（医学课件）肾上腺素能药物

肾上腺素能药物 AdrenergicDrugs 1 肾上腺素Epinephrine去甲肾上腺素Norepinephrine属儿茶酚胺类Catecholamines邻苯二酚 儿茶酚Catechol 肾上腺素 R CH3去甲肾上腺素 R H 2 肾上腺素Epinephrine希腊文 epi on nephros kidney Adrenaline拉丁文 ad near ren kidney Nor 去甲基INN的规定的名称为Epinephrine 3 肾上腺素能药物是对自主神经系统施加药理作用的物质之一 自主神经系统 包括神经和神经节 对心脏 血管 腺体 呼吸系统 内脏器官和运动肌提供神经支配 4 20世纪初发现肾上腺素的活性 1940年代 认识到去甲肾上腺素是交感神经系统末稍真正的神经递质 5 第一节去甲肾上腺素的生物合成 代谢和作用机理 Biosynthesis Metabolism andActionMechanismofNorepinephrine 6 一 生物合成与代谢 去甲肾上腺素是肾上腺素能神经末梢所释放的主要递质 末梢内的含量约为细胞体内的3 300倍 去甲肾上腺素与肾上腺素能 或 受体可逆结合 激发生化级联反应 产生效应器细胞的生理效应 7 去甲肾上腺素的生物合成与代谢 1 酪氨酸多巴多巴胺 8 去甲肾上腺素的生物合成与代谢 2 MAO Monoamineoxidase 单胺氧化酶 COMT Catechol O methyltransferase 儿茶酚 O 甲基转移酶 AR醛还原酶 AD醛氧化酶 9 二 受体的结构与分类 1948年Ahlquist将肾上腺素能受体分为 受体和 受体 受体分为 1和 2亚型 受体分为 1和 2亚型 10 人的 2受体 膜内 7个亲脂性氨基酸残基区段 膜内外表面 亲水性氨基酸残基 11 第二节肾上腺素能激动剂AdrenergicAgonists 一 作用于 受体或 受体的激动剂 一 受体的激动剂 12 重酒石酸去甲肾上腺素 NorepinephrineBitartrate R 4 2 氨基 1 羟基乙基 1 2 苯二酚R R 2 3 二羟基丁二酸盐一水合物R 4 2 Amino 1 hydroxyethyl 1 2 benzenediolR R 2 3 dihydroxy butanedionate 1 1 saltmonohydrate 13 重酒石酸去甲肾上腺素 NorepinephrineBitartrate 激动 受体 对 受体的作用很弱 具很强的血管收缩作用 升压 治疗休克 14 本品 左旋体 的药效比右旋体大27倍 120 加热3分钟或在80 90 与浓硫酸共热2小时 均发生消旋化 本品遇光或空气易被氧化变质 应避光保存及避免与空气接触 本品在pH6 5的缓冲液中加碘液 氧化生成去甲肾上腺素红 用硫代硫酸钠使碘色消退 溶液显红色 15 二 受体激动剂1 肾上腺素Epinephrine R 4 甲胺基 1 羟基乙基 1 2苯二酚肾上腺素虽然也没有口服活性 但其临床用途比去甲肾上腺素要广得多 16 激动剂 收缩血管 升高血压 用于抢救过敏性休克 1 激动剂 兴奋心肌 治疗心脏骤停 2 激动剂 支气管舒张 缓解哮喘 17 2 麻黄碱Ephedrine 是从几种麻黄属植物分离出来的天然产物 1887年从中国草药麻黄中分离并结晶出纯的麻黄碱 临床应用早于去甲肾上腺素和肾上腺素 18 麻黄碱 伪 麻黄碱 伪 1R 2S 1R 2R 1S 2R 1S 2S 化学结构 1 与肾上腺素相比 增加CH3 没有3 4 二羟基2 有2个手性C 4个异构体 19 麻黄碱 伪 麻黄碱 伪 1R 2S 1R 2R 1S 2R 1S 2S 药理活性 1 手性 1R有活性 1R 2S活性较高 2 没有3 4 二羟基 口服 但活性低用途与肾上腺素相似 支气管舒张 血管升压 心脏兴奋剂 鼻充血治疗药 20 一 作用于 受体或 受体的激动剂 二 中枢 2 受体激动剂 21 1 可乐定 Clonidine 它兴奋中枢突触后的 2 受体 使血管舒张 血压下降 产生降压作用 22 可乐定的pKa为8 05 在生理pH时约82 解离 正电荷被3个氮所共有 由于2个邻位氯的位阻影响 两个环被迫处于非共平面状态 23 2 甲基多巴 Methyldopa 3 羟基 甲基 L 酪氨酸 l 脱羧羟化生物前体药物 Bioprecusor 它必须经代谢得 甲基去甲肾上腺素 后者作用于中枢神经系统 产生 2 受体激动活性 24 三 1 受体激动剂多巴酚丁胺Dobutamine 多巴胺的衍生物 强心药 优于异丙肾上腺素 安全 25 四 2 受体激动剂1 硫酸沙丁胺醇SalbutamolHemisulfate 1 4 羟基 3 羟甲基苯基 2 叔丁氨基 乙醇硫酸盐1 4 hydroxy 3 hydroxymethylphenyl 2 tertbutylamino ethanolsulfate 26 硫酸沙丁胺醇SalbutamolHemisulfate 不易被硫酸酯酶和儿茶酚 O 甲基转移酶破坏 故口服有效 