药动学药学总结.ppt

1 药物代谢动力学 Pharmacokinetics 药动学 总论 药物 机体 药物的体内过程 即机体对药物的处置过程 血药浓度随时间变化的规律 包括 药动学 研究机体对药物的作用 2 药物代谢动力学 血药浓度的动态变化规律 血药浓度 时间关系 3 3 药物的体内过程 药动学 吸收 分布 代谢 生物转化 排泄 消除 转运过程 吸收分布排泄转化过程 代谢 4 一 药物的跨膜转运 概念 药物在吸收 分布 排泄时均需通过体内的各种生物膜 这一过程称为药物的跨膜转运 意义 是药物在体内进行转运的前提 药动学 5 载体 简单扩散跨膜扩散 滤过水溶性扩散 被动转运 主动转运 物质的跨膜转运 6 一 药物的跨膜转运 药动学 绝大多数药物 7 简单扩散 非极性分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层 顺浓度差通过细胞膜 膜孔滤过 物质分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道由细胞膜的一侧到达另一侧 易化扩散 是一种特殊的被动转运 药物通过与生物膜上的特异性载体可逆性地结合而顺差扩散 一 被动转运 8 滤过 内皮细胞 9 二 主动转运 概念 是指药物依耐细胞上的特异性载体 从低浓度一侧向高浓度一侧转运 特点 需要载体协助 药物与载体结合后 将药物由低浓度侧转向高浓度侧 消耗能量 载体对药物有高度特异性 有饱和现象和竞争性抑制现象 10 简单扩散 药动学一 药物分子的跨膜转运 绝大多数药物的跨膜转运方式属被动转运 药物依赖生物膜两侧的浓度差 从高浓度一侧向低浓度一侧转运 特点 顺浓度差进行 不耗能 不需载体 11 简单扩散 1 膜两侧药物浓度差2 药物的理化性质 分子量 小 易 极性 小 易 脂溶性 大 易 解离度 pKa 小 易 药动学一 药物分子的跨膜转运 影响最大 依据化学 相似相溶 原理 生物膜的结构是脂质双分子层基架 生物膜的两端都是亲脂性的 所以脂溶性越大的药物越易扩散和转运 药物的极性与水溶性是相对应的 而与脂溶性正好相反 药物的水溶性越大 极性越大 脂溶性越大 极性越小 构型不对称的分子为极性分子 水分子为极性分子 水的极性较强 影响因素 12 酸酸少易 酸碱多难 弱酸性药物 在酸性环境中 解离少 易跨膜转运 弱酸性药物 在碱性环境中 大多数药物属弱酸性 弱碱性化合物 其在体液中存在形式 非解离型 分子型 脂溶性高 易跨膜转运 解离型 离子型 水溶性高 难跨膜转运 H R NH2 R NH3 OH 解离度的影响因素 体液pH 弱酸性药物 弱碱性药物 OH R COOH R COO H 体液pH值对药物转运过程的影响 有何临床意义 酸酸碱碱促吸收 弱酸性药物 在酸性环境中 解离度 解离少 主要以非解离型存在 易跨膜转运 易吸收 酸碱碱酸促排泄 酸性环境 H 高 因此弱酸性药物在酸性环境下不易解离 易转运 小肠PH值为4 8 8 2 弱酸 碱 性药物均易被吸收 13 药物的体内过程 吸收 Text Text 分布 代谢 排泄 14 一 吸收 absorption 药动学一 药物分子的跨膜转运 概念 指药物从给药部位进入血液循环的过程 二 药物的体内过程 吸收速度 吸收快的药物 作用 快 慢 吸收程度 吸收多的药物 作用 强 弱 用药部位血循环 意义 决定药物作用的快慢和强弱 15 一 吸收 absorption 药动学一 药物分子的跨膜转运 二 药物的体内过程 影响吸收速度 程度 