基质金属蛋白酶在心衰中的作用.doc

读书报告基质金属蛋白酶在心衰中的作用题目： 基质金属蛋白酶在心衰中的作用 心力衰竭文献读书报告作者：04临床5班90401519 徐滢莹90401518 陈练90401520 高子清90401517 倪薇90401514 周阳90401516 张修举学科：病理生理学摘要： 心肌重构是心力衰竭发生发展的重要机制，它不仅表现为心肌细胞的重塑，还表现为心肌基质纤维胶原的合成与降解之间动态平衡以及心肌基质胶原网的破坏、消失。其中，基质金属蛋白酶（MMPs）是降解细胞外基质成分最主要的蛋白水解系统，在心肌重构中起重要作用。而基质金属蛋白酶抑制物（TIMPs）则是MMPs的内源性特异性抑制剂。MMPs和TIMPs之间的相互作用、动态平衡，在维持正常心脏几何形状和心功能中起重要作用。关键词：基质金属蛋白酶，心肌重构，心力衰竭，基质金属蛋白酶抑制物 心衰发生和发展过程中的一个重要环节心肌重构，包括心肌细胞的重塑和非心肌细胞的变化，其中非心肌细胞的变化主要指心肌细胞外基质的变化。由纤维胶原、基底膜蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖等组成的心肌细胞外基质（extracellular matrix, ECM）对于维持心脏形状及功能方面起重要作用。心衰过程中，ECM成分合成和降解的失衡是心肌重构的主要因素。MMPs是一族对ECM成分有特异降解作用的蛋白水解酶，它通过影响ECM的降解在心衰发生发展中起重要作用。通过阅读文献，本文简单报告了我们关于“基质金属蛋白酶在心衰中的作用”的一些收获。1、MMPs概述1.1MMPs的概念及分类MMPs 是一类锌、钙依赖性的蛋白水解酶家族，是细胞外基质降解的主要介质。MMPs 家族可被分成5 类：胶原酶包括MMP21、8、13、18；明胶酶包括MMP22、9；基质酶包括MMP23、10、11；间质酶包括MMP27、26；其他类型包括MMP12、19、20、22、23、28等1。它们不仅在基质降解中起作用，也调节胶原的合成。正常的胶原蛋白可被升高的MMPs 降解并被缺乏连接结构的纤维间质取代，纤维化增加，MMPs 的正常表达是维持心肌结构和功能的重要因素。1.2MMPs的调控MMPs的调控有三种途径：酶原合成调控、酶原活性调控和基质金属蛋白酶抑制物(TIMPs)内源性抑制作用的调控。其中，包括转化生长因子1 (TGF21 ) ，肿瘤坏死因子(TNF2) 和白介素1( IL21) ，细胞外基质金属蛋白酶诱导因子( EMMPRIN) 以及基质片段metrikines等调节因子，可诱导MMPs 基因的表达，使MMPs的活性升高。TIMPs是近年来发现的抑制MMPs活性的一组多功能因子家族，包括TIMP21，TIMP22，TIMP23和TIMP24。TIMPs以11克分子比例与MMPs 结合形MMP2TIMP 的复合体，从而阻断MMPs 与底物结合，形成体内调节MMP 活性的内生性抑制系统。TIMP21广泛存在于组织和体液中，被多种细胞因子诱导产生，而TIMP22多随MMP22的表达而表达，很少受细胞因子的诱导，TIMP23存在于细胞外基质中，TIMP24 仅在心肌中有高表达。另外，压力负荷等物理刺激，如机械应力和室壁张力也对MMPs 具有调节作用,拉长心脏成纤维细胞可以诱导MMPs 的表达，透壁压力刺激引起室壁张力增加可使MMP22和MMP29的表达升高2。由此可见，MMPs活性的变化与心衰的发展密切相关。2、心衰中MMPs活性的变化心肌胶原基质可维持心肌细胞及心肌纤维的排列、限制心肌细胞过度拉长。另外，心肌基质的改变还可造成心肌收缩和有效的射血之间失去协调性，并且对维持左室的几何形状有明显的支持作用，减轻泵功能受损。左室泵功能下降早期伴随左室扩大、室壁变薄及心肌细胞拉长，其中一个重要的因素就是心肌胶原纤维的丧失。研究显示，随着心衰程度的加重，MMP22、3、9表达加强。MMP23又通过对胶原的降解，激活其他的MMPs而直接参与心肌重构，MMP23的表达增加导致MMP22、MMP29增加，使心肌胶原纤维降解增加，心肌胶原结构受到破坏，最终影响心肌的收缩力而影响心功能3。另有研究也得出类似结论，即心力衰竭程度越重，MMP2、3、9表达增加。MMP3通过对胶原的降解激活其它的MMPs而直接参与心肌重构，MMP3表达增加,势必导MMP2、MMP9增加，使心肌细胞外基质降解增加，心肌结构受到破坏，最终影响心肌的收缩力而影响心功能4。前两项研究的结果看似矛盾即在不同研究中表达加强的MMPs的种类不同。但这其实并不矛盾，并且恰恰说明另一个结论MMP在不同类型的CHF心肌中的表达水平不同。如MMP2在扩张型心肌病标本中表达增加，而在冠心病心肌标本中表达并不改变。MMP13在正常心肌中表达水平很低，而在终末期CHF心肌中则表达明显增加。但是，不管其基本病因(冠脉病变及扩张型心肌病)如何，MMP9的活性均增加5。在一次关于MMP9与急性心肌梗死后左室重构关系的研究中，也得出血浆MMP-9双相分布与急性心肌梗死后的左室重构和左室功能相关的结论6，支持了以上的结论。另外，文献中也提到，并不是心衰发展的每一期，MMPs的水平都升高。在代偿型心肌肥大中，MMPs活性下调，而发展至失代偿性，即出现左室扩大时MMPs活性增高。到终末期心衰心肌中MMPs表达种类则更加丰富，存在明显MMPs激活现象。一些能降解许多胶原和基底膜成分的MMPs表达增加，同时伴随有纤维胶原结构的减少5。