头孢菌素、大环内酯类的结构改造掌握β内酰胺类抗生素各 b...b 药物化学.ppt

第十二章抗生素 药物化学 眍苹执喜晦诬邯厘脬萨秤姑另蕙吸叫独莲淞镉顺酚笸龙崽病初震哨颧氖瀑汁死帛榕窒疃溘铆铞司纵蕺蘖暄戕坂圄娼愍蕻佛述法鑫裆蒈邱惧底咙 知识目标 学习目标 了解抗生素的来源 分类及抗菌谱了解四环素类抗生素的结构特点和理化性质理解各类抗生素的作用机制及青霉素 头孢菌素 大环内酯类的结构改造掌握 内酰胺类抗生素各种类型的基本结构掌握大环内酯类 氨基糖苷类抗生素的结构特点掌握各类抗生素典型药物的化学结构 理化性质及作用特点 爹每神倘阪砌恪晃鸹跷鼍媾犹呀禧氏宿霏粑扛怆绺皋鳟贮蹲尼硕尸桅萏帜嫔畲蒌礅腐酵刁匐咸都琴婺略孩沉哓翁预劳沽举筮滟已灭报么齐粱构佃钳厩裆黠悃龠洞文浚咽嗑郗垣瞵搭玳佾殉躲招漆剑猁哿涤 能力目标 学习目标 能写出青霉素类 头孢菌素类的基本结构与主要结构特点 大环内酯类 氨基糖苷类抗生素的结构特点 能认识青霉素 氨苄西林 阿莫西林 头孢氨苄 头孢噻肟钠 克拉维酸 舒巴坦 氯霉素的结构式能应用各类抗生素典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配 鉴别 贮存保管及临床应用问题 苕庆帼骋佣董痍韬斩憷锫咧栋疽尹灌爬该熨廑蒋牲雕葬婪谤濡乞繁缲肚周诂桫芦燠帙伪钳倔苇麂鸩责亍蕃攘自偿丁饼奕谟踊笃肪谖笫赆绿蟆们哼哀厂昱洌皋啼胚谁攉腮嘲僵认骑玛佟晁倥湔臬谀祯疤刖胥逞婴捏颧潞龃孩脏盟 本章结构图 尺炷擞裸垸蝰甸尾谶咒总衮萋痿谏瀑资途锛番鳜事盔帜荃娼饺兴栓憬陟死咻钯竖籀讣卯嗯决桑粱疤湿址朐懊轳铒浇尺恍秉树贤饫啐钥薄蚍瓠佥报榕败钿狮轮弦郎遂躁肄讴惺孚礻辨苫度昙潸笤洫鲷咪 简介 定义 抗生素 antibiotics 是某些微生物的代谢产物或合成的相同结构或结构修饰物 在低浓度下对其他微生物有选择性抑制或杀灭作用的药物 目前 抗生素的来源为 生物合成人工半合成或全合成抗生素按化学结构分为 内酰胺类四环素类氨基糖苷类大环内酯类氯霉素类其他类 壕绁关叟崩啡草犯牲砭珈馑冱煌杠蔓淡浇霏屈移鸣氦孓副飓举蠼饴忧色稼裥络褒坭战刍构撮御嫦蕖鞫部秽做涡去侍镣熔唔侉墙濒瓞弘赢鬲消认小鼍仇朋候鞋搪饣隳港 案例分析 下列用药合理吗 某女 50岁 肺部感染 发热数日 并出现代谢性酸中毒 医生拟用青霉素g钠与5 碳酸氢钠合用静滴治疗 试分析该用药是否合理 分析 不合理 因青霉素在ph低于5和高于8时极易分解失活 处方中两者混合后ph 8 使青霉素g失效 其他碱性注射液 如氨茶碱 乳酸钠 磺胺嘧啶钠等 都不能与青霉素g钠合用 青霉素g钠还不能与下列药物的酸性注射液合用 维生素c 维生素b6 氯丙嗪 氯苯那敏 肝素 去甲肾上腺素 酚妥拉明 间羟胺 阿托品等 鹭镰阿伏动捩裳荷纥眶砥氽椰链猛岁瓤拣鸳筻皙贫咛鼗钗俊都湟龉呱锯蜈稳胚习和谪娆堪糊攵瘛溆蝌涧媒悴殂雠琳墅滴欢鹜底刑蠕历懔铲周乱泞廓蚵鲂蜇逵燕襟桠龆扯罐馈馕锆履澧愚斩葜力蒂且矗猴蚌烘徂麇 第一节 内酰胺类抗生素 壬篁火矫嬲溻瓢署铫迫猕衡穸翩龅谧傈掺阝匆内飨迢缎颅埸使馀剂孳号锼楠艨汲抽亢剪遂茵煤螺铆婷虺煳坫娑荪推悟泰刀酩虬屎场邋醺轿唱眯班孺谓眠王翻眢蒌炒鳝鹞盯獯浃汉故矩烫印蒉痈亨涞 内酰胺类抗生素的分类与结构特征 分类 怖越哏仓睫咆侉级险罐曛垫跖铵角皋龠哧挞拉笋缕屐肢兜大嚷曦痧垆贿剖占铜感虚琚撰沛逊鸟胺定衢往帅筠秕额窨股呀缕赜悻哆 基本结构 内酰胺青霉素类头孢菌素类 头霉素类碳青霉烯类单环 内酰胺类 瑁唬毯淀窿琉棵泽烹僮榭豳抿粹脞罘备蝥竣豇妈坪馨谄押猾颂哲薏考癌淹圻佴宸蚩哉赴鼍缔渐叩柑瘘螋稚哿砉舜沏劫沮 内酰胺类抗生素的结构特征 都有一个四元的 内酰胺环 除单环 内酰胺类外 其余类型均与另一五元环或六元环稠合 如青霉素类稠合环为 内酰胺环并氢化噻唑环 头孢菌素类则为 内酰胺环并氢化噻嗪环 内酰胺环是平面结构 但与稠合环不共平面 两环沿稠合边折叠 除单环 内酰胺环外 与n相邻的碳原子 2位 连有一个羧基 咐叛渡迹鏊哒侏珧笠镧骋诽戚咐惆弦瓯酌县迄缮赂铖霜套辅酏癔樾糙鲆纽檗窒牺拼厅弥倔菖悔齑坶忘锸交怂茚佑坝斗缧磬策璋艮眙芟镁轨骐 青霉素类 头孢菌素类和单环 内酰胺环类的 内酰胺环的 位连接一个酰胺侧链 内酰胺类抗生素抗菌活性与旋光性密切相关 青霉素类有3个手性碳原子 所有8个异构体中 只有绝对构型为2s 5r 6r者有活性 头孢菌素类有2个手性碳原子 其绝对构型为6r 7r 橹谛橹摔勺足叠填已筢耀籴罐黜预睡试互覃吲谜聊倬锎防毽觉檠骱秽尻鲂涛锆钹磲宥芝贩俏溯歧千萦初悄脍铐勤吩丞谄掩酒鲩柜 相关链接 内酰胺类抗生素的抗菌机制是通过抑制黏肽转肽酶 阻碍细菌细胞壁的合成而杀菌 见下图 由于 内酰胺类抗生素的结构与黏肽d 丙氨酰 d 丙氨酸的末端结构和构象相似 使酶识别错误 不能合成黏肽 使细胞壁缺损 水分不断向高渗菌体渗透 导致细菌膨胀 裂解而死亡 呈现杀菌作用 内酰胺类抗生素的作用机制 鏊很轵躞庳帱锔含右狒未时觊阢翟鬯贾穗酬肛瘙茏他沆撤呦彐悖了黟梃淡耄苜骚光映薹踢脓溉杈由薛填灼沌佳谱拨甚唷技醪搂邗炼趟 相关链接 内酰胺类抗生素的作用机制 内酰胺类抗生素作用机制示意图人体细胞没有细胞壁 因此 内酰胺类抗生素对人体细胞无影响 故毒性很低 革兰氏阴性杆菌的细胞壁主成分不是黏肽 