影响药物吸收的因素给药途径 吸收部位 首要药物的理化性质药物剂型吸收环境 16 体内过程 一 吸收 影响因素1 给药途径 常用给药途径的吸收部位及特点 消化道给药 非消化道给药 口服给药 舌下给药 直肠给药 胃 小肠 主要 舌下粘膜 直 结肠粘膜 注射给药 静脉给药 静推 滴 皮下注射 肌内注射 肌注 皮下组织 肌肉组织 肺泡 表皮 粘膜 皮肤 粘膜给药 吸入给药 呼吸道给药 请为以上给药途径按吸收速度排序 17 口服给药 体内过程 一 吸收 影响因素1 给药途径 首关消除 首过效应 生物利用度 首关消除多的药物能选择口服给药吗 为什么 口服药物吸收后经门静脉进入肝脏 有些药物首次进入肝脏就被肝药酶代谢 使进入体循环的药量减少 18 肝V 门V 药物 口服 代谢 血液 体循环 胃肠道 肝脏 首关消除 口服给药 体内过程 一 吸收 影响因素1 给药途径 19 特点 以被动转运方式吸收 胃黏膜面积小 小肠黏膜吸收面积大且血流丰富 吸收药量多 小肠是主要吸收部位 吸收慢 影响因素多 口服给药 20 特点 吸收面积小 首关消除约50 吸收慢且不规则 耐受刺激性好 适用于刺激性强的药物或不能口服药物的病人 影响因素较少 特点 吸收面积小 药物溶出难 吸收不规则 吸收快 无首关消除适用于用量小 脂溶性高的药 如硝酸甘油 舌下给药 直肠给药 21 肌内注射 皮下注射 静脉注射静脉注射可使药物迅速吸收而准确进入体循环 没有吸收过程 药物的吸收速率与注射部位的血流量和药物的剂型有关 1 肌内组织的血流量明显多于皮下组织 故肌内注射比皮下注射吸收快 2 水溶液吸收迅速 油剂 混悬剂或植入片可在注射局部形成小型储库 吸收慢 作用持久 3 休克患者因外周血流量少而缓慢 多次注射不但不会立即产生效应 还会在病情好转后 因循环迅速加快 吸收过量而中毒 故抢救治疗时应静脉给药较好 注射给药 22 肺泡表面积大 与血液只隔肺泡上皮及毛细血管内皮各一层 且血流丰富 吸收及其迅速 适用于挥发性药物和气体药物 呼吸道给药 23 特点 脂溶性药物可以缓慢透过皮肤而吸收 达到局部或全身药效影响因素 完整的皮肤吸收能力较差 外用药物主要发挥局部作用 如果在制剂中加入促皮吸收剂如氮酮制成贴皮剂 硝苯地平贴剂 可使吸收能力加强 经皮给药 24 最常用 最安全 最方便 最经济的是 在消化道吸收的给药方法有哪些 其中可避免首关消除的是 急救时 或急 重症患者 采用 属于粘膜给药的有 起效快慢顺序 判断以下是何种给药途径 体内过程 一 吸收 影响因素1 给药途径 起效最快 可用于急救的是 吸收迅速 起效仅次于静脉注射的是 肌注与皮下注射比较 吸收较快的是 静脉注射 吸入 肌内注射 皮下注射 口服 贴剂 25 分子量 小 易吸收脂溶性 高 易吸收极性 小 易吸收溶解度 大 易吸收解离度 小 易吸收 2 药物的理化性质 药动学二 体内过程 一 吸收 影响因素 26 影响吸收速度注射剂 口服剂型口服给药 液体制剂 固体制剂 如溶液剂 散剂 胶囊剂 片剂 丸剂 皮下或肌注 水溶液注射剂 混悬剂 油制剂吸收程度 生物利用度 3 药物的剂型 二 体内过程 一 吸收 影响因素 27 口服给药 胃排空速度 肠蠕动快慢 体液pH 胃肠内容物的多少及性质等 4 吸收环境 药动学二 体内过程 一 吸收 影响因素 酸酸碱碱促吸收 弱酸性药物 在酸性环境中 解离度 解离少 主要以非解离型存在 易跨膜转运 易吸收 注射给药 注射部位的血流量 临床意义 28 概念 药物从血液循环进入细胞间液及细胞内液的过程 意义 