（医学课件）新指南安全性解读

2013ACC AHA降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南 1 2013AHA ACC新指南推荐大部分4类他汀获益人群使用高强度他汀 StoneNJ etal JACC 2013 doi 10 1016 j jacc 2013 11 002 已存在ASCVD 如无禁忌症或年龄 75岁 启动高强度他汀LDL C 190mg dL 如无禁忌症 启动高强度他汀糖尿病 年龄40 75岁 LDL C70 189mg dL 如无禁忌症 启动中等 高强度他汀无ASCVD或糖尿病 年龄40 75岁 LDL C70 189mg dL 10年ASCVD风险 7 5 如无禁忌症 启动中等 高强度他汀 2 临床如何权衡高强度他汀治疗的风险获益比 3 新指南对他汀安全性的推荐 RCTs RCTs的荟萃分析常常确定重要安全性问题允许评估他汀治疗的净获益ASCVD风险的降低vs 不良事件专家对他汀相关不良事件的管理进行了指导 包括肌肉症状建议使用其他信息 包括药剂师提供的信息 处方信息 复杂病例药物信息中心的信息 4 新指南针对他汀安全性的推荐 StoneNJ etal JACC 2013 doi 10 1016 j jacc 2013 11 002 5 血脂监测管理的推荐 RCT证据支持 开始他汀治疗后4 12周进行第二次血脂检查 此后每3个月 12个月评估一次LDL C的监测是为了观察患者对药物的依从性 对他汀生物反应的变异性一般来说 高强度他汀会从未经治疗的基线水平平均降低LDL C 50 一般来说 中等强度他汀会从未经治疗的基线水平平均降低LDL C30 50 StoneNJ etal JACC 2013 doi 10 1016 j jacc 2013 11 002 6 临床中 如何选择安全他汀 出血性卒中亚裔人群安全性肌肉安全性肾脏安全性 7 临床中 如何选择安全他汀 出血性卒中亚裔人群安全性肌肉安全性肾脏安全性 8 2013 他汀类药物防治缺血性卒中 短暂性脑缺血发作专家共识 共识8长期使用他汀类药物治疗总体上是安全的 他汀类药物用于卒中一级预防人群中不增加脑出血的风险 类推荐 A级证据 针对卒中二级预防人群中有脑出血病史及脑出血高风险人群应权衡风险和获益合理使用 类推荐 B级证据 9 2010荟萃分析 强化他汀治疗未增加ICH风险证据来源于5项研究 其中3项为阿托伐他汀 0 50 7511 251 5 CholesterolTreatmentTrialists CTT Collaboration Lancet 2010 376 9753 1670 1681 入选5项强化他汀治疗研究 n 39 612 平均随访5 1年主要终点 主要血管事件定义为所有主要冠脉事件 冠脉血管重建或卒中 10 来自中国的最新研究 阿托伐他汀未增加ICH史的卒中患者的出血风险 P 0 980 ICH复发时间与阿托伐他汀治疗的关系 P 0 480 此单中心回顾性队列分析了354例中国缺血性卒中且均有脑出血病史的患者 随访了12 60个月 结果显示 阿托伐他汀未增加ICH病史的卒中患者出血风险 且出血性卒中复发的时间间隔也无显著性差异 JiaW etal JClinNeurol 2013Jul 9 3 139 43 11 临床中 如何选择安全他汀 出血性卒中亚裔人群安全性肌肉安全性肾脏安全性 12 FDAadvisoryforAsianpatients 警告亚洲人应半量服用瑞舒伐他汀 瑞舒伐他汀在亚洲人的血药浓度 AUC和Cmax 是白人的2倍 瑞舒伐他汀推荐起始剂量为10mg 日 但下列特殊人群应从5mg d始 亚洲患者 使用免疫抑制剂如环孢素 严重肾功能不全 美国FDA 瑞舒伐他汀说明书 2007年版 13 研究显示 瑞舒伐他汀血药浓度中国人是白种人的2倍 ClinPharmacolTher2005 78 330 41 14 阿托伐他汀10 80mg的安全性在亚裔人群得到证实 回顾性分析 入选63项立普妥随机对照研究 共77 949例患者数据 其中3191例为亚裔患者 评估立普妥在亚裔人群与全部研究人群相比的安全性 ChanJetal PosterGW23 e2689 presentedatthe23rdGreatWallInternationalCongressofCardiology GW ICC Beijing China 15 临床中 如何选择安全他汀 