革兰阴性菌感染治疗策略(2015年)

革兰阴性菌感染治疗策略 感染科俞云松 2009年CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布 超级细菌 Superbugs PDR Superbugs aresuper bacteriathatareresistanttoalmostallantibiotics MRSA VRE hVISA VISA VRSA碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌 KPC IMP NDM 1 碳青霉烯耐药其它肠杆菌科细菌 是指对其有效治疗药物几乎均耐药的细菌 主要超级细菌菌种 2009年14家医院16750株肠杆菌科细菌耐药率 2009年14家医院12823株非发酵菌耐药率 肠杆菌科细菌临床关注的主要 内酰胺酶 超广谱 内酰胺酶 ESBLs 高产头孢菌素酶 AmpC酶 极少数菌株产碳青霉烯酶 碳青霉烯酶KPC MDR PDRorXDR PrevalenceofESBLsCHINETsurveillance China 2005 2009 染色体介导的头孢菌素酶Enterobactercloacae ACT 1 DHA 1 CMY Peking DHA 1 CIT ACT 1 Shanghai DHA 1 Zhejiang DHA 1 ACT 1 GuangZhou DHA 1isThePredominantTypeinChina 质粒介导的头孢菌素酶 2005 2010年CHINET耐药监测肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率 2005 2010年CHINET监测非发酵菌在革兰阴性菌中所占的比例 05 09年CHINET监测不动杆菌占革兰阴性菌比例 AcinetobacterasNosocomialPathogen MostlyinICU mechanicalventilation catheterVentilator associatedpneumoniaSkinandsoft tissueinfectionsWoundinfectionsUrinarytractinfectionsSecondarymeningitisBlood streaminfections 2009年11家医院1690株铜绿假单胞菌耐药率 对多数测试药的耐药率在12 30 近年来较稳定 对美罗培南和亚胺培南耐药率分别为24 3 和30 1 与2008年相仿 2005 2010年CHINET耐药监测铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药率 碳青霉烯类抗生素耐药菌株耐药机制研究 外膜孔蛋白OprD2 mRNA的相对表达水平 碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌 Real timeRT PCR 外膜孔蛋白OprD2转录水平与亚胺培南MICs值之间的关系 以管家基因rspL为参照基因以野生株PAO1为对照菌株 2009年不动杆菌碳青霉烯类耐药率 CHINET数据 碳青霉烯类抗生素耐药性逐年增加 year 耐药性 CHINET数据 不动杆菌 鲍曼不动杆菌耐药机制 L SilviaMunoz Price358 1271 81 OXA 23是我国CRAB最主要的碳青霉烯酶 ZhouH etal JCM 2007 45 4054 4057 IncidenceofPathogensIsolatedfromPatientsHospitalizedwithPneumonia ClinInfectDis2010 51Suppl1 S81 7 SENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram 2003 2008 Percentageofbacterialisolatesassociatedwithnosocomialinfection NNIS ClinInfectDis2005 41 848 54 非发酵菌耐药率变化 上海地区 2000年 2009年上海地区细菌耐药性监测数据 鲍曼不动杆菌占ICU院内获得性肺炎病原菌的比例及对常用抗菌药物的耐药率 ClinInfectDis2005 41 848 854 ICU病房不动杆菌流行状况 TheclinicalimpactofhospitalacquiredAcinetobacterinfectionisvariable 解决耐药菌感染的治疗问题 是巨大挑战甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 MRSA 多药耐药医院获得MRSA 55 9 社区获得MRSA 毒力强万古霉素耐药肠球菌VRE 耐青霉素 氨基糖苷类 万古霉素万古霉素耐药金黄色葡萄球菌 VRSA 我国还没有多药耐药鲍曼不动杆菌多药耐药铜绿假单胞菌产超广谱 内酰胺酶 ESBLS 革兰阴性菌高产头孢菌素酶革兰阴性菌碳青霉烯类抗生素耐药的肠杆菌科细菌喹诺酮类药物耐药的细菌 MIC g mL S I R S SusceptibleI IntermediateR Resistant Low High BacterialPopulation 2 4 16 32 AssessmentofInVitroPotencyMICBreakpoints 针对耐药菌人类应对策略 开发新的抗菌药物头孢菌素一代到四代 四代半甚至五代 碳青霉烯类替加环素开发灭活酶抑制剂最主要的是 内酰胺酶抑制剂通过现有抗菌药物的联合利用抗菌药物的PK PD参数设计给药方案 应对 