药物在体内分布不均匀 存在选择性影响药物分布的因素药物与血浆蛋白结合药物的理化性质体液pH值药物与组织的亲和力局部组织器官血流量体内特殊屏障 药动学体内过程 一 吸收 二 分布 distribution 29 药动学二 体内过程 二 分布 影响因素 1 药物与血浆蛋白结合 血管 吸收 分布 组织 游离型药物 血浆蛋白 结合型药物 结合型的药物有何特点 可逆性结合 处动态平衡 不能跨膜转运 暂时失去药理活性 不被代谢和排泄 不易透出血管壁 使其不易分布 易使药物在体内储存 导致药物作用减弱 但作用时间延长 非特异性 饱和性 竞争性置换现象 30 1 药物与血浆蛋白结合 临床意义 血浆蛋白结合率高的药物分布 起效 作用时间较 反之 药物的相互作用 举例说明 同时使用两种血浆蛋白结合率高的药物时可能会发生什么情况 药动学二 体内过程 二 分布 影响因素 A药 亲和力高 B药 亲和力低 竞争 B药游离浓度 B药作用 血浆蛋白 31 2 药物的理化性质 分子量 小 易脂溶性 高 易解离度 小 易 药动学二 体内过程 二 分布 影响因素 32 3 体液pH 弱碱性药物 易进入细胞内液弱酸性药物 不易进入细胞内液 药动学二 体内过程 一 吸收 二 分布 影响因素 pH7 4 pH7 0 临床意义 用于药物中毒解救 酸化血液 可促进其向细胞内转移 碱化血液 可促进其向细胞外 即血液 转运 33 如果药物对某些组织具有特殊亲和力 药物在该组织分布多 血药浓度的高低可以反应靶器官药物结合量的多少 如 碘甲状腺 钙骨骼 汞 砷肝 肾 药物与组织的亲和力 34 你爱吃海鲜吗 海鲜是健康食谱中的明星 味道鲜美而且富含营养物质 能预防心血管病 改善情绪和记忆力 但与此同时 海鲜的安全问题也不容忽视 由于污染的蔓延 贝类和海鱼已经成为重金属汞 砷的最大来源如果长期食用海鲜会导致重金属等有毒有害物质在体内积累而危害健康 35 建议 吃海鲜不要超过每天一种 数量不要超过100克 尽量食用体积小的海鲜 体积大的海鲜处在食物链较高阶段 体内富集的污染物较多 不吃或少吃鱼头 鱼皮 油脂 内脏 鱼卵 鱼翅 36 体内特殊屏障 1 血 脑脊液屏障2 胎盘屏障 37 二 体内过程 二 分布 影响因素 血脑屏障 BBB 6 体内特殊屏障 38 二 体内过程 二 分布 影响因素 血脑屏障 BBB 6 体内特殊屏障 39 二 体内过程 二 分布 影响因素 血脑屏障 BBB 6 体内特殊屏障 40 二 体内过程 二 分布 影响因素 血脑屏障 BBB 影响因素 药物的理化性质 6 体内特殊屏障 1 血脑屏障有哪些特殊结构使得药物不容易通过 2 什么样的药物才有可能通过血脑屏障 3 药物在何种情况下通过血脑屏障量会增多 41 二 体内过程 二 分布 影响因素 6 体内特殊屏障 胎盘屏障 胎盘将母亲与胎儿血液隔开 起屏障的作用 胎盘屏障对药物分布的影响 其通透性与普通的生物膜无明显差别临床意义 42 药动学二 体内过程 一 吸收 二 分布 三 代谢 生物转化 药物代谢产物 酶 灭活 多数 活化 少数 其他 少数 概念 指药物在体内发生的化学结构和药理活性的变化 代谢的主要器官 肝脏Why 排泄 原形药 代谢 43 药物代谢的目的 药物转化的最终目的是促使药物排出体外 使药理活性改变 灭活 由活性药物转化为无活性的代谢物 活化 由无活性或活性较低的药物转化为有活性或活性较高的代谢物 使脂溶性药物转化成极性大或解离型 水溶性增加 利于经肾排出 44 药物代谢的步骤 第一步 I相反应 氧化 还原 水解反应 