出血性卒中亚裔人群安全性肌肉安全性肾脏安全性 16 管理他汀治疗的肌肉症状 在接受他汀治疗的患者依据后面的管理方法评估和治疗肌肉症状 包括疼痛 痉挛 无力或全身疲劳是合理的为了避免不必要的他汀停药 在启动他汀治疗前获得肌肉症状病史或当前的肌肉症状情况以确定基线情况 StoneNJ etal JACC 2013 doi 10 1016 j jacc 2013 11 002 17 管理他汀治疗的肌肉症状 续 如果他汀治疗期间出现不明原因的严重肌肉症状或疲劳首先停用他汀通过以下检查 了解有无横纹肌溶解的可能性CK肌酐尿液分析有无肌红蛋白尿 StoneNJ etal JACC 2013 doi 10 1016 j jacc 2013 11 002 18 管理他汀治疗的肌肉症状 续 如果他汀治疗期间出现轻 中度肌肉症状在症状评估前 停用他汀评估患者可能引起肌肉症状风险的其他情况如果停用他汀后2个月 肌肉症状或CK水平升高未彻底缓解 考虑肌肉症状是由其他原因引起其他可能引起肌病的原因 甲状腺功能减退 肾功能或肝功能受损 风湿性疾病如风湿性肌痛 类固醇肌病 维生素D缺乏或原发性肌病 StoneNJ etal JACC 2013 doi 10 1016 j jacc 2013 11 002 19 传统认为他汀的肌毒性源于脂溶性 2001年 高脂溶性西立伐他汀因肌肉安全性问题被FDA撤市 By2000 549cases 52death ofrhabdomyolysisassociatedwithcerivastatinusehasbeenreportedtoWHOCollaboratingCentreinUppsala 2011年 高脂溶性辛伐他汀的肌肉安全性受到FDA警告 2012年 FDA对典型CYP3A4代谢的洛伐他汀的使用进行了限制 循证表明 无勿论是亲脂性他汀 还是亲水性他汀均有肌肉安全性问题 但唯有水脂兼溶者相对更安全 20 亲脂性与亲水性他汀均有肝脏 肌肉选择性 亲脂性对于他汀的肝选择性十分重要 而更高亲脂性的则可更多的分布于非肝组织如肌肉等 亲水性他汀他汀也有很高的肝选择性 两类他汀的区别在于亲脂性他汀是通过被动转运和非选择性扩散进入肝细胞和非肝组织 而亲水性他汀则更多的是依靠主动转运进入到肝脏与非肝组织如肌肉等 如瑞舒伐他汀的重要转运体为SLCO1B1 ABCG2andABCB1 21 独特三环结构使阿托伐他汀 水脂兼溶 MasonRP etal AmJCardiol2005 96 suppl 11F 23F HermannM etal AnalBioanalChem 2005 382 1242 1249 三苯环结构增加脂溶性 羟基代谢产物增加水溶性 水脂兼溶 22 FDA 严格掌握辛伐他汀剂量 23 2011FDA不良事件报告数据分析汇总2百万不良事件报告数据客观评估他汀肌肉肾脏安全性 基于2004 2009年FDA不良事件报告数据库的数据 对四种他汀肌肉和肾脏安全性进行分析 瑞舒伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀评估方法 使用权威药物主动监视工具定量测定药物不良事件信号 包括不良事件报告率比例 PRR 报告比值比 POR IC值 几何平均数 EBGM 评估终点 肌肉相关不良事件包括肌痛 横纹肌溶解 肌酶升高 肾脏不良事件包括肾衰 非致死性肾衰 血清肌酐水平增加 SakaedaT etal PLoSONE2011 6 12 e28124 doi 10 1371 journal pone 0028124 24 结果 瑞舒伐他汀与肌肉不良事件强相关 PRR SakaedaT etal PLoSONE2011 6 12 e28124 doi 10 1371 journal pone 0028124 瑞舒伐他汀与肌痛强相关辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关除不良事件报告率比例 PRR 外 其他评估指标 POR IC值 EBGM 均显示了一致结果 25 文章述评 瑞舒伐他汀的肌痛风险值得关注 虽然所有他汀均探测到肌痛信号 但瑞舒伐他汀与肌痛的相关性值得关注 统计指标显示 辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关 SakaedaT etal PLoSONE2011 6 12 e28124 doi 10 1371 journal pone 0028124 