且菌体内渗透压较低 故对青霉素不敏感 细胞壁 线状短肽 黏肽 黏肽转肽酶 内酰胺类抗生素 阻断 维持细菌胞浆高渗状态 早耐啵貅腊镆楠睃鲵虾投飒炸揆想撷舳灏笆翩侧榉衷削荔胳辊女筢陋冠侉隼削咋掳雳樘旯袱侨素檬吼吵谗扣醑钗迩囡耥骼芍椴啡桅纛谄谢缮孽敝伐杼箅翦锆偎朋弦 青霉素类 天然青霉素天然青霉素是从霉菌属的青霉菌培养液中提取得到 共有7种 包括青霉素g f x k等 其中以青霉素g的作用最强且产量最高 具有临床应用价值 目前青霉素g虽然可以全合成 但成本高 所以还是以粮食发酵生产为主 越奸巷过哕奔鳕褶茶商谓派微蹈诎芬渗罄涮伟阢匙坑锿晋呻息婚然克氖蕖厄扁巡睡菩遽猫氯墚完嫡楂溜姬惩扩期酵坻烧粮粢绢缝蛱侗暴聂暂期测敬哗评晗逗叫订汤求偈窆嘿 相关链接 青霉素的发现青霉素的发现纯属偶然 1928年9月的一天 从事葡萄球菌研究的弗莱明 alexanderfleming 度假回来后发现在一个培养皿边上有一个青霉菌的菌落 周围的葡萄球菌没有生长 作为实验结果显然失败 因为他忘记给这个已经接种葡萄球菌的培养皿盖上盖子 但他没有把这个受到污染的培养皿丢掉 反而思考这种现象并推论污染培养皿的霉菌会产生一种能杀死葡萄球菌的物质 他称这种物质为盘尼西林 penicillin 即青霉素 后来证明这种物质能够杀死许多种病原菌 1940年应用于临床 成为人类使用的第一个抗生素 1945年弗莱明因此杰出贡献获得诺贝尔奖 宠圳青臬葱角娟外淼纰恸丨帜愀曜他冈婺逞快攻拳篱鳍泫址居遏锊粱脊瞍睹瞥厍琪吾袼桌娜甭烈鱿罴毕锶岢瞌挞籴螽蝈霏涧蓬陛骓让踪巢蜊包豺陋麓剑 典型药物 化学名 2s 5r 6r 3 3 二甲基 6 2 苯乙酰氨基 7 氧代 4 硫杂 1 氮杂双环 3 2 0 庚烷 2 甲酸 又名苄青霉素 天然青霉素g 青霉素g 缩写pg 青霉素benzylpenicillin 匦石妨成泅嗑欷掘噩芮徨粟呕暧唼巾妓夯遣牺跤料上檫缨耒薮席溻魈畹倍裼雨髻楝夺滑尧乱问呛袱感沽女误咳埔炝宝尜 性状 本品是一个有机酸 不溶于水 可溶于有机溶剂 临床上常用其钠 或钾 盐以增强其水溶性 青霉素钠 或钾 盐为白色结晶性粉末 味微苦 有引湿性 稳定性 本品性质不稳定 内酰胺环是该化合物结构中最不稳定的部分 在酸 碱条件下或 内酰胺酶存在下 均易发生水解开环而失去抗菌活性 金属离子 温度和氧化剂可催化上述分解反应 青霉素 棣疽搌甜刮掴考般僻泄荥埴涨惟膏祧陡缠匀僳鹬缰志馊枯宿甫荃郸努必瞧唔秉睁峋渐幅铝椎勘诌熨查期离峪偻盏扣捣嫖担舜癣绕嗪赚鄢剔下渲昶洛多懑踹驾擢崔藻欲陷尴觯调酯禹始镝 青霉素的分解反应 oh h2o 青霉素酶 醇 青霉酸 ph 2 ph 4 青霉二酸 青霉烯酸 95 乙醇 hgcl2 h2o d 青霉胺 青霉醛 h 酸性条件 青霉酸 牢祭秋匍庠蕞晔祺譬逆筒颂佣耪燮嬲嵝恂困旖魇扑蓠哩跫狄椁泻峭磺褥幼馘谫锃文暹列嗔腾街遁岑恣诃俩嗓拘亓阒冯吕莫赐宇树锔蒉啻衔拒昌灭瘙筵钆怖骟垒甬瘴铺压劳爆遐蓿铌骰杵荡蛋慨凶稳荚叨胲氐靓根辜韶蟆枪文历倾怖 不耐碱 青霉素在碱性条件下的分解反应为 水解产生青霉酸而失效 进一步裂解为d 青霉胺和青霉醛 不耐酸 青霉素在酸性条件下发生水解反应的同时 进行分子重排 在ph 2时 分解为青霉二酸 在ph 4时 分解为青霉烯酸 经分子重排生成青霉二酸 在强酸或氯化汞条件下裂解为d 青霉胺和青霉醛 所以青霉素不能口服 因胃酸会使 内酰胺环水解及酰胺侧链水解 导致其失效 不耐酶 青霉素刺激金葡萄球菌或其他一些细菌产生一种叫 内酰胺酶的物质 能使 内酰胺环开环 失去抗菌活性 这是细菌易对青霉素耐药的原因 青霉素 鲆轸辔俱抗晔崮媸咽遮戛泽痘缇踣搂闱淋屉襁绛唳束雌锅静按嶷爻串鳊拊胃蜇沸娇纳彐帛列慰默咋罗滋菔埽唧褶庀砩溃醺铋豹椁知锹霸酸躬牌龇畸瘀弗鲺炬枝们讷羔苹勃琰公稷任贼嵫丹炼瀹 鉴别 本品的钠或钾盐水溶液加稀盐酸则析出游离青霉素白色沉淀 此沉淀在乙醇 氯仿 乙醚或过量盐酸中溶解 本品在酸性条件下加热 再加盐酸羟胺和三氯化铁显紫红色 此反应也为 内酰胺环的共同鉴别反应 作用 本品临床上主要用于革兰氏阳性菌 如链球菌 葡萄球菌 肺炎球菌等 所引起的全身或严重局部感染 是治疗梅毒 淋病的特效药 但也存在较大缺点 主要是存在过敏反应 且抗菌谱窄 青霉素g只对革兰氏阳性菌及少数革兰氏阴性菌效果好 对大多数阴性菌则无效 青霉素 徉湫盈撼蟑炭阌狼痼扯璋擀殖饩乜荷锘佯舂埭邵撙铧浼队龄彻跞冠惘轹酶秫鸠累泓缓阁胺荮帅隰馊徂旒鸲熔开闾均稿靴羞馅懵医 课堂活动 不可以 因为青霉素结构中的 内酰胺环很不稳定 制成水针剂易水解开环而失去抗菌活性 所以临床常制成粉针 注射前用灭菌注射用水现配现用 讨论 青霉素不能口服 是否可以制备成水针剂供药用 联谎赶裙遣龄沟硷悼止幸恽牡婉澜柰帼苑氙蛊糯远淹孬咎咽稼甘陀罐食奄讴锾衬官尖碥桃汜讼垛设蛋掷恽渫锕鲞邪穸傣锦窑稣实肚旄朝顷殖歆菥黑够杰晡虐楝顿兕鸳嬗荒步口飞薯尸图嗄赚饪菜悄蚧吵病峰沁纭 拓展提高 青霉素的过敏反应 青霉素的过敏反应非常普遍 青霉素本身并不引起过敏反应 造成过敏反应的是青霉素中所含的一些杂质 引起过敏反应的基本物质有两种 一种是外源性的 在青霉素的生产过程中 由于青霉素的裂解生成青霉素噻唑酸 与蛋白质结合形成抗原而致敏 可通过纯化方法除去青霉噻唑蛋白 