第二步 相反应 结合反应等 药动学二 体内过程 三 代谢 药物 亲脂 亲水 极性 排出体外 与内源性结合剂 葡萄糖醛酸 甘氨酸 结合 或乙酰化 甲基化结合 45 药动学二 体内过程 三 代谢 药物的代谢依赖 的催化 代谢的催化酶系统 药物代谢酶 药物代谢酶系 分类 特异性酶 专一性酶 针对特定的化学结构基团非特异性酶 非专一性酶 肝微粒体酶系统 肝药酶 46 概念 存在于肝细胞滑面内质网上对药物的代谢起催化作用的混合功能氧化酶系统 肝药酶 肝脏微粒体酶系统 药酶 二 体内过程 三 代谢 主要的氧化酶 细胞色素P 450单氧化酶系 CYP 47 肝药酶 肝脏微粒体酶系统 药酶 二 体内过程 三 代谢 特性 选择性低 专一性低 非特异性 能转化多种药物活性有限个体差异大 活性 数量受多因素影响 遗传 年龄 病理状态等 受某些药物的诱导或抑制 药酶诱导剂 抑制剂 48 代谢的影响因素 肝药酶活性 药物因素 药酶的诱导和抑制 药酶诱导剂 指某些药物可使肝药酶合成加速或降解减慢 如 苯妥英钠 利福平 卡马西平 苯巴比妥意义 可加速自身代谢和其他药物代谢 药酶抑制剂 某些药物可减弱肝药酶活性或减少肝药酶生成 如 氯霉素 对氨水杨酸 异烟肼 意义 可减慢自身代谢和其他药物代谢临床意义 与药酶诱导剂合用 与药酶抑制剂合用 其他因素 生理 如年龄 遗传 病理因素等肝血流量 苯巴比妥是一典型的药酶诱导剂 用它可加快胆红素的代谢 用来治疗是指新生儿高胆红素血症黄疸 49 概念 药物的原形或其代谢物通过排泄器官或分泌器官自体内排出的过程临床意义 决定药物作用持续时间途径肾排泄 主要胆汁排泄 消化道排泄 其他途径排泄 药动学二 体内过程 一 吸收 二 分布 三 代谢 四 药物的排泄 尿液pH值 50 肾排泄 1 方式 1 肾小球滤过 多数游离型药物易通过 2 肾小管重吸收 极性高 脂溶性低的药物跨膜难 重吸收少 易排泄极性低 脂溶性高的药物 难排泄 3 肾小管分泌 主动转运 需载体 少数药物 如青霉素 主要排泄器官 肾脏 影响因素 竞争性抑制现象 51 尿药重吸收 极性小 脂溶性高的药物重吸收多竞争抑制现象 经同一类载体转运的两个药物同时应用 存在竞争抑制丙磺舒 竞争弱酸性载体青霉素排泄青霉素作用时间 肾排泄药物的特点 尿药浓度高 因尿液的浓缩 临床意义 利 有利于泌尿道感染的治疗弊 增加肾毒性 肾功能不全者慎 禁用 可选胆汁排泄药物 52 二 体内过程 四 排泄 影响肾排泄药物的因素 肾功能 肾血流量 尿药的重吸收影响因素 药物的理化性质 脂溶性 解离度 极性等尿量尿液pH值 酸碱碱酸促排泄 弱酸性药物 在碱性尿液中 重吸收 排泄 临床意义 抢救药物中毒酸性药物中毒 碱化尿液 静滴碳酸氢钠 可加速排泄碱性药物中毒 酸化尿液 静滴氯化铵 可加速排泄 53 酸碱碱酸促排泄 54 2 胆汁排泄 消化道排泄 许多药物经肝排入胆汁 由胆汁流入肠腔 随粪便排出 特点 胆汁药物浓度高临床意义 经胆汁排泄的药物有利于治疗胆道感染性疾病 如多西环素 影响因素肠肝循环 有些药物经胆汁排泄 在肠道再次被吸收入血 形成肝肠循环 以致药物排泄缓慢 作用时间延长 排泄 Fecesexcretion 粪便排泄 门静脉 胆汁排泄和肝肠循环 55 肝V 门V 药物 口服 血液 体循环 胃肠道 肝脏 胆汁 肝肠循环 粪中排泄 包括胆汁排泄 代谢 2 胆汁排泄 消化道排泄 56 乳汁排泄 脂溶性强 弱碱性药物易由乳汁排泄胃排泄 洗胃唾液排泄 代替血液标本进行血药浓度监测汗液排泄 如利福平肠道排泄 