以上，我们可以得出结论：MMPs活性的改变，在心肌重构中具有重要的意义，其改变的具体机制主要与心衰中MMPs和TIMPs的平衡失调有关。3、心衰中MMPs和TIMPs的平衡失调在一项关于TIMP1的水平与左室收缩功能紊乱关系的研究中，研究者发现超声心动技术所测定的左室收缩功能和血浆中TIMP1的水平呈相反的关系。观察结果证实TIMP1在各种心脏疾病的左室重塑中都扮演了重要的角色。而抑制MMPs可以减少心衰动物的左室扩张。说明左室重塑和由MMPs和TIMPs所介导的心脏细胞外基质积聚和降解的平衡紊乱有关7。在另一项对照研究也表明，心衰组患者心功能越差，血浆MMP22、3、9水平逐渐递增，相反，血浆TIMP21水平逐渐降低，各心衰组心肌组织TIMP21蛋白表达明显低于正常心肌组织，且逐渐减少。 从研究中我们不难发现，。在心衰发展中出现了内源性MMPs抑制性调控丧失，MMPs表达增加和激活，从而导致MMPTIMP平衡失调。MMPTIMP 的平衡失调受许多信号传导通路的影响，如局部浓度依赖性的生物活性分子的释放，即可使重构心肌内的MMPs和TIMPs 不平衡。总之，心衰心肌中存在的MMPTIMP 的不平衡有利于保持MMPs的持续性活性、ECM 的蛋白水解和相应的心肌重构，是心衰发展的重要机制。4、来自反面的声音尽管以上大量研究证实，MMPs的激活是心肌重构的关键性特征，那么我们可以推测对MMP抑制可能会有利于影响心脏重塑。然而，虽然实验模型研究结果是肯定的，但是最近进行的口服活性MMP抑制剂PG-116800的大型研究结果发现，其在心肌梗死后患者中未能防止左室重塑。文献中显示，PG-116800治疗并不能显著改善LV舒张期容积，LV收缩期容积，LV射血分数和球度指数的变化以及死亡或再梗死发生率。基质金属蛋白酶抑制剂PG-116800不能减轻LV重构或改善MI后临床预后8。5、总结及展望综上所述，MMPs活性的增高与心肌的重构及心功能下降密切相关，在心衰发生发展中起到重要作用。因此，调节MMPs的活性可能是心血管疾病治疗的一个新方向。正面的研究让我们信心倍增，但是反面的声音给我们带来更多的是压力和挑战，如何更有效的将关于MMPs的基础研究有效的应用于临床，缩短基础进展与临床发展的差距，以早日解决心衰患者疾苦，必将是我们共同努力的目标。参考文献：1 刘军锋 ,贾克刚 ,刘运德基质金属蛋白酶与心脏重构及心肌病理损害的研究进展，中华老年心脑血管病杂志2007 年7 月第9 卷第7 期2 杨志宏 心室重构及心衰时基质金属蛋白酶的活性变化，国外医学生理、病理科学与临床分册第22 卷第5 期 2005 年10 月3 Jacob George, MD, Shuki Patal, MD, Dov Wexler, MD, Arie Roth, MD, David Sheps, MD, and Gad Keren, MD Circulating matrix metalloproteinase-2 but not matrix metalloproteinase-3, matrix metalloproteinase-9,or tissue inhibitor of metalloproteinase-1 predicts outcome in patients with congestive heart failure ，Tel Aviv, Israel ， American Heart Journal September 2005（484-487）4 杨永健,张鑫,杨大春 p38MAPK及基质金属蛋白酶在心力衰竭病人心肌重构中的意义，中国病理生理杂志2007, 23(8)： 1631-1632、16415 陈晓锋，顾振纶，唐礼江 基质金属蛋白酶在心衰中作用的研究进展 ，中国药理学通报，2004 Feb；20（2）：137406 Kelly D./Cockerill G./Ng L.L. et al. Plasma matrix metalloproteinase-9 and left ventricular remodeling after acute myocardial infarction in man: A prospective cohort study ，EUR.HEART J. 2007,28/6(711-718)7 Erdal Cavusoglu, MD,a,b Cyril Ruwende, MD, PhD,c Vineet Chopra, MD,b Sunitha Yanamadala, PhD,cCalvin Eng, MD,b Luther T. Clark, MD,a David J. Pinsky, MD,c and Jonathan D. Marmur, MDa Brooklyn andBronx, NY; and Ann Arbor,ML， Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) is an independent predictor of all-cause mortality,cardiac mortality, and myocardial infarction， American Heart Journal 1108.e2 Cavusoglu et al May 20068 Hudson M.P./Armstrong P.W./Ruzyllo W. et al. Effects of Sel