帕-金-森-氏-病研究

帕金森氏病 概述 运动障碍疾病 锥体外系疾病 主要表现为随意运动调节障碍 源于基底节功能紊乱 可分为两类 肌张力降低 运动过多 表现异常不自主运动 和肌张力增高 运动减少 表现运动贫乏 基底节是皮质下灰质核 有复杂的纤维联系 主要构成三个重要的神经环路 皮质 皮质环路 黑质 纹状体环路和纹状体 苍白球环路 皮质 皮质环路是基底节实现运动调节功能的主要结构基础 黑质纹状体多巴胺 DA 能投射对环路活动起重要调节作用 运动障碍疾病的药物或外科治疗原理都是纠正递质异常及环路活动紊乱 帕金森氏病 PD 是常见的中枢神经系统变性疾病 主要见于中老年 呈进行性发展 是老年人致残的主要原因之一 病理改变主要涉及中脑黑质多巴胺能神经元 呈现细胞脱失死亡 以静止性震颤 运动迟缓 肌强直和姿势步态异常为主要特征 五个里程碑 第一 1917年美国医生JameParKinson首次描述了PD临床特征 第二 本世纪60年代初确定了该病的病理改变为黑质多巴胺能神经元变性 纹状体多巴胺含量显著降低 1967年多巴胺替代疗法的左旋多巴问世 为PD治疗开辟了新纪元 第三 80年代一些吸毒者出现帕金森样临床症状 进一步认识到海洛因副产品一神经毒物I 甲基 4苯基 1 2 3 6四氢吡啶 MPTP 并由此应用MPTP建立了较为理想的灵长类PD动物模型 提出了环境毒物的病因假设 第四 进入90年代 神经营养因子应用于神经系统疾病研究 对多巴胺能神经元特异性的保护作用 预示其阻止PD进展的潜能 第五 1996年PD家系的致病基因位点的确立说明部分家族性的PD病人具有遗传性 病理及生化病理 病理改变是含色素神经元变性 缺失 黑质致密部DA能神经元最显著 黑色素减少 胞浆内出现嗜酸性包涵体 Lewy小体 黑质 纹状体通路是脑内最重要的DA递质通路 黑质致密部DA能神经元正常时自血流摄入左旋酪氨酸 经细胞内酪氨酸羟化酶转化为左旋多巴 再经多巴脱羧酶转化为DA DA通过黑质 纹状体束作用于壳核和尾状核细胞 DA被神经元内单胺氧化酶和胶质细胞内儿茶酚 氧位 甲基转移酶分解成高香草酸 DA与乙酰胆碱 Ach 是纹状体中两种重要神经递质 功能互相拮抗 两者的平衡是调节基底节环路活动的基础 PD纹状体DA含量降低 导致Ach系统功能相对亢进 使皮质运动功能的易化作用被削弱 产生肌张力增高 动作减少等症状 中脑 边缘系统和中脑 皮质系统DA含量也显著减少 可引起智能减退 行为异常和言语错乱等 发病机制 遗传因素 环境因素 兴奋性毒性及细胞毒作用 氧化应激过度 免疫学异常 个体的易感性 遗传因素 是发病的基础 环境毒物是其诱因 氧化应激过度 兴奋性毒性 免疫异常是其过程 线粒体 复合体I功能异常是其最终途径 黑质多巴胺能神经元变性 死亡是其结果 临床表现 多在60岁以后发病 起病隐袭 缓慢发展 逐渐加重 静止性震颤常为首发症状 60 70 拇指与示指间呈4 6 秒的搓丸样动作 安静或休息时明显 随意运动时减轻 睡眠时消失 肌强直屈肌与伸肌同时受累 被动运动时阻力始终增高为铅管样强直 如伴震颤则在均匀阻力中断续停顿 为齿轮样强直 是肌强直与静止性震颤叠加所致 四肢 躯干和颈部肌强直可使患者出现特殊的屈曲体姿 行动迟缓表现为随意动作减少 如始动困难和运动迟缓 面部表情少 双眼凝视 瞬目减少 