疟疾的流行病学与病原学

疟疾的流行病学与诊治 赵长磊 山东省寄生虫病防治研究所 疟疾是目前全球广泛关注的三大疾病 疟疾 艾滋病 结核 之一 也是最严重的公共卫生问题之一 降低疟疾发病率 减轻疟疾疾病负担已列入 联合国千年发展目标 第六十届世界卫生大会通过决议 决定从2008年起 将每年4月25日或个别成员国决定的一日或数日作为 世界疟疾日 根据上述决议 结合我国实际情况 卫生部决定 自2008年起 将每年4月26日定为 全国疟疾日 简介人类对疟原虫的认识过程 远在殷商时代 我国就把 疟 字作为疾病记录在甲骨文和青铜器上 战国末期就有关于疟疾流行季节的记述 但古人认为疟疾与污浊气体有关 因此中国古代称疟疾为 瘴气 而英文中的疟疾一词 malaria 也是由意大利语 坏的 和 空气 两字组成 1880年 法国军医Laveran在血液中查到疟原虫 后来证实 疟疾是由疟原虫寄生于红细胞内所引起的 1891年 罗曼诺夫斯基Romanowsky创用多色性染剂对疟原虫染色 疟原虫的形态才被人们所认识 1897年 英国军医R0ss证实按蚊是疟疾的传播媒介 阐明了疟原虫在按蚊体内的生活周期及通过叮咬进行传播 1902年获得诺贝尔生理与医学奖 20世纪初 基本弄清能寄生于人类的疟原虫有四种 山东省疟疾流行历史及危害 山东省曾是间日疟重度流行省份之一 传播媒介主要为中华按蚊 历史上曾多次发生大范围暴发流行 20世纪60年代和70年代初 先后经历了两次大流行 年发病人数分别高达600万和400万以上 全省各县均有发病 以泰沂山区南侧和西侧平原地带流行最为严重 鲁中山区北坡及鲁东半岛区发病率较低 当时鲁南 鲁西南的许多县 市发病率达40 50 不少村庄发病率高达80 90 有的病例因并发症发生而死亡 严重影响了工农业生产和人民群众的身体健康 全球的疟疾形势 是当今全球最重要的寄生虫病 疟疾广泛流行于热带 亚热带及温带边缘地区的107个国家 全世界有超过三分之一的人口目前仍居住在疟疾流行区 23亿 64亿 每年患疟人数为3 5亿 5亿 导致110 270万人口死亡 即每天3000多人死于疟疾 其中对儿童危害最大 每30秒钟世界上就有一个儿童因患疟疾而丧生 全球的疟疾形势 流行较重的国家大多数在非洲 撒哈拉沙漠以南 占世界疟疾病例的80 左右 其次是亚洲 如阿富汗 柬埔寨 缅甸 越南等国家 这些国家和地区由于受经济 社会 医疗服务 自然因素 抗疟药抗性等多种因素的影响 疟疾形势还在继续恶化 流行程度有增无减 非洲的疟疾形势 在地理上习惯分非洲为北非 东非 西非 中非和南非五个地区 非洲共有53个国家 受疟疾威胁的国家达50个 撒哈拉以南地区每年的疟疾发病数约占全球发病总数的60 恶性疟发病数约占全球恶性疟发病总数的75 疟疾死亡病例数约占全球死亡病例总数的80 以上 多数为不足5岁的儿童 非洲的疟疾形势 疟疾之所以在非洲肆虐 首先是因为自然环境有利于疟疾传播 有温暖潮湿的气候 大片热带森林和水体等 其次是缺乏控制传染病的技术和资金 许多非洲国家 特别是农村 基础设施落后 卫生条件恶劣 加上缺乏资金投入 常用的控制方法 如清除蚊虫孳生地 杀虫剂灭蚊 药物预防和治疗等 难以普及 一 流行病学 三个环节和两个因素三个环节 传染源 传播媒介和易感人群两个因素 自然因素 如地形 温度 湿度 雨量等 社会因素 如社会政治状况 经济水平 文化教育 人群活动等 流行因素的相互影响 相互作用 加快或减慢传播速度 