胆酸(二水合物)250重量份，微晶纤维素(PH101)36重量份，一水乳糖8.2重量份，玉米淀粉13重量份，硬脂酸镁12.8重量份。 0018在发明的另一个具体实例中，所述牛磺熊去氧胆酸与辅料优选具有如下配比牛磺熊去氧胆酸(二水合物)250重量份，微晶纤维素(PH101)36重量份，一水乳糖6重量份，玉米淀粉13重量份，硬脂酸镁15重量份。 0019本发明的有益效果在于采用干法制粒生产工艺，解决了直接压片颗粒流动性差的问题，同时解决了物料无法采用湿法生产工艺问题，给制剂生产提供一种能够保障产品质量的生产工艺，同时规定了主成分的粒度范围，配合生产工艺，达到与参比制剂溶出行为一致的目的。 附图说明0020图1为本发明实施例1-5的胶囊与参比制剂溶出度曲线。 0021图2为本发明实施例1-5的片剂与参比制剂溶出度曲线。 0022图3为本发明实施例7的片剂、胶囊与参比制剂溶出度曲线。 具体实施方式00230024实施例1处方1的采用一般的、药厂常规的干法制粒生产工艺如下该工艺操作简单，无特殊的工艺参数要求。 0025 (1)、将原辅料均过80目筛，备用； (2)、将牛磺熊去氧胆酸二水合物、微晶纤维素(PH101)、乳糖一水合物、玉米淀粉置多项运动混合机20min；说明书104367561A64/5页7 (3)、取混合后的物料上干法制粒机，调节挤压轮转速(3.65.3rpm)、送料螺杆转速(1224rpm)、油缸压力(油缸压力以1.0MPa2.0MPa为度)，使其三者有效配合，至压制药块硬度适中(以能制成硬度适中的颗粒为度)，收料； (4)、将物料用安装有24目钢丝筛网摇摆整粒机进行整粒； (5)、总混合将符合要求的颗粒置混合机中，加人硬脂酸镁，混合5分钟，收料； (6)、将颗粒灌装相应规格的胶囊和压制成片剂。 0026实施例25按照处方25，采用实施例1所述方法制备。 0027实施例6体外溶出度的检测方法桨法，溶出介质为水溶液900ml，转速为100转/分钟，溶出介质温度为370.5，经30分钟时，取溶液，滤过，药物浓度的测定是HPLC法。 0028处方15的胶囊溶出度曲线测定数据处方10min20min30min45min194.496.899.099.1293.197.998.499.5390.898.499.199.7486.192.498.999.6579.493.699.799.9参比制剂31.451.161.383.90029处方15的片剂溶出度曲线测定数据处方10min20min30min45min192.897.998.199.8293.998.698.999.9390.497.398.799.5484.593.697.598.9577.495.697.998.8参比制剂31.451.161.383.90030从处方15胶囊和片剂与参比制剂(滔罗特)比较，在10min溶出量都达到了75以上，不符合临床生物利用度的评价要求。 说明压力对产品溶出没有影响。 说明书104367561A75/5页80031但从处方4和5惊奇的发现，处方中硬脂酸镁的量提升后，在辅料用量的安全范围内，在10min中的溶出量较其他处方低。 0032基于此发现，我们调整干法制粒生产工艺参数，重新采用处方5进行制备方法的调整。 0033实施例7干法制粒生产工艺参数的调整 (1)、将原辅料均过100目筛，备用。 要求原料药粒度分布D90150m；辅料粒径分布D90120m； (2)取牛磺熊去氧胆酸、微晶纤维素和乳糖、玉米淀粉置多项运动混合机后，混合10分钟；收集约15的物料(a)，备用；另