慢性乙型肝炎诊断和治疗

慢性乙型肝炎诊断和治疗 慢性乙型肝炎概述慢性乙型肝炎的诊断慢性乙型肝炎的治疗 全球HBV感染流行情况 20亿人曾感染HBV 占全球人口1 3 慢性HBV感染者约3 5 4亿 其中亚洲占2 3 中国占1 3 全球60亿人口 15 25 最终将死于与HBV有关肝病 每年全球死亡75 100万例 占死因第7位 LavanchyD JViralHepatitis 2004 11 97 107 中国乙肝病毒感染现状 9 74 in1992 7 18 in2006 2008年 病毒性肝炎仍然是中国第一位的传染病 年发病数140 7万全国每年死于与乙肝相关肝病近30万例 乙肝病毒的病原学 乙型肝炎病毒 HBV 属嗜肝DNA病毒科 hepadnaviridae 基因组长约3 2kb 为部分双链环状DNA 中华医学会 慢性乙型肝炎防治指南 2005 12 部分双链的DNA 胞浆膜 乙肝病毒的复制过程 细胞核 细胞浆 内质网 A n 有感染性的HBV毒粒 DNA mRNA cccDNA 有感染性的HBV毒粒 有包膜的前基因组 肝细胞 转录 逆转录 HBsAg的囊膜抗原成分 翻译 中华医学会 慢性乙型肝炎防治指南 2005 12 mRNA HBV感染的转归 持续病毒复制 是慢性乙肝病情进展的主要病因 肝细胞癌 失代偿肝硬化 慢性乙肝概述慢性乙型肝炎的诊断慢性乙肝的治疗 抗 HBc 抗 HBc IgM抗 HBe抗 HBs肝脏功能的指标胆红素白蛋白凝血时间 病毒学和血清学物指标HBVDNAHBeAgHBsAg肝细胞损害的指标ALTAST胆红素 乙肝的实验室诊断 HBV感染 携带者 慢性乙肝 HBeAg 慢乙肝 乙肝肝硬化 乙肝相关肝癌 隐匿性慢性乙肝 HBV携带者 非活动性HBsAg携带者 轻 中 重 活动期和静止期 代偿期 失代偿期 HBeAg 慢乙肝 急性乙肝 HBeAg wild HBeAg 抗 HBe ALT HBV DNA 正常或轻CHB 中重度CHB 中重度CHB 正常或轻度CHB 肝硬化 非活动性携带状态 HBeAg 慢乙肝 HBeAg 慢乙肝 免疫耐受期 免疫清除期 免疫控制期 再活动期 肝硬化 109 1010cp ml 104 108cp ml 103cp ml 103cp ml 非活动肝硬化 慢性HBV感染自然史 慢性HBV携带者 小结 慢性乙型肝炎诊断指标的意义及应用 一 明确诊断 判断病情和预后 二 评价抗病毒治疗的应答 应答的指标 1 ALT正常化 2 HBeAg的消失或血清学转换 3 HBVDNA病毒载量的变化 4 肝脏组织学炎症 坏死程度 纤维化程度 5 肝组织中cccDNA水平检测 6 HBsAg的消失或血清学转换 慢性乙肝概述二 慢性乙型肝炎的诊断三 慢性乙型肝炎的治疗 最大限度地长期抑制或消除HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿 肝硬化 HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间 慢性乙型肝炎的总体治疗目标 中华医学会 慢性乙型肝炎防治指南 2005 12 慢性乙型肝炎的治疗方法 抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗 抗病毒治疗是关键只要有适应证 且条件允许 就应进行规范的抗病毒治疗 中华医学会 慢性乙型肝炎防治指南 2005 12 持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因 N 3 774 log rank检验 p 0 001 HBVDNA高负荷促进了肝硬化的发生 肝硬化累计发生率 随访时间 年 基线处HBVDNA水平 拷贝 mL IloejeUH etalGastroenterology 2006 130 3 678 86 HBVDNA水平与肝细胞癌密切相关 肝癌累计发生率 台湾队列研究 N 3653 基线处HBVDNA水平 拷贝 mL 随访时间 年 ChenCJ etal JAMA 2006 295 1 65 73 ChenG etal AmJGastroenterol2006 101 1797 1803 HBVDNA载量与慢性肝病病死率密切相关 生存分布函数 生存时间 年 月 拉米夫定 安慰剂 P 0 001 17 7 7 8 LiawYF etal NEnglJMed 2004 351 1521 1531 抗病毒治疗可以有效延缓疾病进展 疾病进展患者的比例 诊断时间 月 拉米夫定 安慰剂 不包括第一年的5个病例 HR 0 47 P 0 052 0 49 P 0 047 抗病毒治疗可以显著降低肝癌发生率 诊断HCC的比例 LiawYF etal