内酰胺抗生素耐药策略 开发对 内酰胺酶更稳定的抗生素头孢菌素一代到四代 四代半甚至五代 碳青霉烯类开发 内酰胺酶抑制剂开发 内酰胺抗生素和 内酰胺酶抑制剂的复合制剂利用抗菌药物的PK PD参数设计给药方案 siteofactionofbeta lactamases Chemicalstructuresofbeta lactams chemicalstructuresofbeta lactamaseinhibitorsusedinclinicalpractice Introduction 三种 内酰胺酶抑制剂均与青霉素结构类似 右图 青霉素G钠 抑制剂作用 克拉维酸VS舒巴坦 克拉维酸可在G 细菌中诱导产生 内酰胺酶 舒巴坦未有此类报道 舒巴坦优于克拉维酸 CLINICALMICROBIOLOGYREVIEWS Jan 2010 p 160 201 F D Wangetal InternationalJournalofAntimicrobialAgents23 2004 590 595 舒巴坦联合制剂对革兰阴性杆菌活性研究 头孢哌酮 舒巴坦与其他 内酰胺类抗菌活性比较 J Clin Microbiol 25 9 1725 1729 20株酶抑制剂耐药的肺炎克雷伯菌对各抗菌药物的MIC结果 复合制剂的作用问题 在极大多数情况下 发挥抗菌作用的是母体酶抑制剂所起的作用仅仅是保护母体或恢复母体抗菌活性的作用大多数情况下 母体和酶抑制剂有较好的协同作用母体和酶抑制剂均需要一定的和合适的量 内酰胺酶抑制剂抗菌活性 一般来说 抑制物不灭活PBPs 因此其本身抗菌活性可忽略不计 但是以下情况例外 Sulbactam 拟杆菌属 不动菌属 淋病奈瑟菌 BindingtoPBP2 Clavulanate 流感嗜血杆菌 淋病奈瑟菌Tazobactam 伯氏疏螺旋体 肠杆菌科细菌复合制剂的作用 发挥抗菌作用的是母体酶抑制剂保护母体的抗菌活性母体和酶抑制剂有较好的协同作用母体和酶抑制剂均需要合适的量 头孢哌酮 舒巴坦 铜绿假单胞菌 主要抗菌作用成份头孢哌酮鲍曼不动杆菌 主要抗菌作用成份舒巴坦嗜麦芽窄食单胞菌 主要抗菌作用成份头孢哌酮伯克霍尔德菌属 主要抗菌作用成份头孢哌酮肠杆菌科细菌 主要抗菌作用成份头孢哌酮厌氧菌 主要抗菌作用成份舒巴坦 MIC StrategiestoImproveEfficacy DoseEscalation 0 1 10 100 1000 1 Concentration g mL 0 12 24 20 4 8 16 Time hours NicolauDP CriticalCare2008 12 Suppl4 1 5 MIC 舒普深1 5g可提供更好的PK PD 舒普深两种剂型常规剂量的T MIC比较显示 给药方式优先度为3gq12h 2gq12h 2 3 5 2 舒普深1 5g说明书 3 REITBERGDP MARBLEDA SCHULTZRW etal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 1988 p 503 509 5 REITBERGDP WHALLTJ CHUNGM etal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY Jan 1988 p 42 46 基于舒普深药代动力学参数计算 如何选择抗菌药物 社区获得革兰阴性菌感染医院内获得革兰阴性菌感染碳青霉烯类抗生素使用后 暴露后 的感染 一 社区获得性 发作的 革兰阴性菌感染 病原菌分布耐药状况 危险因素评估 抗菌药物选择 菌株来源 2002 2003年中国7个地区社区获得性感染病人分离的革兰阴性菌共2099株 2099株革兰阴性菌分布 AntimicrobAgentsChemother 2006Jan 50 1 374 8 主要肠杆菌科细菌耐药性 AntimicrobAgentsChemother 2006Jan 50 1 374 8 SpeciesDistributionofGNBCausingIAIs2 292Isolates China SMART 2002 2007 RatesofESBL producingE coliandK pneumoniaefromCommunity onset DatafromSMART 48hinChina 经验性治疗首先要覆盖 大肠埃希菌肺炎克雷伯菌关注是否产ESBLs 社区革兰阴性菌感染 包括败血症 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌 可能产ESBLs的危险因素反复使用抗菌药物结石梗阻和结构异常等 ClinInfectDis 2010Jan1 50 1 40 8 危险因素和预后 西班牙13家三甲医院2004 10 2006 1 6000 000病人 产ESBL大肠埃希菌引起社区发作性败血症危险因素的多变量分析 ClinInfectDis 2010Jan1 50 1 40 8 影响预后的因素 ClinInfectDis 2010Jan1 50 1 40 8 头孢哌酮 舒巴坦对产ESBLs菌株MIC分布 PK PD参数模拟 头孢哌酮2g MIC90 64ug ml T MICs60 以上 MIC 8ug ml MIC32ug ml 亚胺培南对产ESBLs菌株MIC分布 美罗培南和亚胺培南的血浆浓度 1g MIC90 DreetzMetal AntimicrobAgentsChemother1996 40 105 109 亚胺培南美罗培南 常规剂量 0 5Q6H 最少剂量 0 5Q8H T MICs40 以上 二 医院内获得革兰阴性菌感染 ESBLs高比例不动杆菌明显增加碳青霉烯类抗生素耐药不动杆菌明显增加 