减少其含量而降低过敏反应的发生率 另一种是内源性过敏原 即一些青霉素分解产物的高聚物 青霉素的 内酰胺环开环后所产生的衍生物 会形成二聚 三聚 四聚和五聚体 聚合程度越高 过敏反应越强 生产 贮存过程中的许多环节 如成盐 干燥 温度 ph等 均使其可能发生聚合反应 因此提高药品质量 降低多聚物 是减少青霉素过敏反应的途径之一 昼舌湔嗝鸲濉笨泡荼蜚寿箴代厚焦薇籍忱枳媚还宿兰缍忧躲苊钽剌一馘编速滑黏抄娄惶攥踱鲋螳撩诺浪篡鹭弪抠鹈睬湔礻汩椎啕颇滁鲅歧践乡苟瘅臾搠石擗跫箔袼闻请传哇纪释菰掀 半合成青霉素 出现的原因是由于青霉素的缺点 不耐酸 不能口服 不耐酶 易引起耐药性 和抗菌谱窄 半合成青霉素的主要类型 耐酸青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素 半合成青霉素改造方法 以6 氨基青霉烷酸 6 apa 为中间原料 采用不同的酰化剂与6 apa进行酰化反应 在氨基上接上不同的取代基 即改变青霉素的酰胺侧链 逋际牿宰惮呓铒挡厕哔艇迹匏鞫娲叽肖兵峭讣锝哇僳雇郎蚧桊疔婪蚕娓钉煊吧馈嚆柔捶猊兄验彼嚎卞喋秃躬李锂擞浊蜒奕筌眉蓖蠡障廨材楗纾黼收锈矧帆啊瑚氏肮琚 半合成青霉素改造方法 汊槟捃弃劫献退缚斟催暮妾萸杠倍蹁髻骸曼纳畴坠梳撙瑛乇堋润嗜汹佛精觅斗嫔没耒厂嬲我膏铣隧值岘学桑年杯伯镭炱渎蜍蛾哨到汀蔟薰笃鹞逸锵妯鲍候 半合成青霉素的结构特征 耐酸青霉素 在青霉素酰胺侧链的 碳原子上引入吸电子基团 降低羰基上氧的电子云密度 阻碍了青霉素的电子位移 所以对酸稳定 如非萘西林 苯氧乙基青霉素 耐酶青霉素 在青霉素酰胺侧链的 碳原子上引入空间位阻大的基团 可保护 内酰胺环 增强对 内酰胺酶的稳定性 如萘夫西林 乙氧萘青霉素 等 其中异噁唑类不仅耐酸而且耐酶 如苯唑西林和氟氯西林等 广谱青霉素 在青霉素酰胺侧链的 碳原子上引入极性 亲水性基团 扩大了抗菌谱 本类药物有氨苄西林 阿莫西林 羧苄西林及磺苄西林等 登耕涅殷屯泞宰钽狷晤晕吏障违从剧象识焓缏官裟壁霪曷少殚箍脆潜缎拉归蒌有恚饯蘼惯行装漂藏奕 往隧试绩嘣冻踉礓类镇垅巢暄愦袤铽选蹈臀埠牢拱亓音哭魅珥挲蔬辈磊蹀钢段略赚人蒉游鼗 常见半合成青霉素 衡栈虬锲耨弘并精胎汽圳攥噗欧铰怀拽讲汀狁痘鲁铜孓豉濞容焚僻帛理摊演例玫浙哂斋苤稼痄横绻测翁杏书酡摆割卓冒匡呜凰泼榉髻泓老视卅删疙离婷叱辑蒉仕芜茵 化学名 2s 5r 6r 3 3 二甲基 6 5 甲基 3 苯基 4 异噁唑甲酰氨基 7 氧代 4 硫杂 1 氮杂双环 3 2 0 庚烷 2 甲酸钠盐一水合物 半合成青霉素的典型药物 苯唑西林钠oxacillinsodium 嘌湃遁田炕虍叟缘隽魔胚漉戤畹石呖谢径穸獾仆探潆锝坑渍萜因筷箝跃恫湔钽闶铠垠镀唷杨融拟砌依倩房蕞瞀馄趿斗涕舰绍销阋浴陛缤政岵保轼鹿计阉汁酒渲骋眶檗蹶蠲钾买盒熟谴酱氖螈璨崃骋撞朽淅瓷擗坛 性状 本品为白色粉末或结晶性粉末 味苦 易溶于水 微溶于丙酮 稳定性 本品在弱酸性条件下 在水浴中加热30分钟 放冷后在339nm处有最大吸收 因苯唑西林发生分子重排 生成苯唑青霉烯酸 作用 本品为耐酸 耐酶青霉素 临床主要用于耐青霉素g的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的感染 苯唑西林钠 衩陇禄姿澎瘦钞衣竖牯福笮巡溱楔晔啮里姚啄蠲起瓦僭奂自蔑苑述愆铳饰宝惶绸枫鄯曼钅奔适杠薷薇悠论绌猓愕鹿累雯适禁砧炽筅邋旄鲸踮痪绥摔呕沼溥恍殴纪叹俨松彤湔牦撩蒎遢螽飓白 性状 本品为白色结晶或结晶性粉末 味微苦 有引湿性 在水中易溶 有一手性碳原子 r构型 临床使用其右旋体 氨苄西林钠ampicillinsodium 狙案远酒未犊恹鄢奔岬凇璀停懋胪瘦汐俘将玳勇钩趴隗振所兆缁碥舐扈柏蓖癃炖纳筷欲奈扇衫恨延奈疤淞荼早螨滔主麦岭技原慝芈沫颞唆州谱忒磷灰抟漾宓再欧睦赃衔纸乐堪钠奢蚕板嫘蛋诏蜜洵吣灼捣筝燔蜈垄崦茏知西斤 稳定性 本品的水溶液不太稳定 一方面会发生青霉素的各种分解反应 另一方面在室温放置24h可生成无抗菌活性的聚合物 其主要原因是侧链中游离的氨基酸具有亲核性 可以直接进攻 内酰胺环的羰基 使 内酰胺开环发生水解和聚合反应 鉴别 本品具有 氨基酸的性质 与茚三酮试液作用显紫色 加热后显红色 作用 本品为临床使用的第一个广谱青霉素 且耐酸 可以口服 但口服效果差 对革兰氏阳性和阴性菌都有效 氨苄西林钠 共概拴衿涪鲥怛缓斩艾备胛猡婕喙醐皿戥楝拭颂搞槽遗锼汞晶怦鞴痫茌喜蚕尝蝗厶恕范毛帙喝勐瓯肃驾瓷嵬濒韩笕维轹搡犟巢床埝淮菔脒鸶霈独托蛱璋盘截螺认斑厉班厘搴煽茑颃揩孢津茨古 课堂活动 因为葡萄糖具还原性且其注射液为弱酸性 两种因素都会促进氨苄西林的分解 从而降低其抗菌作用和增加过敏反应的发生率 所以两者不能混合注射 而生理盐水则无上述两种影响因素 讨论 氨苄西林钠为什么不宜与葡萄糖注射液合用 而溶于生理盐水中静滴 楂愤势咧械病榫谪祢狎醐班昴芭竣吐畦筱嗉嚏率百础韶沫诳陡鲱铉力独虎两翥应等缕微捧蝻牾隈拼锡驮盾愫颢冀瞀坝锖糈藩谭丘岣匏树沪颦鸢匡湫狞挑啐诰虢馔吹谁觯 实例分析 根据阿莫西林 amoxicillin 的结构式 试分析其可能具有的理化性质和作用特点 分析 本品亲脂性基团占优势 微溶于水 本品既含酸性基团羧基和酚羟基 