构成不同的流行形式 非洲的主要传疟媒介 非洲主要的传疟媒介为冈比亚按蚊 An gambiae 致死按蚊 An funestus 阿拉伯按蚊 An arabiensis 其中冈比亚按蚊媒介能量高 分布广泛且难以控制 按蚊成蚊与库蚊 伊蚊的区别 按蚊成蚊与库蚊 伊蚊的区别 按蚊库蚊伊蚊体色 大多灰色大多棕黄色多黑有白斑活动 多在夜间多在夜间多在白天 按蚊成蚊与库蚊 伊蚊的区别 按蚊库蚊伊蚊静态 体与停落面体与停落面体与停落面成角度平行平行 当前我国疟区分层及流行病学特征 一 根据当前我国各地的疟疾流行现状 在卫生部新近发布的 2006 2015年全国疟疾防治规划 中将我国疟区划分为3个区 即高传播地区 疫情不稳定地区和疫情基本控制地区 当前我国疟区分层及流行病学特征 二 高传播地区 云南边境地区 海南中南部山区 两个地区历史上是我国疟疾流行最严重的地区 除间日疟 恶性疟 三日疟外 偶尔还有卵形疟报告 恶性疟比例高 混合感染亦多 传播季节9 12个月 微小按蚊和大劣按蚊为主要媒介 当前疟疾流行仍较严重 间日疟 恶性疟混合流行 恶性疟原虫对氯喹等多种抗疟药产生了不同程度的抗性 当前我国疟区分层及流行病学特征 三 疫情不稳定地区 安徽 湖北 河南 江苏等省的部分地区 这一地区历史上属于非稳定性疟区 以间日疟流行为主 在北纬33 以南地区有恶性疟流行 传播媒介为中华按蚊和嗜人按蚊 经长期防治 恶性疟的流行己消除 但近年来间日疟疫情不稳定 出现明显回升 时有局部或点状暴发 当前我国疟区分层及流行病学特征 四 疫情基本控制地区 除高传播区和疫情不稳定地区外 均属此类地区 各地的疫情己得到控制 中华按蚊为传播媒介 仅有间日疟散在发病 虽不时有当地感染病例发生 但多以输入病例为主 西藏林芝地区的墨脱 察隅等县 每年均有疟疾病例报告 近年在林芝的初步调查发现流行程度也较重 且有恶性疟流行 但这一地区应归何种类型尚待系统的调查 一 疟原虫的种类 已发现的疟原虫120种 至少22种见于灵长类宿主 19种为鼠类 蝙蝠 及其它哺乳类动物 约有70种为鸟类和爬行类宿主 疟原虫的种类 疟原虫是疟疾的病原体 是重要的细胞内寄生虫 寄生于人体的疟原虫有四种 间日疟原虫 Plasmodiumvivaxp v 恶性疟原虫 Plasmodiumfalciparump f 三日疟原虫 Plasmodiummalariaep m 蛋形疟原虫 Plasmodiumovalep o 分别引起间日疟 恶性疟 三日疟和卵形疟 目前 在我省只有间日疟 二 疟原虫生活史 人疟原虫完成其生活史需要人和按蚊两个宿主 在按蚊体内进行有性繁殖 按蚊是疟原虫的终末宿主 在人体内进行无性增殖 人是疟原虫的中间宿主 疟原虫生活史 一 疟原虫在蚊体内的发育 疟原虫在蚊体内的发育 当雌性按蚊叮吸疟疾患者血液时 各期疟原虫随同血液进入蚊胃 此时 除雌 雄配子体能在蚊胃内继续发育外 其他各期疟原虫与红细胞均被胃液消化 雌配子体的核经减数分裂发育为不活动的圆形雌配子 疟原虫在蚊体内的发育 雄配子体细丝脱离母体在蚊胃中游动 称为雄配子 雌 雄配子结合圆形的合子 进而发育成能蠕动的动合子 动合子穿过蚊胃壁的上皮细胞 停留在上皮细胞和外层弹性纤维膜之间 发育成圆形的卵囊 从雌 雄配子体进入蚊胃发育至此 约需24 48小时 疟原虫在蚊体内的发育 卵囊逐渐长大 核和胞浆不断分裂 最后形成许多梭状的子孢子 成熟子孢子可以从卵囊壁的微孔逸出 也可因囊壁承受不了内部的压力破裂后 