非清髓性异基因造血干细胞移植.ppt

非清髓性异基因造血干细胞移植 NonmyeloablativeAllogeneicHematopoieticStemCellTransplantation 背景 1 传统的造血干细胞移植 超剂量放化疗以最大限度清除体内肿瘤细胞 再用供者造血干细胞重建患者造血和免疫功能 这种清髓性预处理常伴较高的各种并发症及移植相关死亡率 对年龄较大 全身状况较差或某些脏器功能缺陷者又不能耐受移植 背景 2 移植后复发率 1 异基因低于同基因 2 发生GVHD者较未发生者低 3 去T细胞异基因移植者较高 4 异基因低于自体强烈提示移植时大剂量放化疗不能完全杀灭体内残留肿瘤细胞 移植疗效与移植物抗肿瘤效应 GVT 密切相关 背景 3 移植后复发患者接受供者淋巴细胞输注 DLI 可再次获得缓解 非清髓性异基因造血干细胞移植 应用骨髓非清除性预处理强度 达到诱导受者对供者造血细胞的免疫耐受 使供者细胞顺利植入 并充分发挥植入供者T细胞的抗瘤效应 从而达到根治肿瘤的目的 非清髓性移植概念的要点 骨髓非清除性预处理供者细胞植入强调免疫治疗 1 GVT效应2 加强免疫耐受处理 非清髓性移植的基础 一 异基因移植卓越疗效的关键主要源于供体淋巴细胞产生的GVL而非大剂量预处理 1 供体细胞介导的GVL可以根治白血病 2 Allo BMT ABMT 同基因或去T细胞二 采用非清髓性预处理十高效移植后免疫治疗 供受者双向免疫耐受 亦可使干细胞持续植入 1 DLI可使移植后复发的白血病再CR及供者细胞再植活 2 动物实验 TBI9GY 稳定植入率90 4GY 46 2GY 不能稳定植入 TBI2GY 移植后免疫治疗 CSA MTX 60 CSA MMF 96 3 肾或肝移植后输注供者BMC 移植前后免疫处理 不但可增加肾或肝移植成功率 而且可检测到持续的供体细胞植活 充满希望的临床资料 Slavin等 22例恶性血液病 CML8 ALL2 AML8 NHL2 MM1 RAEB1 与4例非恶性血液病 SAA1 地中海贫血1 范可尼贫血1 高雪病1 预处理 氟达拉滨 Fludarabine 30mg M2 6d ATG5 10mg Kg D 4d busulfan4mg Kg D 2d9例形成混合嵌合体17例形成100 供者嵌合体ANC 0 5 109 L的中位数为15天PLT 20 109 L的中位数为12天移植后8个月无病存活率77 5 Slavin等 40例恶性血液病 CMLALLAMLNHLMMMDS 与8例非恶性血液病 SAA 地中海贫血 范可尼贫血 高雪病 预处理方案 氟达拉滨30mg M2 6d ATG5 10mg Kg D 4d全部病例早期植活 重症GVHD仅在恶性组发生 8 40例 该组中7例复发 其中5例DLI后再次缓解 总体无病存活40 48 McSweeney等 9例CML 40 72yr预处理方案 氟达拉滨 TBI CSA MMF全部病例早期植活 重症GVHD3例 治疗后恢复 5 9形成混合或完全供者嵌合体且3 10月达分子缓解ANC 0 5 109 L的中位数为0 0 21 仅一例需血小板输注 Khouri 惰性淋巴瘤及慢淋15例预处理 氟达拉滨 环磷酰胺或氟达拉滨 阿糖胞苷 顺珀移植后一月11 15形成稳定的含50 100 供体细胞的嵌合体 二月后或DLI 后皆转为完全嵌合体 余4例皆恢复自体造血 移植后形成嵌合体者病情均有所改善 其中8例CR 最大疗效出现在数月甚或一年 Giralt等 晚期MM13例预处理 马法兰140mg M2 氟达拉滨30mg M2 4d7 13获CR 法国Fuacher等 17例晚期恶性血液病 ALLAMLNHLMMMDS 中位年龄52预处理方案 氟达拉滨 ATG 马利兰重症GVHD4例全部植活并在移植后15 30天形成90 100 供者嵌合体ANC 0 5 109 L的中位数为12天PLT 20 109 L的中位数为17天中位随访166天近半数病例无病存活 Giralt等 15例难治复发患者 13例AML 2例MDS 中位年龄59 27 71 预处理方案 氟达拉滨30mg M2 4d Ara C2g M2 4d 去甲氧柔红12mg M2 3d13例植活 1例恢复自身造血 1例死亡6例在移植后15 39天形成90 100 供者嵌合体ANC 0 5 109 L的中位数为10天 8 17 PLT 20 109 L的中位数为13天 7 78 8例CR Kottaridis等 London 44例恶性血液病 ALL AML Mantlecelllymphoma MM MDS 中位年龄41预处理 氟达拉滨30mg M2 5d 马法兰140mg M231例形成混合嵌合体18 31例形成100 供者嵌合体33例CR 随访9月 3 29 Childs NIH 31metasticrenalcellcarcinomapatientsHLA identical n 28 Singleantigenmismatched n 3 15例PRCR4例CR 32M 29M 19M 14M 目的 1 观察非清髓性干细胞移植是否有利于防止恶性血液病复发 改善生存期 是否可进一步根治微小残留病变 2 了解体内供者细胞的植入 GVHD GVT情况 3 探索供受体嵌合状态与肿瘤残留病的关系 常见适应证 CMLMMNHLAMLALLCLLMDSSAA 预处理方案 原则三弱一强 强度减轻 TBI减轻或不用 造血抑制减轻 免疫抑制 耐受 加强 常用预处理方案 Slavin Fludarabine ATGChamplin MDAnderson Fludarabine CTX orMelphalanStorb 西雅图 Fludarabine TBI200cGy 供者外周血干细胞动员和采集 G CSF5ug Kg d皮下注射共5天 第6天或加第7天用CS 3000Plus采集外周血单个核细胞 每次循环血量10000ml 采集量要求 MNC 3 108 KgCD34 4 106 Kg 预防GVHD CSA MTX or MMF 嵌合体评价 细胞遗传学 XY染色体DNA 选择二对以上供患者明显有多态性的微卫星做realtime荧光定量PCR分析 临床观察 疾病常规免疫学指标GVHD微小残留病变检测 预期结果 小移植可使异基因供者的细胞迅速植入 产生较强的GVT反应 进一步根治微小残留病变 防止复发 改善预后 几个关键问题 为保证植入 输入的造血干细胞应足够多预处理方案中免疫抑制应加强 利于形成稳定嵌合体进行小移植并不容易 应加强GVHD等的防治小移植仅对那些有较强免疫原性和抗原