PrevalenceofESBLsCHINETsurveillance China 2005 2009 InfectControlHospEpidemiol2010 31 5 528 531 美国医护安全监测网 NHSN 多重耐药G 菌感染 05 09年CHINET监测不动杆菌占革兰阴性菌比例 不动杆菌耐药性 CHINET数据 year 2009年11家医院1900株不动杆菌属 鲍曼不动86 1 细菌的耐药率 汪复等 CHINET 2009 恰当的抗菌药物选择 需评估致病菌肠杆菌可能性大 ESBLs高 非发酵菌可能性大 不动杆菌 CRAB 抗菌药物使用剂量 静脉给予美罗培南或亚胺培南1g后血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系 AntimicrobAgentsChemother 2005Jan 49 1 461 3 S RangarNorrby etal 世界医学杂志 1998 2 7 59 62 不动杆菌 不动杆菌 泰能或美平剂量最小 1 0Q8H 舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性 按照舒巴坦计算MIC分布 PK PD参数模拟 sulbactam1 0g MIC值 8ug ML 头孢哌酮 舒巴坦协同和相加作用 T MICs50 以上 如果CRAB治疗选舒普深 您认为舒巴坦的量应该是多少 A 1 0Q12HB 1 0Q8HC 1 0Q6HD 1 0Q4H 临床病例 患者沈 女 502010 5 11行桥小脑角肿瘤切除术术后患者出现鼻孔流液 考虑脑脊液鼻漏可能 于5月16日行腰大池持续引流2010 5 20开始发热 体温39度 头痛明显 5月21 23 24 27 29 31日 6月1 2 4 6 7 10 11 13日脑脊液培养结果一致 舒普深3 0gQ6H CSF WBC2000 N97 5 鲍曼 术后第二周 脑脊液常规 生化及培养 PopulationanalysisprofilesofA baumannii BoththereferencestrainandtheclinicalisolatehadanMICof1 0 g ml Resistantsubpopulations ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY Sept 2006 p 2946 2950 PAPsofZP06 ZP06ColistinMIC 0 5 g mL Free 1 106dilution 0 5 g mLColistin 1 106dilution 10 g mLColistinNodilution Unpublicateddata Acase PDRABmeningitis 三 碳青霉烯类抗生素暴露后的革兰阴性菌感染 肠杆菌科细菌极少 除非为耐药株 碳青霉烯类抗生素耐药非发酵菌 尤其是不动杆菌 明显增加 AfterCarbapenemExposure Carbapenem ResistantEnterobacteriaceaeCarbapenem ResistantPseudomonasaeruginosaCarbapenem ResistantAcinetobacterbaumanniiStenotrophomonasmaltophilia ClostridiumdifficileMRSAVREFungi 碳青霉烯类的使用是IR MDRAB出现的唯一独立的高危因子应策略性地选用碳青霉烯类 YeJJ etal PLoSOne 2010Apr1 5 4 e9947 Suggestion R Smolyakovetal JournalofHospitalInfection 2003 54 32 38 患者存在MDR AB危险因素时 可经验性使用A S CarbapenemExposure Carbapenem ResistantAcinetobacterbaumannii EmergenceandRapidSpreadofCarbapenemResistanceduringaLargeandSustainedHospitalOutbreakofMultiresistantAcinetobacterbaumannii JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY Nov 2000 p 4086 4095 CarbapenemExposure Carbapenem ResistantPseudomonasaeruginosa CR PA CarbapenemExposure CR PA RISKOFCR PACARRIAGEINICUPATIENTS PEN AETAL AAC June2007 p 1967 1971 JournalofHospitalInfection 2005 59 96 101 我国碳青霉烯耐药铜绿假单胞耐药机制研究 外膜孔蛋白OprD2缺失及表达量下降是主要耐药机制 碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌 Real timeRT PCR 绿脓杆菌感染 治疗原则 首先区别定植和感染绿脓杆菌感染单药 联合治疗的争论还没有结束缺乏严格的大规模 随机 对照临床实验下列情况下考虑联合治疗绿脓杆菌肺炎合并菌血症感染性心内膜炎在细菌耐药高发地区 先联合用药 等药敏结果明确后再考虑是否停用一种药物 权衡利弊 使用多粘菌素 ATS指南推荐联合抗绿脓 若疑为ESBLs 如肺炎克雷伯菌或不动杆菌 碳青霉烯类抗生素是可以信赖的选择 若疑为嗜肺军团菌 则应考虑与大环内酯类 如阿齐霉素 或氟喹诺酮