26 2012年再次使用FDA不良事件报告数据库评估不同他汀在 真实世界 人群的肌肉安全性 该研究使用FDA不良事件报告数据库2007年7月1日 2011年3月31日之间的数据 重点对他汀治疗相关的肌肉和肌腱相关不良事件 包括 肌病 肌痛 肌炎和横纹肌溶解等进行评估肌肉不良事件报告数量统计包括 主要事件 即病例报告以该肌肉症状为主 和 全部事件 即病例报告中含有该肌肉症状的全部报告例数 结果检索到39 007例 主要事件 报告 147 789例 全部事件 使用处方比例标化的事件报告比例 评估不同他汀的肌肉不良事件风险 HoffmanKB KrausC DimbilM GolombBA 2012 ASurveyoftheFDA sAERSDatabaseRegardingMuscleandTendonAdverseEventsLinkedtotheStatinDrugClass PLoSONE7 8 e42866 doi 10 1371 journal pone 0042866 27 六种他汀的处方量 OverthetimeperiodfromJuly1 2005toMarch31 2011summedNRxtotalswere Simvastatin122 377 000 Atorvastatin105 289 000 Rosuvastatin35 505 000 Lovastatin26 345 000 Pravastatin27 843 000 Fluvastatin3 238 000 Relativeprescribingratioswere accordingly simvastatin 1 00 atorvastatin 8604 rosuvastatin 2901 lovastatin 2153 pravastatin 2275 andfluvastatin 0265 NRx bysummingquarterlynewprescriptiontotals 28 结果 所有肌肉不良事件风险瑞舒伐他汀显著高于其他他汀 HoffmanKB KrausC DimbilM GolombBA 2012 ASurveyoftheFDA sAERSDatabaseRegardingMuscleandTendonAdverseEventsLinkedtotheStatinDrugClass PLoSONE7 8 e42866 doi 10 1371 journal pone 0042866 所有肌肉不良事件风险 其他他汀vs瑞舒伐他汀 29 横纹肌溶解风险 瑞舒伐他汀仍然居于高位 HoffmanKB KrausC DimbilM GolombBA 2012 ASurveyoftheFDA sAERSDatabaseRegardingMuscleandTendonAdverseEventsLinkedtotheStatinDrugClass PLoSONE7 8 e42866 doi 10 1371 journal pone 0042866 横纹肌溶解风险 阿托伐他汀显著低于瑞舒伐他汀和辛伐他汀 30 众多高质量研究证据显示 阿托伐他汀肌肉安全性良好 肌痛 肌炎 横纹肌溶解 4 0 0 仅1例患者CK升高 10 ULN 且不伴肌肉症状 对44项阿托伐他汀高质量研究 共16 495名患者的回顾性分析证实 阿托伐他汀肌肉安全性良好 NewmanCB etal AmJCardiol2003 92 670 676 31 阿托伐他汀80mg肌肉安全性与10mg相当 入选49项阿托伐他汀研究 共14 236名患者的安全性数据 比较阿托伐他汀10mg和80mg在治疗相关不良反应 肌肉 肝脏 肾脏方面的安全性 AmJCardiol2006 97 61 67 肌痛发生率 n 7258 n 4798 32 临床中 如何选择安全他汀 出血性卒中亚裔人群安全性肌肉安全性肾脏安全性 33 ShepherdJetal JAmCollCardiol 2008 51 1448 1454 霍勇 何华 北京大学学报 2007 39 6 624 629 ASCVD患者常合并CKD 合并CKD N 3 107 不合并CKD N 6 894 回顾性分析 入选3 589名接受过介入治疗的ACS患者 根据患者入院时行造影前血清肌酐水平 运用简化MDRD方程对所有患者估算肾小球滤过率 eGRF 34 FDA强调瑞舒伐他定的安全剂量是20mg d March3 2005 