肺排泄 挥发性药物头发排泄皮肤排泄 其他途径排泄 57 门V 药物 口服 肾脏 粪中排泄 包括胆汁排泄 代谢 作用部位 尿中排泄 胆汁 肝肠循环 重吸收 血液 血浆蛋白结合 胃肠道 静注 肝脏 首过效应 药动学体内过程 一 吸收 二 分布 三 代谢 四 排泄 体内过程 小结 肝V 58 主要场所 肝 药物体内过程示意图 主要途径 肾 药动学体内过程 一 吸收 二 分布 三 代谢 四 排泄 分布 59 药物体内过程示意图 60 肝V 门V 药物 口服 肾脏 粪中排泄 包括胆汁排泄 代谢 作用部位 尿中排泄 胆汁 肝肠循环 重吸收 组织 皮肤 皮下 肌注 鼻腔粘膜 呼吸道给药 直肠 舌下给药 血液 血浆蛋白结合 胃肠道 静注 肝脏 首过效应 药物体内过程示意图 61 体液pH值对药物转运过程的影响 酸酸碱碱促吸收 酸碱碱酸促排泄 药物的跨膜转运的主要方式是 药物的主要吸收部位在 口服 吸入等 药物的主要代谢场所在 药物的主要排泄器官是 口服药物通常应用 送下 能否用饮料 果汁 面汤或茶水 酸性药物中毒时 应如何加速其排泄 患者若是肝 肾功能不全 则对体内过程有何影响 药动学一 药物的跨膜转运二 体内过程 小结2 62 最小有效浓度 Cmin 峰浓度 Cmax 时间 t 潜伏期 持续期 残留期 0 t1 t2 Tpeak 血药浓度 C 药动学 三 血药浓度的动态变化规律 血药浓度 时间关系 最低中毒浓度 安全范围 单次口服后药 时曲线 起效 吸收分布过程 代谢排泄过程 高峰 峰值 思考 多次给药的曲线如何 63 64 血药浓度 时间关系 药 时曲线分三期 1 潜伏期 指用药后到开始出现作用的时间 它主要反映药物的吸收 分布过程 静脉注射给药时一般无此期 2 持续期 指药物维持有效浓度的时间 这与药物的吸收及消除速率有关 此期内的药峰浓度是指给药后达到的最高浓度 其与药物剂量成正比 3 残留期 是指药物浓度已降至最小有效浓度以下 但尚未自体内完全消除的时间 非静脉给药的时量 效 关系曲线 少数药物在此存在后遗效应 65 一个时间 达峰时间 Tpeak或Tmax 两个浓度 峰浓度 最大血药浓度 Cmax 最小有效浓度 Cmin 两个相 吸收分布相 消除相临床意义三个期 潜伏期 持续期 残留期 药动学三 血药浓度的动态变化规律单次口服后时量曲线 曲线特点 1223 非静脉给药 口服或肌注 反映吸收程度 66 药物吸收速度的评价指标 达峰时间 Tpeak 峰浓度 Cmax 药动学三 血药浓度的动态变化规律时量曲线 图 单次口服给药后的时量曲线 A 吸收速度不同 B 消除速度不同 67 血药浓度 C 时间 t 峰浓度 Cmax 思考 静脉注射的时量曲线为何样 药动学三 血药浓度的动态变化规律一次给药的时量曲线 68 药物消除动力学 类型 恒比消除 一级消除动力学 多数药物是指药物在单位时间内按恒定百分比消除如将血药浓度的对数与时间作图 则为一直线 恒量消除 零级消除动力学 药物的消除与蓄积1 药物的消除 代谢 排泄 特点 临床意义 药动学 药动学基本概念和参数 甲药 体内药量为100mg 若每小时消除50 1h后体内药量为 mg 2h后体内药量为 mg 乙药 体内药量为100mg 若每小时消除50mg 1h后体内药量为 mg 2h后体内药量为 mg 69 70 71 混合速率动力学 72 概念 反复多次给药时 体内药物不能及时消除 血药浓度不断升高 消除速度 吸收速度临床意义 有利 达到和维持有效血浓 有害 蓄积性中毒 2 药物的蓄积 