扩散进入寄主的体腔 部分子孢子随着血淋巴而流入唾腺 当这种按蚊再度叮咬健康人时 子孢子随唾液进入人体 在人体内继续发育繁殖 疟原虫在蚊体内发育时间的长短取决于温度条件 16 30 之间是疟原虫孢子生殖的适宜温度 在自然条件下 气温在24 26 时 疟原虫完成子孢子发育所需的时间 间日疟原虫为10天 恶性疟原虫为12天 为疟原虫的外潜伏期 疟原虫在蚊体内的发育 二 疟原虫在人体内的发育 1 红细胞外期疟原虫在肝细胞内的发育时期统称为红细胞外期 因此时红细胞内尚无疟原虫寄生而称为红细胞前期 2 红细胞内期分为红细胞内期裂体增殖和配子体形成两部分 子孢子不能直接侵入红细胞 而是经血流到肝脏侵入肝细胞 在血循环内的子孢子 约经30分钟后全部消失 红细胞外期裂殖体进行裂体增殖 在肝细胞内逐渐长大 不断进行核分裂 经一定时间 形成许多裂殖子 成为成熟的裂殖体 疟原虫在人体肝细胞内的发育 成熟裂殖体内含数以万计裂殖子 随着裂殖体增殖发育成熟被寄生的肝细胞破裂 裂殖子释入血液 侵入红细胞 开始红细胞内其发育 从子孢子侵入人体内发育至此所需时间 间日疟原虫为8天 恶性疟原虫为5 6天 为疟疾的内潜伏期 疟原虫在人体肝细胞内的发育 在肝细胞内发育成熟的裂殖子进入血液后 一部分被吞噬细胞吞噬 一部分侵入红细胞 开始红细胞内的裂体增殖 称红细胞内期 疟原虫在人体红细胞内的发育 裂殖子摄食红细胞内和血红蛋白和其他营养物质 逐渐发育为小滋养体 环状体 其后核增大 胞浆渐多 呈阿米巴样运动 称大滋养体或阿米巴样体 疟原虫在人体红细胞内的发育 疟原虫分解血红蛋白的代谢产物 成为疟色素 积蓄于细胞浆内 随着虫体发育 疟色素逐渐增多 裂殖体成熟后 被寄生红细胞破裂 裂殖子和疟色素等内含物质进入血液 一部分裂殖子被巨噬细胞吞噬 一部分裂殖子再侵入健康红细胞 开始新的一次发育 如此循环往复 疟原虫在人体红细胞内的发育 疟原虫在人体红细胞内的发育 完成每次红细胞内期裂体增殖所需时间间日 恶性疟原虫均为48小时左右 每当裂子体破裂 裂子体进入新的红细胞 患者即产生一次临床发作 间日疟隔天发作一次 因恶性疟原虫发育常不同步 因此临床发作周期也不规律 多为每天发作 疟原虫在人体红细胞内的发育 配子体形成 红细胞内疟原虫经过几次裂体增殖后 部分裂殖子进入红细胞后不再进行裂体增殖 而发育成雌 雄配子体 这是疟原虫有性生殖的开始 间日疟原虫配子体较早 在无性体出现后2 3天出现 恶性疟配子体是在内脏组织的小血管内发育 一般发病后5 12天成熟的配子体才在周围血液内出现 疟原虫寿命人体免疫力对疟原虫的生存是有影响的 所以 这里说的疟原虫的寿命与指疟原虫在一定条件下的寿命 或者说是感染后的疟疾病程 疟原虫在人体内的存活时间随虫种而异 一般认为 恶性疟原虫的寿命平均为1年 少数可达3年 间日疟原虫通常为2年 有的可长达5年或10年 三日疟原虫一般为3年 个别甚至长达50年 生活史小结 雌按蚊 肝细胞 红细胞 小滋养 大滋养体 裂殖体 小滋养体再循环或配子体 雌按蚊 三 临床表现 疟疾的定义 疟疾是由疟原虫寄生于人体 经按蚊传播的寄生虫病 临床表现以周期性发冷 发热 出汗和脾大 贫血为特征 包括间日疟 恶性疟 三日疟和卵形疟四种 疟疾临床上以间歇热 发作期与潜隐期交替 继发贫血和肝脾肿大为特点 疟疾发作的典型的临床表现为周期性寒战 发热和出汗3个连续阶段 人体疟疾典型的临床发作大体可分为潜伏期 前驱期 发作期 发冷 发热 出汗 和间歇期四期 