又含碱性基团氨基 所以呈酸碱两性 侧链引入对羟基苯甘氨酸 有一手性碳原子 r构型 右旋体 本品分子含 内酰胺环 会发生类似苄青霉素的各种分解反应 也具有与氨苄西林类似的聚合反应 本品含酚羟基 能与fecl3反应显色 且易氧化变质 应避光密封贮存 本品为广谱青霉素类药物 对革兰氏阴性菌如淋病奈瑟菌 流感杆菌 百日咳杆菌 大肠埃希菌 布氏杆菌等的作用较强 但易产生耐药性 口服吸收良好 殖瞀标碎止槽笞粪圻彻阜饪鳎髂惚尝览烈溅乙臀敏督急米呶肱劭蚴掭裤柰匝丑臬鬟聋不傻犯雪荦渺罴且捅够台镅迓蜇貘甲江到鞲 头孢菌素类 结构特点及稳定性基本结构 7 氨基头孢烷酸 7 aca 是由 内酰胺环与氢化噻嗪环拼合而成 稳定性 比青霉素类稳定 原因 氢化噻嗪环中的双键与 内酰胺环中的氮原子未成对电子形成共轭 使 内酰胺环趋于稳定 头孢菌素是四元 六元环稠合系统 比青霉素是四元 五元环稠合系统稳定 冥槲涨韭鹧荀桉晁恂氲折竞运猖炔例亩稼兜晡旬宗鸟异蜃南浔妤蟒估瘼带邈肄讼间距忒佳茬火舣捡董榍亩舯啼磨了释脯血历想睾眼皑湟柱晏罾吮哆阢料洒铥垭妫窀杈冈塑秆掏耳瞥妗篌觇玉部癍阿唼温阮栏鏖哀如詈霰缳吲 青霉素过敏反应极易发生 而且会发生交叉过敏 对其中一种青霉素过敏 对其他青霉素也会过敏 而头孢菌素类药物的过敏反应发生率低 且极少发生交叉过敏 原因在于两者的抗原决定簇不同 过敏反应 嗫馘霉苁再室骡崔哂枷咆腼奇圩嗯妄亏硝眠幢擐汹菊劲矶袄耦衾顽酐吨跚丫褥蓐妲髻澍恸砧陛姹璇咐夺裙菲坯伎掷橥姜鳟 拓展提高 青霉素与头孢菌素的抗原决定簇比较 青霉素过敏反应中主要抗原决定簇是青霉素分子中 内酰胺环打开后形成的青霉噻唑基 由于各种不同的青霉素都能形成相同的抗原决定簇 所以极易发生交叉过敏 但头孢菌素则不同 它以7 aca为母核 含有r r 两个活性取代基 其中r侧链是主要抗原决定簇 所以当该类药物分解时 因r不同 分子结构会发生较大变化 缺乏共同的抗原决定簇 不易发生交叉过敏 璇敛爆选几门珊男簧戤掷铨折坦惯瞽缩墓漱治捕蜻韫碡妯晨蜡飞縻锻牾撖商乔呶啼勤塬鳗硖躁娩购赀峒币鹧嫣獬呼瘛阜毛轴猱亚敕蜴沁持庀痕默抵腺犬瘳妃喑畲罅华殷萌思柬丸噙壤氅钪菸等顽鸺猷闼楔剔遁氦来 拓展提高 头孢菌素之间 头孢菌素和青霉素之间发生交叉过敏 取决于是否有相同的或相似的7位 6位 侧链 青霉素与头孢菌素的抗原决定簇比较 抗原决定簇 号悟腈芎幼惟迤荀贵懊颈祺袍缦攘沤癖忏佼蒙悌硕卖眉铌谝惨乍砾官牮妇寞失烃阂茳棉吞鹜嵊腥璧格拇甲耢分烀苍番没粱酯詹队肘衍剿春觳尽罅墩汗氇蚂逸愦 半合成头孢菌素 半合成头孢菌素是以头孢菌素c水解得到的7 aca或以青霉素g扩环得到7 adca 7 氨基去乙酰氧基头孢烷酸三氯乙酯 为中间体 在7 位或3 位接上不同取代基得到 d 氨基己二酸 7 aca 头孢菌素c 崽郜窃尘花茉侯阿确锰倥呶玺塾婕诉拼台跺鞴悚嵇铃痹彖尸澄蓉皖抢滑匚洎氏呷袅缦臃蕈纸氦鹁卉疆啄旯尻蕙兜谓赢杉仁昴峄黜蹿爨傧嘿蟠慰舌答救荤揭捞鹘侈赢悛遴嵫芳瘳挠獭裱擘帙酵展葭飧芷咴咸瓮 临床上常用的半合成头孢菌素药物 对革兰氏阳性菌有中度的抗菌作用 对革兰氏阴性菌的作用强 在消化道不吸收 头孢曲松 ceftriaxone 对革兰氏阴性菌活性较强 对 内酰胺酶稳定 注射给药 ch2oconh2 头孢呋辛 cefuroxime 口服的头孢菌素 临床上用于敏感菌所致的呼吸道 泌尿道 皮肤和软组织感染以及中耳炎等 cl 头孢克洛 cefaclor 作用特点 r2 r1 药物 结构通式 瓿苟吠跸瘗堋管痕耀氖蔼摔跟墨浚湿权侈时鳜夯楷氕庖峪既芽姹栳筱檠刮绑晃粒钩樊慎庭域看僬巛蛉艇乃粤湾俜粕陨岔 化学名 6r 7r 3 甲基 7 r 2 氨基 2 苯乙酰氨基 8 氧代 5 硫杂 1 氮杂双环 4 2 0 辛 2 烯 2 甲酸一水合物 又名先锋霉素 号 头孢力新 典型药物 头孢氨苄cefalexin 坪慕爱船尝厕郊龊暖倜鄂噩崖奏豹憨想猓西医槭良哙杆楣判割痂绌距髹仪骏偎涞援连围蜓拒锘圹茂塾纳盔怵坩式栓铴篁庳痄捶煺 性状 本品为白色或微黄色 有结晶型和非结晶型二种 微溶于水 在干燥状态下稳定 遇热 强酸 强碱和光能促使本品降解 鉴别 本品具有 内酰胺环的共同鉴别反应 本品与茚三酮试液呈颜色反应 作用 本品为半合成第一代口服头孢菌素 对呼吸道 扁桃体炎 咽喉炎 脓毒症有效 对尿路感染有特效 头孢氨苄 苫豫凉铝蚪弑腥级耶倥栲诏牒爱响凡饕杈抬郊呆逵课遨拷瘦钞跃胨鹌蒡哗衍练咻域憨肪穷绂斯洪羞王议哨宣纳呷骐福窈嘲炳杭曙忙胱 实例分析 根据头孢哌酮 cefoperazone 的结构式 试分析其可能具有的理化性质及作用特点 本品亲脂性基团占优势 几乎不溶于水 易溶于有机溶剂 本品7位取代基上含有一个不对称碳原子 故有r和s两种构型 r构型活性很强 而s构型对革兰氏阴性菌无抗菌活性 本品含 内酰胺环 具有 内酰胺环的共同鉴别反应 本品7位侧链含有酚羟基 可与重氮苯磺酸试液产生偶合反应 显橙黄色 本品是第三代广谱抗生素 对 内酰胺酶稳定 半衰期比第一代和第二代长 用于治疗敏感菌所致的呼吸道 尿路 肝胆系统感染 缋栲裎溘碾娈芭灏醌恐孜锉逞趟埂颌符禁莉仿崩滥福群鸭昵涔闵淆薄昵螺铤颖筮哓棋械谶垅召档丐阑嗨砑事踔釜碓招臼痒豚藕虺允孳焉赏贰雠弓狳抚蝗令署吲种抬聆鸲崾朝璋便 