药动学基本概念和参数 一 药物的消除与蓄积1 药物的消除 73 绝对F AUC口服制剂AUC静注制剂相对F AUC被检制剂AUC标准制剂 进入血循环药量 A 实际给药量 D 生物利用度 F 100 100 100 药动学四 基本概念和参数 药物被机体吸收进入血液循环的程度 相对量 它反映药物的吸收程度和药物作用的强度 公式 反映吸收速度用何参数 F 74 同一药物剂量相等的三种制剂 虽然F AUC 相等 但吸收速度 Tpeak及Cmax 不等 哪种制剂最好 最小中毒浓度 最小有效浓度 药动学基本概念和参数F 75 剂量相等的三种制剂 厂家 批号不同 F AUC 存在差别 76 临床用药时 不同厂家生产的同一药品 虽然剂型和规格相同 但疗效确实可能存在着差异 请分析原因 若患者连续使用某一安全范围小的药物 须注意些什么 加工工艺差异导致生物利用度的不同 77 影响因素 制剂质量 工艺技术 给药途径 或剂型 临床意义 1 评价吸收率 制剂质量的重要指标 间接判断疗效 评价各种药物制剂的生物等效性 2 表明药物首关消除及药物作用强度3 判断药物无效或中毒原因4 绝对F 评价同一药物不同给药途径 或剂型 的吸收程度 5 相对F 反映不同厂家同一制剂或同一厂家不同批号药品的吸收情况 药动学生物利用度 78 某病人口服甲厂生产的阿司匹林肠溶片治疗风湿病 每次0 6g 每日3次未获满意疗效 遂增加剂量每日4次 每次0 6g 症状控制良好 但后改用乙厂出品的阿司匹林 每日亦服2 4g 却出现了耳鸣 腹痛等中毒症状 降低用量为每日1 8g 毒性症状消失 疾病控制 在用药量为每日1 8g时 病人血药浓度的差别 乙厂 200 230 g ml 甲厂 125 165 g ml 药动学四 基本概念和参数 四 F 病例分析 分析该病人出现以上情况的原因 79 体液总量 组成和药物Vd的关系 表观分布容积 80 药物半衰期 消除半衰期 血浆半衰期 t1 2 药动学基本概念和参数 恒比消除的某药t1 2 4h 一次给药后血药浓度为50mg L 则4h后血药浓度为 mg L 12h后血药浓度为 mg L 肝 肾不全时 t1 2是延长还是缩短 概念 血浆药物浓度下降一半所需要的时间 表示方法 时间 h 如A药t1 2 4h B药t1 2 8h反映药物的消除速度 t1 2长的药物 消除 作用时间 特点 恒比消除的药物t1 2恒定 不受血药浓度 给药途径影响 但受肝 肾功能影响 81 1 药物分类的依据 短 中 长效类2 确定给药间隔时间和给药次数的重要依据3 预测停药后药物基本消除的时间恒比消除的药物 一次给药后经4 5个t1 2 药物基本消除4 预测多次给药后药物达稳态血药浓度的时间 达坪时间 药动学 t1 2的临床意义 5个t1 2 前提 恒比消除的药物 t1 2与药物在体内累积量和排泄量密切相关 5个t1 2 82 表 恒比消除药物在体内的消除和累积 83 表恒比消除药物的消除和积累 半衰期数一次给药多次给药后消除药量 体存药量 体内蓄积药量 15050502752575387 512 587 5493 86 293 8596 93 196 9698 41 698 4799 20 899 2 药动学 t1 2 多次给药 连续恒速恒量 84 药动学 t1 2 图 恒比消除药物在体内的消除和累积 多次恒速恒量给药 85 甲药t1 2 4h 一天给药 次 乙药t1 2 12h 一天给药 次某药t1 2为6h 按t1 2给药 多长时间可达稳态血药浓度 病人用某催眠药100mg时入睡 体