潜伏期 间日疟的潜伏期可有短长差别 短者为11 30天 长者为6 9个月 有报告超过1年者 恶性疟的潜伏期为11 16天 前驱期 患者有疲乏 头疼 不适 厌食 畏寒和低热 此期镜检多为阴性 发作期 典型的疟疾发作为先冷 再热 后汗 发冷 患者始感四肢和背部发冷 继而周身寒颤 面色苍白 口唇发绀 同时伴头痛 关节酸痛 恶心和呕吐 此时体温开始迅速上升 镜检疟原虫时 大部分为裂殖体和环状体 发热 患者脸色潮红 周身燥热 结膜充血 口渴 头痛加剧 体温高者可超过40 五岁以下的患儿甚至出现谵妄 惊厥等症 此阶段持续2 4小时 所见的原虫以小滋养体为主 出汗 可微汗至大汗淋漓 在此期内体温迅速恢复正常 上述各种症状逐渐消失 多次发作后可见脾大 间歇期 系指前后两次发作的间隔时间 时间长短取决于虫种和免疫力 镜检所见原虫间日疟以大滋养体为主 恶性疟可能在此期查不到疟原虫或查到个别环状体 疟疾的并发症 常见的并发症有黑尿热 贫血 低血糖 肾功能不全 循环衰竭 肝功能异常 肺水肿 异常出血等 四 疟疾的诊断 疟疾诊断是疟疾控制的基础 只有及时 准确地对疟疾病例作出诊断 才能对疟疾病例进行及时 正确 规范的治疗 疟疾诊断包括 1 临床病例诊断2 实验室诊断依据WHO的标准 实验室诊断是疟疾病例确诊的基础 一 诊断原则 根据流行病学史 曾于疟疾传播季节在疟疾流行区住宿 夜间停留或近2周内有输血史 发病时有周期性发冷 发热 出汗等临床症状 脾大等体征 以及实验室结果 予以诊断 二 诊断标准 根据卫生部和全国疟疾专家咨询委员会所制定的疟疾诊断标准 凡符合以下任何一点即为疟疾 血液中查见有疟原虫 临床症状典型 抗疟药物治疗有效 三 临床诊断要点 多数病例在发热前有时间长短不一的寒战或畏寒 体温短时迅速上升 持续数小时后很快下降 然后有不同程度的出汗 发作有定时性 发热与无热期交迭出现且有规律 间歇期除疲劳无力和略感不适外 一般感觉良好 发病多见于中午前后和下午 夜间发作者较少 临床症状一次比一次严重 经多次发作后 又渐次减轻 有 自愈 的趋势 有溶血性贫血症状 其程度与发作次数呈正相关 脾肿大 其程度与病程相关 部分病例同时见肝肿大 实验室诊断疟疾病例的实验室诊断包括 1 疟疾病原学诊断技术 1 病原学诊断 显微镜血片检查 2 病原免疫学诊断 快速免疫诊断试条 3 病原基因检测 PCR 2 疟疾抗体诊断技术 IFA 病例分类临床诊断病例 患者有发热症状 超过37 5 且热型具有典型的疟疾周期性发作特征 镜检确诊病例 患者有发热症状 体温超过37 5 病原学检查 显微镜血涂片检查 结果阳性试治有效病例 患者有发热症状 体温超过37 5 采用抗疟药试治并证实有效 流行病学疟疾病例分类 1 原发病例 1 临床诊断为疟疾病例 临床 实验室或试治 2 无既往疟疾史2 复发病例 1 临床已诊断为疟疾病例 临床 实验室或试治 2 有既往疟疾史 当年或去年 3 输入病例 1 临床诊断为疟疾病例 临床 实验室或试治 2 有流行病学证据证明非当地感染 但在当地发病 外地人员当地感染或当地人员外地感染当地发病 4 输入继发病例 1 临床诊断为疟疾病例 临床 实验室或试治 2 有流行病学证据证明感染与输入病例的传播有关 当地有传播媒介存在 有明确的与输入病例接触史 发病时间与输入病例接触有流行病学联系 五 疟疾的治疗 一 有关间日疟临床和治疗的定义 1 临床治愈 Clinicalcure 指疟疾急性发作症状消除但疟原虫可继续存在于人体红细胞内 