NEnglJMed 2004 351 1521 1531 7 4 3 9 选择什么患者进行治疗 抗病毒治疗的一般适应证 HBVDNA 105 104 拷贝 ml HBeAg阴性者为 104拷贝 ml ALT 2 ULN 如用干扰素治疗 ALT应 10 ULN 血总胆红素水平应 2 ULN 如ALT 2 ULN 但肝组织学显示KnodellHAI 4 或 G2炎症坏死 或 S2具有 1 并有 2 或 3 的患者应进行抗病毒治疗 对达不到上述治疗标准者 应监测病情变化 如持续HBVDNA阳性 且ALT异常 也应考虑抗病毒治疗 III 应注意排除由药物 酒精和其他因素所致的ALT升高也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常 抗病毒治疗的一般适应证 乙肝抗病毒药物发展情况 聚乙二醇干扰素 2b 19911998 122002 92005 52005 32006 1219921998 122005 32005 52005 112007 22007 2 替比夫定 恩替卡韦 聚乙二醇干扰素 2a 阿德福韦酯 拉米夫定 IFN 2b USFDASFDA 替诺福韦克立夫定恩曲他滨帕拉德福韦 干扰素 的免疫增强作用机制 Ganem Detal NEJM2004 350 1118 1129 增强抗原提呈细胞识别功能 APC TNF IFN 抑制病毒复制 增强MHCI类分子表达 增强MHCII类分子表达 HBV 感染的肝细胞 促进淋巴细胞增生增强CD8 T细胞活性 HBsAg衣壳 部分双链DNA 拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定 A n 有感染性的乙肝病毒颗粒 DNA 有感染性的乙肝病毒颗粒 mRNA cccDNA DNA多聚酶 RT 被包裹的前基因组mRNA 核苷 酸 类似物的作用机制 影响疗效的因素 抗病毒治疗药物的选用原则 应综合考虑所选药物 药物组合在有效抑制HBV病毒复制血清转换延缓疾病进展耐药发生率等 抗病毒治疗是一个长期的过程 应尽量选用安全性相对最佳的药物 长期的抗病毒治疗应尽量减轻患者负担 以提高患者的的依从性 综合考量药物 药物组合的有效性 安全性和经济性制订对于不同患者的个体化的最佳治疗方案 慢乙肝治疗的终点和疗程选择 理想的终点对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者 最理想的治疗终点是持续的HBsAg消失 伴或不伴抗HBs抗体出现满意的终点在HBeAg阳性患者中 持久的HBeAg血清转换是满意的终点下一个最想要的终点 nextmostdesirable 基本的终点未达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者 经核苷类似物治疗后 维持HBV DNA在检测不到水平或经干扰素治疗后 HBV DNA持续检测不到 治疗终点 EASLClinicalPracticeGuidelines JHepatol2009 50 227 242 EASLClinicalPracticeGuidelines JHepatol2009 50 227 242 患者比例 治疗1年时 不同药物治疗1年HBVDNA检测不到的比例HBeAg阳性患者的HBVDNA转阴率 非头对头研究数据 上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法 且非头对头比较 因此该数据仅有提示作用 应慎重对待 EASLClinicalPracticeGuidelines JHepatol2009 50 227 242 上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法 且非头对头比较 因此该数据仅有提示作用 应慎重对待 患者比例 治疗1年时 不同药物治疗1年HBVDNA检测不到的比例HBeAg阴性患者的HBVDNA转阴率 非头对头研究数据 HBeAg血清转换 HBeAg状态和HCC发生的危险性 Yangetal NEnglJMed2002 347 168 121086420 累积累生率 012345678910 年 HBsAg HBeAg HBsAg HBeAg HBsAg HBeAg 11 893台湾男性年龄 30 65岁 平均随访 8 5年 0 5 10 15 20 25 30 35 30 30 39 40 49 50 进展至肝硬化的患者比例 出现HBeAg血清学转换的年龄 岁 Chu14 147 HBeAg状态和肝硬化进展的关系 不同药物治疗1年HBeAg血清学转换发生率 PEG IFN LAM ADV ETV