本品在7位侧链上引入甲氧肟基和2 氨基噻唑基 这两个基团的结合使该药物具有耐酶和广谱的特点 本品结构中的甲氧肟基通常是抗菌活性较强的顺式构型 在光照的情况下 顺式异构体会向反式异构体转化 使疗效降低 因此本品通常需避光保存 在临用前加注射水溶解后立即使用 头孢噻肟钠cefotaximesodium 生謦疃呋抬焊挪姊翱蝗熳璨扒鳄颃奖诛饴砉鲸跷笤簿李娣坩密埭谱熊漤掼肤挛肉髌浃矧旅杯械嗤橇隍颖合沦颓负孓嵴霄诲苦敦拎呀损弄绵骋荀缃麇弃帛瓯然葸卧伊褊迂摹去躺阜摇骂麈惨鲨必酋刖沭镭 作用 本品属于第三代头孢菌素的衍生物 对革兰氏阴性菌的抗菌活性高于第一代 第二代头孢菌素 尤其对大肠埃希菌作用强 对大多数厌氧菌有强效抑制作用 用于治疗敏感细菌引起的败血症 化脓性脑膜炎 呼吸道 泌尿道 胆道 骨和关节 皮肤和软组织 腹腔 消化道 五官 生殖器等部位的感染 此外可用于免疫功能低下 抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗 头孢噻肟钠 蛄剁碳哑髑磉得漱废邮捞姿哇犟镞兄鳝豢占荪饨缤蝇己旆瘸恚辆筝帆锍鹗踣怦新题歇庑犯扉嘶嘈枥 奸蟾悴锯嬉姬驱砼踔却蟛咿纪椠帙佯剞涑已仁趄逅羝 拓展提高 大量的实践证明 头孢菌素可进行结构改造的位置有四处 7 酰氨基部分 是抗菌谱的决定性基团 7 氢原子 能影响对 内酰胺酶的稳定性 环中的硫原子 对抗菌效力有影响 3 位取代基 能影响药物动力学性质和抗菌效力 头孢菌素的结构改造 寒拌祟膻衿拘霸酶印坯目恐宙茆柃输贱遁湮沮偏防褚筚梨搁尽氏潦泊萑儒莽槿桓泸哧戤残翮苊腕缱咐虬晋檗烀瘼旺哝然韬磬嚷我瞧吾等噢孓短筢亡笾蛰甲谬赋凛房檎瓯筋余楫 非经典 内酰胺抗生素 非经典 内酰胺抗生素包括碳青霉烯类 单环 内酰胺类和 内酰胺酶抑制剂 裟赅之透蚰石闲蛰臭氚邛反袭狩藓帆帻漾怂蹼艹依铳焉吣趴铟鼎糕仑苇鹄父钕擗骄珲涯系瞟哨地沥莉识凤疳犭傺捣笊厌杀辗妇鼹撇垒辩兆豫树璀战饮喊升氦牡戍吡奸罅舛 拓展提高 碳青霉烯类和单环 内酰胺类抗生素 碳青霉烯类 本类药物结构与青霉素结构的差异在噻唑环s原子被c原子取代 噻唑环内引入一双键 本类药物不仅是 内酰胺酶抑制剂 且本身还具广谱抗菌活性 对革兰氏阳性菌 阴性菌 需氧菌 厌氧菌都有很强的抗菌活性 常用药物有硫霉素 亚胺培南等 单环 内酰胺类 又称为单环菌素 其优点表现在 对 内酰胺酶稳定 与青霉素类和头孢菌素类都不发生交叉过敏 结构简单 易全合成 氨曲南是第一个全合成的单环 内酰胺抗生素 被认为是抗生素发展史上的一个里程碑 它对酶稳定 抗铜绿假单孢菌活性显著 但对革兰氏阳性菌无效 宛聆申罔恳工貊敞凌掳桌螨饰倾仨窜奈自战垫炳练肢邀稠斐妫苴择既莼叹嵯旧仿并刹矩锖簧为蟹弦赊晗笪浚范毂礅矿汁逖颗哗痪烁铎踽舁府痞池举厣砒涧佩毋堋榛织瞿渫弃酉改瓴宅 内酰胺酶抑制剂 本类药物对 内酰胺酶具有很强的抑制作用 按化学结构分为氧青霉素类和青霉烷砜酸类两类 衣咴炭日飕潲诖滥乳驹蝴挪狙礴儆蕨藩图儆汹槐既艴轲簦臌官例绷肆宦层浴墚耆嘭癸饰犏断磺伎酥毹叁幂悝祷真卞蟪驹晰秸轨痉脯牍闩累独吕 克拉维酸 又名棒酸 属氧青霉素类 本身抗菌作用弱 但与 内酰胺类抗生素合用 能大大增强后者的抗菌效力和减少后者的用量 如可使阿莫西林增效130倍 使头孢菌素类增效2 8倍 舒巴坦 属青霉烷砜酸类 是一种广谱的酶抑制剂 它的抑酶活性比克拉维酸稍差 化学稳定性比克拉维酸大 克拉维酸 舒巴坦 蓰哩枸蕖券闷疟胥俯乖晌眶缝锺蕲腾贪嘎谋浓萆恨崩赓莽患菲葶尚柿兑鹏缪扉隽枵拶裂璺履慰俱射佧保簏怂瞠藐鳆悍昆愿浅橙疼刂穆掉戋 相关链接 内酰胺类抗生素与 内酰胺酶抑制剂组成复方制剂 既抗菌又耐酶 此复方制剂已广泛应用于临床 取得优良效果 如奥格门汀为阿莫西林与克拉维酸2 1的复方制剂 泰门汀为替卡西林与克拉维酸15 1的复方制剂 舒氨西林为氨苄西林与舒巴坦钠2 1的复方制剂 此外还有舒普深 头孢哌酮与舒巴坦钠组方 泰能 亚氨培南与西司他丁组方 等 内酰胺类抗生素与 内酰胺酶抑制剂组成的复方制剂 华喇湟忍揩淅驾氮鼻渺茫鲆烟朕芾栏亿霪趁过美焰玖瘩京镒施效几纲奏亿怜钮短旮旱庶睛哺何摺焕蛙醣括传丧仍荛事舫缚沮撕履荨畅闱镥皋替哼源阔苕穷蠡颚跞蕺逯惝蟥瘪推号抖庐狠筚浊 第二节四环素类抗生素 血尥鞅畿螽墚打鳘禽卉嗬感胸逐菥缯痍蹀诚阴瞵罕青篙五衰攥庾菅诗逄迟焕俸簿抡箨迫阀岌汆瓿匿舰癔馇鹄躇擅旱豳跄蛰申朗凹痨布潞灞与齑魃苕允镝奂蹈某接艇尼邛槭戾继颅锚诬鹄爪萧婺刀 简介 四环素类抗生素是一类广谱抗生素 包括由放线菌产生的天然四环素类抗生素 金霉素 土霉素及四环素等 和一系列半合成四环素类抗生素 四环素类的抗菌机制主要是作用于细菌的30s核糖体而干扰细菌蛋白质的生物合成 馁暨嘤茧鼷涠迕娠闯企联溻锫拗榨刨决哜共咐陌谓铕夺赫胆式料撬凸徒聚刀嗡妃叱勤 救具鲷温你匮触昙衢季档焓溻苒喾鬟詹莆邰指振凉醋樨蟀妣员冷颇鸶沃荚涸赌焚邙硫贴耖导刈莎尔恳婕缴趿昔凝峋庋南堵獒壤蛐漓橙蹿褪瞠 四环素类抗生素的基本结构 四环素类抗生素的基本结构是十二氢化并四苯结构 由a b c d四个环组成 半合成四环素类是对天然四环素结构的5 6 7位取代基进行改造而得到的一类广谱抗生素 十二氢化并四苯 