靶剂量ARB在肾病治疗中应用

靶剂量RASI对CKD肾脏保护的探讨 肾内科李彤 CKD的流行病学CKD的影响因素指南推荐及ARB肾脏保护循证证据ARB靶剂量的探讨 内容提要 我国CKD患病率高达14 以上 我国人群14 9 eGFR下降 ISN在中国 n 1999 蒙古 n 997 尼泊尔 n 8398 进行慢性肾病 蛋白尿流调 我国参与者平均年龄53 19 90 AmJKidneyDis 2010 56 915 927 eGFR下降者比例 蛋白尿者比例 eGFR水平 ACR水平 我国人群20 9 存在尿蛋白异常 eGFR下降定义为eGFR 60mL min 1 73m2 我国透析患者持续增长 中国上海 我国目前透析患者粗略估计超过15万 而需要透析的患者超过100万人 CKD合并蛋白尿 CVD ZhangLX etal AmJKidneyDis2008 51 373 384 黄燕萍 等 中华肾脏病杂志2008 24 12 872 877 陈葳 等 中华肾脏病杂志2007 23 3 147 151 郭兰中 等 中华肾脏病杂志2007 23 3 152 156 侯凡凡等 中华医学杂志2005 85 7 458 463 中国最高有近80 的CKD患者合并白蛋白尿 5省市7中心1239例慢性肾脏病患者调查结果 中国CKD患者合并CVD的比例高 CKD的流行病学CKD的影响因素指南推荐及ARB肾脏保护循证证据ARB靶剂量的探讨 内容提要 慢性肾病的危险因素 传统心血管危险因素 高血压 糖尿病 老年 吸烟 侯凡凡 实用医院临床杂志2005 2 1 15 16 与尿毒症相关的危险因素 蛋白尿 脂质代谢紊乱 贫血 氧化应激 钙 磷代谢紊乱 2012KDIGOCKD高血压指南 高血压是心血管疾病及慢性肾病病情进展的主要危险因素之一 白蛋白尿是心血管疾病及慢性肾病病情进展的主要危险因素之一 EknoyanG etal KidneyInternationalSupplements 2012 2 337 414 ESRD CV死亡率与CKD患者尿蛋白水平呈正比 Lancet 2010 375 9731 2073 2081HallanSI etal JAmSocNephrol2009 20 5 1069 1077 心血管死亡 2 5510303001000 尿白蛋白肌酐比值 mg g HR 95 CI 0 5 1 4 8 备注 危险比经eGFR 年龄 性别 种族 CVD史 收缩压 糖尿病 吸烟和总胆固醇等因素校正 以ACR5mg g 0 6mg mmol 为参照 其危险比设为1 荟萃分析 HUNT2研究 ESRD 65589名成人受试者 随访10 3年 迄今最大规模CKD队列人群荟萃分析 21项研究共1 234 182例受试者 中位随访7 9年 2 尿蛋白要达标 越低越好 以降低尿蛋白 RASI为基础 为目标的治疗较传统治疗 以血压为目标 更有效延缓肾功能进展 JAmSocNephrol 2008 19 1213 1224 以降低尿蛋白为目标的治疗方案 平均随访4年 以降低尿蛋白为目标治疗组进展为ESRD患者比例显著低于传统治疗组 在以降低尿蛋白为目标治疗组在显著降低尿蛋白的同时 肾功能恶化速度显著低于传统治疗组 eGFR 0 17vs 0 56ml minper1 73m2 mo P 0 0001 抗高血压治疗至目标血清K 6mEq L 血压 120 80mmHg 阿托伐他汀 10 20mg day 维拉帕米 80 120mg day 氯沙坦 50 100mg day 雷米普利 5 10mg day 低钠盐 50 100mEq day 控制饮食蛋白 0 8g k day ESKD患者累计事件 HR 95 CI 0 027 0 004 0 173 P 0 0001 如果血清K 6mEq L 向上滴定并结合治疗 降蛋白目标组传统治疗组 0612182430364248546066727884 10 0 20 30 40 50 60 ManciaG etal JHypertens2007 25 6 1105 1187 高血压合并蛋白尿患者降低蛋白尿水平可延缓肾病进展 2007ESH ESC高血压指南 延缓肾功能不全进展需满足2项重要要求 降压达标降低蛋白尿至尽量接近正常水平 指南推荐 CKD的流行病学CKD的影响因素指南推荐及ARB肾脏保护循证证据ARB靶剂量的探讨 内容提要 RAS过度激活与肾损伤 炎症反应 肾单位丢失 出球小动脉收缩 入球小动脉收缩 肾小球内压增加 肾小球玻璃样变 长期作用 肾小球硬化 氧化应激足细胞形态改变炎症因子合成增加细胞外基质 