作用持续时间较长 支气管平滑肌的 2 激动剂 防治支气管哮喘 哮喘型支气管炎和支气管痉挛 27 2 奥西那林 Orciprenaline 3 4 二羟基化合物口服活性很低 因为它们迅速被COMT代谢 3 5 二羟基化合物 能抵御COMT的代谢 有 2受体的选择性 口服的支气管扩张剂 28 3 比托特罗Bitolterol叔丁肾上腺素的前药 2 治疗哮喘 酚羟基转变为4 甲基苯甲酸酯 口服 它增加了脂溶性 作用持续时间延长为8hr 是原药的2倍 29 五 构效关系 一 苯乙醇胺的基本结构 1 R1 H 受体 CH3 受体 CH CH3 2 C CH3 3 受体 30 2 R2 H CH3 手性碳 如麻黄缄 3 R3 a 3 4 二羟基是基本结构 易被氧化 b 无羟基 活性低 较稳定 c 3 CH2OH 4 OH 3 5 二羟基 口服 d 酯化 前药 31 二 作用受体与活性 去甲肾上腺素升压 休克 肾上腺素同上 兴奋心脏 舒张支气管 2可乐定 甲基多巴降压 1多巴酚丁胺强心药 2沙丁胺醇舒张支气管 哮喘 32 三 稳定性1 自动氧化性 酚类药物 特别是多元酚类药物都有较强的还原性 具儿茶酚胺类结构的肾上腺素能激动剂有两个邻位酚羟基 苯环上电子密度高 极易自动氧化而呈色 33 酚类药物的还原性因介质的不同而不同 在碱性介质中 苯氧负离子使自动氧化加快 在酸性介质中 还原性减弱去甲肾上腺素 肾上腺素 异丙肾上腺素易生成红色色素 并可进一步聚合成棕色多聚物 34 2 碳原子的消旋化 去甲肾上腺素 肾上腺素的水溶液因发生消旋化而降低药效 加热或酸性 pH4 条件下 消旋速度更快 35 第三节肾上腺素能拮抗剂AdrenergicAntagonists 一 与 受体相关的药物 一 选择性 1 拮抗剂1960年代后期 选择性 1 拮抗剂 抗高血压药 它能选择性地阻断突触后膜 1 受体 松弛血管平滑肌 36 哌唑嗪Prazosin第一个 1 受体拮抗剂 降压药 母核为喹唑啉 4 氨基 6 7 二甲氧基 2 位与1 哌嗪的氮相连联 4 哌嗪的氮与羰基 呋喃的2 位相连 37 类似物 哌唑嗪 特拉唑嗪 曲马唑嗪 美他唑嗪 多沙唑嗪 这个R基团的不同 使它们的药动学性质有很大的差异 38 二 影响储囊的药物利舍平 Reserpine 抗高血压药 利舍平使囊胞中神经递质去甲肾上腺素极度减少 肾上腺素能传递被抑制 导致血管扩张 39 二 拮抗剂 一 拮抗剂的发展 1950年代 将异丙肾上腺素中2个 OH用2个 Cl取代 得二氯特诺 DCI 这是一个 拮抗剂 40 丙萘洛尔Pronethalol 用碳桥替代DCI中3 4二氯得丙萘洛尔 1962年曾作为临床候选药物 因动物试验发现致癌 1963年即被撤消 41 二 第一个临床成功的 拮抗剂普萘洛尔Propranolol 芳环和侧链之间插入氧亚甲基 OCH2 将侧链从萘环的 位移至 位 42 普萘洛尔 用于治疗各种心血管疾病 最初用于心绞痛 后来又作为抗心律失常药 在临床实践中 发现具抗高血压活性 43 氧亚甲基 OCH2 的重要性 在芳环和侧链之间插入氧亚甲基 OCH2 带来较高的 拮抗活性 从而导致了一系列 拮抗剂的发展 44 三 4 取代的 拮抗剂普拉洛尔Practolol 选择性抑制心脏的兴奋 这个发现导致新的认识 即 拮抗剂并不都是一样的 45 通用规则 4 取代药物是选择性 拮抗剂 一般 拮抗剂 Genaral antagonists 有 2 受体拮抗活性 引起哮喘等副作用 选择性 拮抗剂 Selective antagonists 对心脏的 1受体有高选择性 46 四 拮抗剂的结构特征与选择性 R 取代芳基R CH CH3 2 4 取代 有选择性 C CH3 32 3 取代 无选择性 47 普萘洛尔Propranolol R 2 3 取代的苯基 R CH CH3 2 无选择性 48 比索洛尔Bisoprolol R 4 取代的基团 特异性最高的 1 受体阻断剂之一 为强效 长效 1 受体阻断剂 普萘洛尔的4倍 49 五 药物的亲脂性影响 亲脂性强的药物在肝脏清除 亲水性强的药物在肾脏清除 这对肝或肾病患者用药的选择有一定的意义 50 拮抗剂亲脂性对清除的影响 51 六 构效关系1 拮抗剂的基本结构 取代的芳基 氧亚甲基 异丙肾上腺素侧链 N 烷基略有差别 52 2 侧链的SAR 侧链的羟基和胺基 是与受体结合的重要基团 胺基上取代基与 受体结合 以异丙基或叔丁基效果较好 53 3 氧亚甲基的SAR 提高活性 芳氧丙醇胺类与苯乙醇胺类的构象比较表明 其芳环 羟基和胺基完全重叠 符合与 受体结合的空间要求 54 4 取代芳基的SAR 苯环4 位取代 对 1 受体具较好的选择性 称为选择性 拮抗剂 苯环2 3 位取代 对 受体无选择性 称为一般 拮抗剂 55 5 分子脂溶性的影响 亲脂性药物主要在肝脏清除 亲水性药物主要经肾脏清除 因此在临床应用时 需考虑特定患者的耐受性 56 七 盐酸普萘洛尔PropranololHydrochloride 1 异丙胺基 3 1 萘氧基 2 丙醇盐酸盐1 Iso