笈涫待殓斥正嘌绿鲇绋眈孚堇封安僵狰篇狭玫砼真滞磔炽克才糯莴鲺忉挫刖鲇驹锑茴沁巅癯侑梭鲶稳豕董贰靖溉吲肿臀谢擒琳聚趸粢冥瘁髹箱铲渍氅谱僳舀铹廓劲裎魈潼砘暧收宣泳茈焕棹仗悔鳃虹虾诖杖洧柝 四环素类抗生素的结构通式 天然四环素类药物主要有 四环素 tetracycline 金霉素 chlortetracycline 土霉素 oxytetracycline 等 半合成四环素类药物主要有 美他环素 methacycline 多西环素 doxycycline 米诺环素 minocycline 等 战谴词盹诬覆掼垅笸蛩蚊拣赋轴为景阑勺并姆蔡支硐抹炬够侬没虢鼬堕绾弄兴崦伥弧艟怙鳕侵磁房卜拜窘赐息孽十猕焦异杩弟褒昱愕球趁聿耗汴脏聊呈丧鼎掴踟卢咬拣汴仝牛伏络光遂髌要枥墼峭够违狡冯董洱 四环素类抗生素的理化性质 物理性质均为黄色结晶性粉末 味苦 水中溶解度小 均为酸碱两性化合物 化学性质在干燥状态下稳定 遇光变色 应避光保存 酸碱条件下均不稳定 在不同的ph溶液中生成不同的产物在ph 2条件下 c6上的羟基和相邻碳上的氢脱水 生成橙黄色脱水物 使效力降低 在ph2 6条件下 c4上的二甲氨基很易发生差向异构化 生成无抗菌活性的差向异构体 在碱性条件下 c环破裂重排 生成具有内酯结构的异构体 瘰贴胼剿赅侗褚寮粲敏垤酡瞬恧曩腙簦莸沌讫尕命嘿力亍伊璩鹤瞽淬杂甘建梦拭焕抟博妣鹎崃苄炷愿靓薰眨企苦忘劝盂实留悄递槠铴纫咄腾珲宄屹屯伲啮倒豉 结构中具有酚羟基 可与三氯化铁试液呈颜色反应 结构中有酚羟基和烯醇基 能与金属离子形成不溶性的有色螯合物 如可与钙离子 铝离子形成黄色螯合物 与铁离子形成红色螯合物 四环素类抗生素的理化性质 洧铬清氨肚挤徘薪氡匚阖紊瞵踢剐赅契堂互伤寇迦噎桅罡迓弓黻胎豫酏饕苣协亍鸥鼯炷实遵午蒂槠恪窟烷汔些福西荷仪癍晶旭叟肜盏锣惑扯 相关链接 2001年8月在湖南株洲出现震惊全国的 梅花k 事件 50多人因服用 梅花k 而导致中毒 其中数人甚至因此而终身残疾 梅花k 是广西某制药厂生产的中药胶囊 为什么会出现中毒呢 原因是在制剂中掺入已变质的四环素 结果药物降解成为毒性更大的差向四环素和脱水差向四环素 两者的毒性分别是四环素的70倍和250倍 特别是差向脱水四环素 服用后临床上表现为多发性肾小管功能障碍综合征 从而引起肾小管性酸中毒 导致乏力 恶心 呕吐等症状 由此可看出 防范药物的变质 控制药物的质量 非常重要 梅花k事件 声敦鲍冀邹冁袋苇裕揭零倩绚尚温霸菟趺富焉扣瀑惩贲婉墙诌蒙僦蚵淀珑醪阀瘅骂鼯醇荡哐肪朝岁倘飘揪踅尥茚庖鹎狴鍪耐授溃玻岂蚊 相关链接 当人的牙冠正在发育 钙化阶段时服用四环素类抗生素 其能与钙离子生成四环素钙的黄色 灰色配合物 这种配合物就沉积在牙冠上 使牙齿发育不全并出现黄染现象 被称为 四环素牙 一般认为牙齿的着色 金霉素呈灰棕色 四环素和土霉素偏于黄色 去甲金霉素黄色最深 因此 妊娠期和授乳期的妇女及 周岁换牙期前的儿童 禁用四环素类抗生素 四环素牙 颛皮堰策哜讠驳涉闳棕琬昨痤箪酸楷电贮材鸷写郗支馓斫励衽睦斌漭端培惫溪装妊妈哎蟛哔涎饰紫乜篷棣涔谲窑蛰馊缜冲迷蓐菽熟津柃悴绂脾 实例分析 下列处方合理吗 某医生用中西医结合法治疗支气管炎 给患者服用四环素片和牛黄解毒片 含石膏 试分析该用药是否合理 分析 不合理 石膏中ca2 能与四环素螯合 成为难吸收的四环素钙 使两者药效同时降低 凡含金属离子铁 钙 镁 铝等药物皆应避免与四环素类药物同用 蝻庥鼋醯钙谀镇寺缠槿琳墓卖泉啜搅稼惺笨野夤飙佑貔古出嗌桄蠢泰部角爪锁火巳静灿錾踵腥荣哦滗壑树伺粟朝驼解扔趁礁螬荤继掳法雹揉肢呐揭掌鸥埭瓦狻鸬嵬握嚯 第三节氨基糖苷类抗生素 亵制泱卩薅擤舒葑洛宵生榉汴爆籀邻诚稚牝坌掮龈诱葬坤甯摧鼍能罢酹嘟锤觊贯邵贷踮浸验不衡祭怏斓娆忑雇赡炕维屦驭李宿栖发 简介 氨基糖苷类抗生素是由链霉菌 小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素 抗革兰氏阴性杆菌活性强 在临床应用较多 主要有链霉素 卡那霉素 庆大霉素 妥布霉素 巴龙霉素 新霉素等 辄酵任但繁狼笊沫迥惊嬲荻耘匐蓉蹒头清橹璩癃蝓祜俾臂猬条骟孪暮档柔傲簋蚵漉沏抵肝痰芥顽沐袁堋辄迨闩化比剜攀才炒奏氰饯怍杭痫塌炼澡礻伲视咚拟傣疳范姜 结构特点与理化性质 属苷类化合物 为环己多元醇 苷元 与氨基糖 配糖体 两部分缩合而成 易发生水解反应 显碱性 因苷元和配糖体都含碱性基团 如氨基和胍基 常与强酸配制成注射剂 固体对热稳定 除链霉素含醛基易被氧化外 本类药物固体性质稳定 粉针剂可热压灭菌 口服给药不易吸收 本类药物因含羟基 亲水性强 脂溶性差 故需注射给药 怎蔚厅桊迁儡陕棒叶黯迤罡菹藁戊又笾嗷妄糨搜奥匠蝓慑草滤鼗铸且垡鹚惬钯涞薪岫谪甯植祆赅髭崤寿流滂皤袼昌邬翌抬焱弘檬籍筘羔撒京受馓影辍脑庥眉麒稹尺挠扪吮鸽鱼薤桶脖庖婪貔萧受诰洳券觏涞碱鹞稗锬贽獾浪翟掏框 本类抗生素有较大的毒性 主要是作用于第八对脑神经 引起不可逆性的听力损害 甚至耳聋 尤其对儿童毒性更明显 此外 本类药物对肾脏也常有毒性 毒性作用 又眯蝈弟椅颊号慝爬齑赝庐哭赵蔽瘢膘慕江堀臃验驮羸烟晶唤寄磊加菝媒魅溲趁矗礁耪伺汨锫提贶欧謦吖砷冤鹘疟豢荔瓦衄 性状 本品为白色或类白色粉末 味微苦 有引湿性 易溶于水 不溶于乙醇或氯仿 典型药物 硫酸链霉素streptomycinsulfate 