2 复燃 Reculescence 由残存于人体红细胞内的疟原虫引起 指疟疾病例经治疗后 临床症状消失 但红内期疟原虫未全部杀灭 2个月内再次出现临床症状 3 复发 Relaps 由肝细胞内疟原虫休眠子引起 指在上一年流行季节的疟疾病例经治愈后 于第二年非流行季节再次出现疟疾临床症状 4 根治 radicaltreatment 指不仅临床症状消失而且包括红内期和肝内期所有疟原虫被消除 使复燃和复发均不能发生 二 常用抗疟药的种类和药理 杀灭红细胞内疟原虫的药物这类药物可有效地杀灭红细胞内疟原虫的滋养体和裂殖体 达到控制发作和消除临床症状的目的 目前在市场上销售的各种抗疟药除伯氨喹外均属此类 1 氯喹 chloroquine 4 氨基喹啉类药物 对各种疟原虫的红内期无性期均有较强杀灭作用 1 杀虫机理 抑制疟原虫DNA复制和破坏血红蛋白酶 2 主要的副反应 有头痛 食欲减退 恶心 呕吐 腹泻 精神异常 可抑制心肌兴奋性和房室传导 故心脏病患者慎用 3 药理特点 胃肠道吸收迅速而完全 顿服0 6g后2 3h在血浆内可达到或超过有效浓度 其在红细胞内浓度比血浆内高10 20倍 有疟原虫寄生的红细胞比无疟原虫寄生的红细胞又高20 25倍 血浆浓度 15ug L时对间日疟原虫有杀灭作用 20ug L对恶性疟原虫有杀灭作用 氯喹代谢缓慢 血浆半衰期较长 约10 20天 主要经肝脏代谢后从胆汁排泄 1 主要药理特点 与氯喹相似 但无交叉耐药性口服吸收好 先储积于肝脏 逐渐释放入血代谢缓慢 血浆半衰期较长 约为21 28天 2 主要的副反应 头昏 头痛 恶心 呕吐等血清谷丙转氨酶短期升高 肝病及孕妇慎用肝内蓄积作用 连续使用不能超过4个月 2 喹哌 piperaquine 常用于治疗抗药性恶性疟作用迅速 代谢也快 复燃率较高单方 蒿甲醚 青蒿琥酯和双氢青蒿素复方 双氢青蒿素哌喹片青蒿琥酯片加阿莫地喹片复方磷酸萘酚喹片 青蒿素 萘酚喹 复方青蒿素片 青蒿素 哌喹 3 青蒿素类药物 1 蒿甲醚 artemether 脂溶性 常用肌肉注射使用简便 但保存要求高 2 10 2 青蒿琥酯 artesunate 水溶性 常用静脉注射使用要求高 临用前稀释 但保持简便 常温保存 杀肝内期疟原虫的药物 目前只有伯氨喹 伯氨喹 primaquine 8 氨基喹啉类药物 是目前临床用于间日疟根治的唯一药物 1 杀虫机理 抑制线粒体氧化和消耗还原性辅酶 而破坏红外期的糖代谢和氧化作用 2 主要副反应 6 磷酸葡萄糖脱氢酶 G6PD 缺陷者 可致严重急性血管内溶血 3 药理特点 肠道内吸收迅速 但排泄也快 血浆半衰期仅6 8h 肝脏浓度高于血液浓度 需连续多次服药才能有效 根治效果与剂量 疗程 虫株和人体免疫水平有关 但治疗天数不能少于8天 总剂量不能少于180mg 治疗的一般原则1 早期治疗 凡疟疾病人一定要及时治疗 对无免疫力的恶性疟尤需及时 以免转为脑型疟 2 全程足量 所有病例均需全程足量以防复发或复燃 3 给药途径 一般患者均适用口服给药 凶险型疟疾患者应酌情以注射途径给药 4 联合治疗 根治间日疟需用组织期裂殖体杀灭剂与血内裂殖体杀灭剂联合治疗 对抗药性恶性疟也要用联合疗法 5 对症治疗和护理 除及时使用抗疟药外 对症治疗和护理也相当重要 1 间日疟临床治疗方案 1 氯喹 伯氨喹八日疗法 成人剂量 总剂量1 2g氯喹加180mg伯氨喹氯喹第1天 0 6g 第2 3天 每天0 3g伯