粘附分子 趋化因子 巨噬细胞侵润 PAI 1 TGF 细胞增生 胶原沉积 AngII 肾小管间质纤维化 肾损伤 蛋白尿 AmJMed 2004 116 263 272 循环RAS 组织RAS AngII 过度激活 AT1 高滤过 RASI是改善CKD预后的关键环节 KidneyInternationaladvanceonlinepublication 12October2011 doi 10 1038 ki 2011 368 2009KDIGO伦敦研讨会 CKD终点 阻断组织RAS是ARB的关键作用 ARB X 应用AT1受体拮抗剂 ARB 可实现肾脏疾病逆转 VEGF 血管内皮生长因子 Ang 血管生成素 ECM 细胞外基质 PAI 1 血浆纤溶酶原激活物抑制因子1型 A B Fogo NephrolDialTransplant 2006 21 281 284 干预组 对照组 RRofESRD 95 有利于其他药物 所有试验 13 304 11065 525 26024 ACEI ARBvs其他抗高血压药物 有利于ACEI ARB 0 5 1 0 1 5 500患者 9 500患者 3 无糖尿病 8 仅伴糖尿病 4 45 596 133 1415 130 6584 160 4426 63 579 140 1142 203 15958 305 10011 0 87 0 75 0 99 0 68 0 48 0 96 0 76 0 61 0 95 0 80 0 59 1 08 0 89 0 74 1 07 RASI比其它降压药物更有利于肾脏结果 系统回顾及荟萃分析 JuanPCasas Lancet2005 366 2026 33 荟萃分析 RASI较其他降压药物更有利于CKD患者的CVD预后 荟萃分析 25项RASI治疗CKD 蛋白尿患者的RCT 共45758例患者纳入分析 BalamuthusamyS etal AmHeartJ2008 155 791 80 终点 比较 RR 95 CI 有利于对照 所有CKD患者 CV终点 安慰剂 有利于ACEI ARB 0 50 60 70 80 91 01 1 非糖尿病肾病 心梗 心衰 心衰 CV终点 安慰剂 安慰剂 其他降压药物 0 84 0 78 0 91 0 78 0 65 0 97 0 74 0 58 0 95 0 63 0 47 0 86 0 56 0 47 0 67 患者类型 糖尿病肾病 心衰 安慰剂 0 78 0 66 0 92 其他降压药物 RR 95 CI P值 0 0001 0 03 0 02 0 003 0 001 0 003 荟萃分析 RASI在各期CKD中的使用 2006英国成人慢性肾病识别 处理推荐指南 2007糖尿病和慢性肾病临床实践指南和临床推荐 RASI在各期CKD中的使用 CKD5期 ARB降低HD患者心血管事件发生率提高HD患者生存率 Suzukietal AmJKidneyDis52 501 506 心血管事件 生存率 360例每周接受血透2 3次 持续1 5年的患者 随机接受ARB 缬沙坦 坎地沙坦和氯沙坦 或非ARB治疗 主要终点为致死和非致死CVD事件 次要终点为全因死亡 49 ARB能保护CAPD患者残肾功能 AmericanJournalofKidneyDiseases Vol43 No6 June 2004 pp1056 1064 应用ARB后尿量的保持优于不用ARB valsartan 40to80mg d IntheARBgroup urinevolumetransientlyincreasedfromthestartofvalsartantherapy thengraduallydecreasedtowardtheendofthestudy butthesetransientchangeswerenotstatisticallysignificant Conversely urinevolumeinthecontrolgroupgraduallydecreasedtowardtheendofthestudy andat6 9 12 18 and24months thereweresignificantdifferencesfrombasalvalues P 0 01 Also thereweresignificantdifferencesat6 9 12 18 and24monthsafterthestartofARBtreatmentbetweenthe2groups P 0 01 ARB显著改善中国高血压合并糖尿病肾病患者白蛋白尿水平 