面具脸 手指精细动作困难 小写症 症状常自一侧上肢开始 逐渐波及同侧下肢 对侧上肢及下肢 呈 N 字形进展 姿势步态异常站立时呈屈曲体姿 走路下肢拖曳或小步态 启动困难 上肢摆动减少或消失 转弯时平衡障碍 晚期起立困难 慌张步态 其它症状Myerson征 讲话缓慢 音量低 流涎 吞咽困难 自主神经症状如直立性低血压等 晚期可出现认知障碍 抑郁和视幻觉等 血 脑脊液常规化验均无异常 CT MRI检查亦无特征性所见 分子生物学及功能显像检测如PET或SPECT有一定意义 诊断及鉴别诊断 特发性震颤 为姿势性或运动性震颤 饮洒或服心得安可显著减轻 诊断及鉴别诊断 帕金森综合征 有明确病因可寻 如药物 镇静剂 抗精神病药 止吐药 利血平 丁苯喹嗪 锂 脑益嗪 毒物 MPTP CO 锰 汞 甲醇 乙醇 感染 脑炎后 慢病毒 和外伤 拳击性脑病 血管性 多发性梗塞 低血压 休克 其它 甲状膀腺异常 甲状腺功能减退 肝性脑病 脑瘤 正压性脑积水 中脑空洞症 等 变性 遗传 性帕金森综合征 弥散性路易体病 肝豆状核变性 Huntington舞蹈病等 帕金森叠加综合征如多系统萎缩 进行性核上性麻痹 皮质基底节变性 治疗 药物治疗疾病早期无需特殊治疗 鼓励患者多运动 如影响患者的日常生活和工作能力时需治疗 但药物只能改善症状 需终身服用 治疗原则为小剂量开始 缓慢递增 采取个体化方案 抗胆碱能药物 适于年龄轻 震颤较重 常用安坦 副作用为口干 视物模糊 便秘和排尿困难 青光眼及前列腺肥大者禁用 老年患者慎用 金刚烷胺 促进DA在神经过敏未梢释放 改善少动 强直和震颤等 单独或与安坦合用 副作用为不宁 神志模糊 下肢网状青斑和踝部水肿等 左旋多巴及复方左旋多巴 对震颤 强直 运动迟缓等均有效 为减少其外周副作用 增强疗效 目前多用复方左旋多巴 左旋多巴加外周多巴脱羧酶抑制剂 有标准片 控释片 水溶片等剂型 标准片如美多巴和帕金宁 控释片如息宁控释片 根据患难与共者年龄 工作性质等决定用药药时机 年轻患者可适当推迟 老年患者发生运动并发症机会较少 可早期应用 应用小剂量开始 逐渐增量 维持最低有效量 如标准片复方左旋多巴开始时62 5mg 1 4片 2 3次 日 逐渐增至125mg 3 4次 日 最大剂量不超过250mg 3 4次 日 控释片适用于症状波动或早期轻症患者 周围性副作用包括恶心 呕吐 低血压和心律失常 中枢性副作用为症状波动 异动症和精神症状等 闭角型青光眼 精神病患者禁用 活动性消化道溃疡者慎用 症状波动有两种表现 疗效减退或剂末恶化 每次用药有效作用时间缩短 开关 现象 症状在突然缓解 开 与加重 关 间波动 异动症表现舞蹈症或手足徐动样不自主运动 DA受体激动剂 如溴隐亭 培高利特 一般与美多巴合用 年轻患者可单独应用 小剂量开始 逐渐增量至疗效满意而副作用最小 单胺氧化酶B抑制剂 阻止DA降解成高香草酸 增加脑内DA含量 与复方左旋多巴合用有协同作用 延缓 开关 现象 减少L Dopa用量 儿茶酚 氧位甲基转移酶抑制剂 抑制L Dopa外周代谢 稳定血浆L Dopa浓度 增加L Dopa进脑量 合用L Dopa可增强后者疗效 单用无效 立体定向手术 如苍白球 丘脑毁损术和深部脑刺激术 DBS 适应症是药物治疗失效 不能耐受或出现运动障碍的患者 但需配合药物治疗