LdT TDF 30 22 12 21 23 21 EASLCPGs ManagementofchronichepatitisB JHepatol2009 50 227 42 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 HBeAg血清学转换发生率 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 PEG IFN LAM ADV ETV LdT TDF 50 48 41 30 26 5年 2年 Dienstag NEnglJMed2008 359 1486 Heathcoteetal Hepatology2008 48 376A Hanetal Hepatology2008 48 705A 不同药物治疗1年以上HBeAg血清学转换发生率 HBeAg血清学转换发生率 持续非活动HBsAg携带状态随访25年存活率明显高于HBeAg阳性者 0 100 80 60 40 20 0 5 10 15 20 25 存活概率 非活动状态 HBeAg HBVDNA 或HBeAg逆转 HBeAg 持续 Fattovichetal Gut2008 时间 年 HBsAg消失 FattovichGetal AmJGastroenterol1998 309例肝硬化患者平均随访5 7年 回顾性研究 生存概率 有HBsAg血清转换的患者 无HBsAg血清转换的患者 患者生存率 月 100 80 60 40 20 48 72 96 120 144 168 24 P 0 001 HBsAg血清转换生存率明显提高 不同药物治疗1年HBsAg消失率 3 0 2 3 1 1 0 1 2 3 4 5 P e g L A M A D V E T V L d T T D F HBsAgLoss 4 0 0 1 1 1 0 1 2 3 4 5 P e g L A M A D V E T V L d T T D F HBsAgLoss DienstagJ NEnglJMed2008 359 1486 HBeAg HBeAg 不同药物治疗2 5年HBsAg消失率 1 1 3 2 5 1 3 4 0 2 4 6 8 1 0 1 2 HBsAgLoss 1 1 5 0 5 0 0 2 4 6 8 1 0 1 2 HBsAgLoss DienstagJ NEnglJMed2008 359 1486 HBeAg HBeAg 目前抗病毒药物特点比较 核苷 酸 类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化 干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久耐药变异较少需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者 两种策略 短期 还是长期治疗 PEGIFN为基础的短期治疗以免疫调节作用为主高HBeAg HBsAg消失 血清转换率没有病毒变异和耐药停药后疗效持久核苷类似物为基础的短期治疗直接抑制HBVDNA 不通过免疫起作用易出现病毒变异和耐药停药后易反弹核苷类似物长期治疗直接抑制HBVDNA 不通过免疫起作用易出现病毒变异和耐药停药后易反弹 何时停止IFN治疗 何时停止NA治疗 3 9 12 15 18 21 24 27 30 月 6 基本疗程1年 评价疗效 至完全应答 巩固阶段 HBeAg阳性慢性乙肝 HBeAg阴性慢性乙肝 HBeAg阳性者至少12月HBeAg阴性者至少18月 如何确定停止治疗时间 完全应答者最短疗程 HBeAg阳性CHB者24月HBeAg阴性CHB者30月 中华医学会 慢性乙型肝炎防治指南 2005 12 及时 有效 完善的监测是实现慢性乙肝规范治疗的关键 治疗中监测疗效抗病毒药物相关的不良反应停药后监测 应用干扰素治疗时的监测和随访 中华医学会 慢性乙型肝炎防治指南 2005 12 应用核苷 酸 类似物治疗时的监测和随访 无论治疗前HBeAg阳性或阴性 治疗1年时HBVDNA仍未转阴者可停药观察 或改用其他有效抗病毒药治疗 可先重叠用药1 3个月 肝硬化或肝功能失代偿病人 不可轻易停药 中华医学会 慢性乙型肝炎防治指南 2005 12 治疗过程监测 抗病毒治疗相关的不良反应 干扰素流感样症候群 表现为发热 寒战 头痛 肌肉酸痛和乏力等一过性骨髓抑制 主要表现为外周血白细胞 中性粒细胞 和血小板减少精神异常 可表现为抑郁 妄想症 重度焦虑等精神病症状 核苷 酸 类似物血清肌酸激酶升高 以替比夫定更为多见 血清肌酐 尿素氮升高 以阿德福韦更为多见 乳酸酸中毒 少见 中华医学会 慢性乙型肝炎防治指南 2005