白蛋白尿水平恢复正常 白蛋白尿降低 50 大量白蛋白尿 微量白蛋白尿 患者比例 与非糖尿病患者相比 P 0 01 P 0 05 ZhangXY DingXQ CaoGL etal CurrMedResOpin 2012Sep17 Epubaheadofprint RASI综合干预CKD 改善预后 改善CKD患者预后 需要 improve 的第一项就是ACEI ARB的应用 2009KDOQI研讨会 NationalKidneyFoundation AmJKidneyDis2002 39 2Suppl1 S1 266 RASI是CKD患者降压的基础用药 RASI是降低CKD患者蛋白尿的常规用药 RASI改善CKD患者心血管预后 2009KDIGO研讨会 权威指南一致推荐 RAS抑制剂是CKD患者首选降压药物 ARB ACEI是微量白蛋白尿 肾功能不全 ESRD 蛋白尿首选的抗高血压药之一 2007年ESC高血压防治指南 中国高血压防治指南2010 JournalofHypertension2007 25 1751 1762K DOQIAmericanJournalofKidneyDiseases February2007 2011年KDIGO指南 ARB ACEI是蛋白尿 微蛋白尿 肾功能不全的首选抗高血压药物 2010年中国高血压防治指南 卫生部心血管病防治研究中心 伴白蛋白尿CKD患者 首选血管紧张素 受体拮抗剂 ARB 和 或 血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 指南推荐 CKD的流行病学CKD的影响因素指南推荐及ARB肾脏保护循证证据ARB靶剂量的探讨 内容提要 ARB在CKD的应用指征 伴有蛋白尿 包括轻度蛋白尿和微量白蛋白尿 的慢性肾脏病患者 尤其是蛋白尿呈非选择性者推荐应用ARB伴有高血压和蛋白尿的慢性肾脏病患者应将ARB作为控制血压的第一线药物 危险因素糖尿病高血压 内皮功能障碍 炎症 微量白蛋白尿 大量蛋白尿 肾病性蛋白尿 终末期肾病 DzauV JHypertensSuppl 2005 23 1 S9 17DzauV etal Circulation2006 114 2850 70LocatelliF etal CurrMedResOpin2009 25 12 2933 49 RASI降低任何水平的白蛋白尿 MARVALIRMA 2SMARTVALSARTAN INNOVATION DROPSMARTCANDESARTAN IDNTRENAAL NAVIGATORBENEDICTROADMAP ManciaG etal JHypertens2007 25 6 1105 87 KDOQI AmJKidneyDis2007 49 2Suppl2 S12 154 2007ESH ESC高血压指南 防止肾功能不全的进展需要降低蛋白尿至尽量接近正常水平 2007KDOQI指南 ARB ACEI的靶剂量应尽可能采用剂量范围中可耐受的较大剂量 干预蛋白尿 是否用到了靶剂量 指南推荐 大剂量厄贝沙坦降低尿白蛋白 有效剂量300mg 初始降压剂量的2倍 相对基线改变 9 6 46 3 6 12 18 24 20 10 0 10 20 30 40 50 NEnglJMed2001 345 870 876 安慰剂 厄贝沙坦300mg 厄贝沙坦150mg 随访 月 NS P 0 001 BP目标值 135 85mmHg IRMA 氯沙坦最大降蛋白尿剂量是起始降压剂量两倍 月 P 0 0001总体降低35 0 12 24 36 48 40 20 0 20 40 安慰剂 氯沙坦 BrennerBM etal NEnglJMed2001 345 861 869 血压目标值 140 90mmHg 随机 双盲 安慰剂对照 纳入1513例2型DN患者 随机接受氯沙坦50 100mg d或安慰剂治疗 平均随访3 4年 氯沙坦平均剂量85 5mg d 初始降压剂量的1 7倍 尿蛋白较基线中位变化率 RENAAL 坎地沙坦64mg较32mg和16mg进一步降低蛋白尿 RolandE etal JAmSocNephrol2005 16 3038 3045 HollenbergNK etal JHypertens2007 25 1921 1926 靶剂量缬沙坦更显著降低蛋白尿 多中心 随机 双盲 平行组 对照研究 共纳入391例2型糖尿病伴蛋白尿及高血压的患者 分别接受160mg 320mg及640mg缬沙坦治疗 观察30周 与常规剂量RASI相比 靶剂量更显著