TheFDAhasissuedapublichealthadvisorytofurtherexplaintherisksandbenefitsofthecholesterol loweringdrugCrestor Thedrugwillnowcarryanewlabelthatincludesnewrecommendeddosesforpatientsatahigherriskofmuscledamage includingAsianpatients Peopletakingtheimmunesuppressingdrugcyclosporine suchasorgantransplantpatients Patientswithseverekidneyfailure 35 2003 7 9 2004 3 4 美 英 加报告 服用瑞舒伐他汀大多在小剂量短时间发生肌溶与肾衰 7patientswithrhabdomyolysis patientsusingdosesof10 20 20 20 40 40 40and80milligramsperday 4patientswithacutekidneyfailure patientsusing10 10 10and40milligramsperday 5additionalpatientswithkidneydamage patientsusing10 10 10 20and40milligramsperday 6patientswithbleedingorabnormalbleedingtestswhowerealsousingblood thinningdrugssuchascoumadin knowntohaveanabnormalinteractionwithrosuvastatin patientsusing10 10 10 10 20andunknownmilligramsperday PetitiontoBanCholesterol LoweringDrugRosuvastatin Crestor PublicCitizenMarch4 2004 36 PLANET研究 头对头比较两个强他汀的肾脏影响 PLANETIandII Atorvastatinbeatsrosuvastatinforprotectingkidneysindiabeticandnondiabeticpatients 对蛋白尿的影响 阿托伐他汀显著减少蛋白尿 对肾功能的影响 eGFR 阿托伐他汀优于瑞舒伐他汀 HeartwireJULY5 2010DanielMKeller 37 Atorvastatin80mg daysignificantlyreducedproteinuriabyabout20 Rosuvastatin10or40mg dayhadnoeffectonproteinuria Rosuvastatin40mg daywasassociatedwithasignificantdeclineineGFRofabout8mL minper1 73m2peryear Atorvastatin80mg dayhadnoeffectoneGFR Atorvastatin80mg dayhasaclearadvantageoverrosuvastatin40mg dayintermsofrenalprotectionandrenaldamage PLANET Atorvastatinbeatsrosuvastatinforprotectingkidneysindiabeticandnondiabeticpatients 38 临床研究一致显示 阿托伐他汀对肾脏无不良影响 eGFR改变 CrCl改变 eGFR改变 eGFR改变 eGFR改变 0 18ml min 1 732 年P 0 01 12 P 0 0001 5 2ml min 1 732P 0 0001 0 8ml min 1 732P 0 008 5 21ml min 1 732P 0 026 ColhounHM etal AmJKidneyDis 2009 54 810 819AthyrosVG etal JClinPathol 2004 57 728 734ShepherdJ etal ClinJAmNephrol 2007 2 1131 1139KorenMJ etal AmJKidneyDis 2009 53 741 750HolmeI etal JInternMe