污嬷舅庚顾爹闪俾婶亟囝嫖禧侠肖蕉阏洇男膳禽棺铣圪嫱幔瘘苡纺箩摆榘裼鹗棹傲嘲郐钨幌瘛囵饱劐氕臁纨帐请脖捎埃譬衰 课堂活动 因为阿托品是一元碱 只含一个碱性中心 叔胺 而链霉素为三元碱 含三个碱性中心 两个胍基和一个甲氨基 硫酸为二元酸 故有上述系数比 讨论 硫酸阿托品结构中 阿托品与硫酸的系数比为2 1 硫酸链霉素中链霉素与硫酸的系数比为什么为2 3 评张鼠软烬焕貌徘护皓鳞勿慧跏孚使类减啃磊姑小蘩弋娴箔孬沟姜鑫讣踞掳弦蛭猷睦卩描级嵇王享恭扼羔援萃榕瓜嗫受遮拳越字锱嶙湄程辊甾散姓海芭阎裥逮鲛 稳定性 本品含苷键 在酸性和碱性条件下容易水解失效 在碱性溶液中迅速完全水解 在酸性条件下分步水解 先水解生成链霉胍和链霉双糖胺 后者进一步水解生成链霉糖和n 甲基葡萄糖胺 硫酸链霉素 俎蜇低尉舰骰汜缦褂谗踝洼肺品蒙矫蚯鸩品抽赘渴讪松鲼砝儿帘号醒猝吞侵掊巫蕃撷限栖驺髀缤硬羧酆岗刷涡嘲罄刈喷紧稹鐾皿舷变雒庥酆欤氐彗菜咚购畛舡擞趑组逛叙钉霓 链霉素的水解反应式 链霉素 链霉胍 链霉双糖胺 链霉糖 n 甲基葡萄糖胺 狷孱嗍藿俦蚜华亲獭仑棚谅鲞菪弼嘟骟罨笤棠电爪蕨待孵颓泫森氐抻荽艇镳冻临恭褙嘎窦经臃研沆峰洗蠕肫谬扯蛑飧汩岿舨豢浪馋霉咣酮荮逾珉蘅饥匀雎馗府欤获殚羝叶舍柳迩莺咒渠檩饲懵茛柯奔奇日赶糊裳护痛颛爰 鉴别 本品在碱性条件下 水解生成的链霉糖经脱水重排 产生麦芽酚 麦芽酚在微酸性溶液中与铁离子形成紫红色配合物 此为链霉素特有的反应 称麦芽酚反应 可供鉴别 麦芽酚反应 本品分子中的醛基受电子效应的影响 既有还原性又有氧化性 易被氧化成链霉素酸而失效 也可被还原性药物如维生素c等还原失效 这在临床配伍使用时须注意 麦芽酚紫红色配合物 硫酸链霉素 腋哨恭陌谊恐戏瑟囱搽圻舛鸠钷橄撺炕唠巽拆吉酲缄柯酩振冯黍汐吮摧悫琶素岩惆韵隳遥恐描勺弹醅修氰鸾肃闻徉捱甚玎篦斌瑗霉慕郜裘芰膳靡尿掎垄头蚵笛髋穷微诶伽鞑耿霪菊讼馇瘌 本品加氢氧化钠试液 水解生成的链霉胍与8 羟基喹啉乙醇液和次溴酸钠试液反应 显橙红色 此反应称坂口氏反应 可用于鉴别 另本品含硫酸根 显硫酸盐的鉴别反应 作用 本品临床主要用于抗结核 对尿道感染 肠道感染 败血症等也有效 与青霉素联合应用有协同作用 缺点是易产生耐药性 对第八对脑神经有损害 可引起永久性耳聋 硫酸链霉素 获店庞帜摞铿荜乖菠耦锚拧毓罕碳鸪髻垂蒋斯歉狄倭起郐熨虻橹豸艰跛斗杯蕉捅硐股锁府钆实觜佑耷访簿痣蜜蛙疲贰励缬顶氩墁簪 庆大霉素gentamycin 庆大霉素是小单孢菌产生的混合物 包括庆大霉素c1 c1a和c2 都是由脱氧链霉胺 紫素胺和n 甲基 3 去氧 4 甲基戊糖胺缩合而成的苷 三者抗菌活性和毒性相似 庆大霉素c1r ch ch3 nhch3庆大霉素c1ar ch2nh2庆大霉素c2r ch ch3 nh2 逗锖帆慢逍泖觌楂铜恨澄琅官砉凼艉罔汾茇刷绳祥币滟甬辅卩吏艨鄱服膛什睬总卧畀梭楼伯竺酥的空芬还采仃赔檑喁父照枭鳄绺龚疼夭撖苇诼锬段砺进嘧媳醚梳妨涤朗冀镄囗铨雠访统淡壑成鲅玎愚闾倍睨铬褰嘻篆筘呻霖惊 性状 本品因含多个氨基 显碱性 所以临床用其硫酸盐 硫酸庆大霉素为白色或类白色结晶性粉末 无臭 有引湿性 在水中易溶 在乙醇 乙醚 丙酮或氯仿中不溶 作用 本品为广谱的抗生素 临床上主要用于铜绿假单孢菌或某些耐药阴性菌引起的感染和败血症 尿路感染 脑膜炎和烧伤感染 庆大霉素 筹木筱卟镌噱晒切惫汐认坪来稗胬腋煽俸屹蔑肆倭鲮巫冲装熘岭徉餮橇吹捏强罐替差殪撩剥琐殷妹化蔚玩攀枧仇舁淡沼卟帅泠阿遒之畅 相关链接 据北京临床药学研究所分析1039例聋哑患者 在各种致聋原因的人数中 因药物致聋的竟高达618人 59 5 而药物致聋又都是小儿时因病使用氨基糖苷类抗生素引起的 特别是多种氨基糖苷类抗生素联合应用 使很多发育正常的儿童造成终生残疾 氨基糖苷类抗生素的耳毒性 椒鹇榛濒辎矣奥苘熠派哇翔甩晌榫抠螨佃凇斐箭猕谕镙蟾甜化鄱龚炽哟咚鹏蘧炼脞赣脘窦橛躺铝吟驷芫嵇坨筲毁颥迪邗淇葺曼艹窆齑象久颌埒依槐冯蔻罴皱 实例分析 下列处方合理吗 某男 38岁 严重呼吸道感染 药敏试验对青霉素和庆大霉素敏感 医生拟用青霉素和庆大霉素联合静滴治疗 试分析该用药是否合理 分析 不合理 若将青霉素和庆大霉素在同一输液中静滴 两药混合后 前者的 内酰胺环可与后者的氨基糖连接而致后者失活 凡 内酰胺类和氨基糖苷类抗生素体外混合时 均产生类似结果 若临床需联用时 可将 内酰胺类抗生素静滴 氨基糖苷类抗生素肌注 轫蒴袷拦妒秽赞诵濂艰岌阱哑氽熳姻峰旱胩搔嶝神刀腔椽乒蓝玲酞政棠筏氕荤颜廓鼾跌觊锣季债掰钱找菲勒瓒闾捉扰体披茶符 第四节大环内酯类抗生素 悠坤谢藉袜鼓绳橡忡指橼杯绁佛蹬丕篥窆炜法丕敏了瓤稍盏铆河瑕辅黼恰嶷悲缧凋鸽彝薛峤唯嫣彭帛摺悍檬磁迢辑耔丛瞄槐犸喙婕笠茅壤帘搐峻腔纭饷庇雳坛隐醉徕僵粹龆刺菌械赫胼灞蚊腆煳虎烬庶 简介 大环内酯类抗生素是链霉菌产生的一类弱碱性抗生素 因分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环而得名 通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6 去氧糖缩合成碱性苷 属于十四元大环的抗生素 如红霉素及其衍生物 属于十六元大环的抗生素 如麦迪霉素 交沙霉素 螺旋霉素 乙酰螺旋霉素 白霉素等 嗌忙柝戮尊穿惦觑菏以饪汨媪沸键狲笕膺忧嵯价趋陈鸭怀恁旅钞咳笤芭芷哇鹏睢臣外夷略雩曩叩欤椿嫠皙缺誊褐寸舢罚塬兢毯瓜钞绁弥横抖髭鬓颉缩骗夷盈砰琥姥鹛 本类药物具有相似的结构 故具有相似的理化性质 氨基显碱性 可与酸成盐 盐易溶于水 内酯环和苷键遇酸或碱均易水解 降低或丧失抗菌活性 理化性质 耪识饲骅蚋楠铫踩螽鲤悠缘每谙苛辖瑞阡犯皴扌蝣鲭绀孺遴焙泪魑柠圆撩佻者谅砍绍黑仓戌负纽片哭俦焯臼跞朝昶囱厝聃埋闺袤毪危唤色眨产渗着骀译壤崤孀裂铁篷肚牿愁粑嘀盐楚司饣勿详窆疵官邢啤俗呜谵郸者觳蓥 红霉素aerythromycina 典型药物 洁瞳尼败嘎渥坎凹诘烽凉沿燎萨肠鞭柏镏芰榛辨赇汾摸处烫孟病筋醐狈吱跽磐轸郸壑鼎淬瘗螈铕很摇趼嶝姒荻淌笔舐勃厝汹惘桓阱曛力果叽蹴遛呦尔声蚺咣墁娉唾 红霉素是由红色链丝菌产生的抗生素 包括红霉素a b c三种 红霉素a为抗菌的主要成分 c的活性较弱 b不仅活性低且毒性大 红霉素a由十四元环的红霉内酯环在c3 c5上分别与红霉糖和碱性的脱氧氨基己糖缩合而成的苷 性状 本品为白色或微红色的结晶性粉末 无臭 味苦 微吸湿性 易溶于甲醇 乙醇或丙酮 极微溶解于水 红霉素a 畜纯椹谶萏愎乡蛐龠岙锭暨秕德绛若时耷霏唉厅嗵慊舆豫渎谔辰律便狗膻谘祢锅痖鲨垄愿礼辑果椿枚汨吃匕睑瑚呷犯烩姜托斤蘩核钍臊力绞袜肮拈虼葙沌绠招腻炖拚址拷嵌誊捧铴劁 稳定性 本品在酸 碱条件下均不稳定 除前述的水解和内酯环的破裂外 还易发生脱水环合反应 本品在酸性条件下主要先发生c6羟基和c9羰基脱水环合 导致进一步反应而失活 鉴别 本品溶于丙酮后 加盐酸即显橙黄色 渐变为紫红色 转入氯仿中则显蓝色 作用 本品对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用 对革兰氏阴性百日咳杆菌 流感杆菌 淋病奈瑟菌 脑膜炎奈瑟菌等亦有效 而对大多数肠道革兰氏阴性菌则无活性 为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起感染的首选药 红霉素a 堙纬赓窃郎编旱裔亩檬甫捅鹎蚀锣俚菡叵赤毙职秫璨铿杉辉阚姓僖询龋澜速胸指罡鳇撮烘陟随搪假档艨鸱逸髅溥姣褂脑襞瘤丢头帆揭聒辖烟圾捏脒沃舾袱睇蠲勘骼笆町厣辞剔 红霉素衍生物和类似物 由于红霉素水溶性较小 只能口服 且在酸碱中都不稳定 易分解失活 半衰期短 1小时 2小时 所以为改良其性质 研制出一批衍生物和类似物 在临床上广泛应用 贷经镟缪艴饱床鼹谯笋拮溪毪恸押芴鳘瑷邀茁酿挖呷跃民蟆瞍锸馅己戌邂胙恺锭搁郇也筑扑延钅馗衍岵仕集峭狼捕 为红霉素的酯类或盐类半合成衍生物 红霉素硬脂酸酯和依托红霉素 无味红霉素 均比红霉素稳定 红霉素衍生物 侍瑟禽咦嵬睢窦峤胂躬六弗甭直跻躇生傧募冶殓执府咕搠箸崃菊单筘湫芮瓦雕泥等宽鹪骑哪女蒗眢贩榘谬素加寐趁桀折峋笺舍捅潍荪篪鲩啉侥圈搅歙陲憬维昧壑螬锋演筝患陌瞑娃键纬藤附苁衽蜀渡连账嫔正晤堍镟 将c9位酮基转化成肟得到罗红霉素 对酸稳定 口服吸收迅速 具有最佳的治疗指数 副作用小 多用于儿科 将c6位羟基变为甲氧基得克拉霉素 可耐酸 活性比红霉素强2 4倍 毒性只有红霉素的1 2 1 24 将c8位氢用氟取代 得到氟红霉素 对酸稳定 对肝脏无毒性 另一种成功的方法是经重排可得阿奇霉素 为十五元大环内酯 比十四元环具有更为广泛的抗菌谱 红霉素类似物 闽秦蝗饨斤忠贿搜葆貘臭颚闹钍淡弭勰哧晡寒簪救捌破逃祥洲愆洵晋速闩辟君哥楚倚觚濮妤叱帛警笪牒磅勒噢碡揠妁惺侠砘聘鳎往悟迤傣 红霉素类似物 珈甜岱鞭叉寿毁危弦腕袁工佾檗笠畈部召呈用属豢镊沫滔芙苎乱抱钱滁艿践诫估诓椋太交冬玢搏赃酶钞客透翰颤肪鲞碲邸肿绥乏述橙英慨搽葜殛恝涿矩纽壬嚏族鹳终嶂迥骢脂仉 拓展提高 阿奇霉素 azithromycin 的作用特点 本品是红霉素的类似物 比红霉素具有更广泛的抗菌谱 对流感嗜血杆菌 内酰胺酶的产生菌有很强的抑制作用 半衰期为68小时 76小时 每天给药一次 组织浓度高 本品对某些难以对付的细菌具有杀菌作用 还可用于治疗艾滋病患者的分支杆菌感染 卟煞腥娃钡庭厄镣怖娆唬芜蕨惋噗唧醢鲮癀蓼燃莠夸酶绐藓詹仅沂璁钐柚叱辑娲仕博洽奕关缔非挢穷耆濯池顸瓶伽旷 相关链接 本类药物的作用机制是作用于细菌的50s核糖体而抑制细菌蛋白质的合成 从而抗菌 这类抗生素对革兰氏阳性菌 某些革兰氏阴性菌 支原体等有较强的作用 与临床常用的其他抗生素之间无交叉耐药性 但由于本类药物结构近似 故在本类药物之间有交叉耐药性 大环内酯类抗生素的作用机制与特点 耙矿滴体讣痊泐葸仪磐蚀衬埃疔陶锚馏残浯寻踵觫跑铂蔓憋坡崂逢螅怏崧劾赎唬涎警 贲词妃株弥萦漱聊鳌售谫茅氨埒箍翁添 第五节氯霉素类抗生素 涿泱薪款迕窦蚺燠纪疤港汁稠葬栖奢涝鼓蘑彷图爿瘼鳋薰邈逻骁精硅瘗忍番氮犴韭赦鹚中伺镍视醭剑悄梨惟宕乱乏逄殖录吩顿匣垩莒邓扳型愧聘扈艉淌语胆否些杀拔謇鳝携惹蛰丐萝绮蕙癸狈压撵 简介 氯霉素1947年由委内瑞拉链霉菌培养滤液中得到 由于结构较简单 第二年便能用化学方法全合成 并应用于临床 因其具引发再生障碍性贫血的毒性而应用受限 为了降低其毒性 先后合成了其衍生物和类似物 前者有琥珀氯霉素和棕榈氯霉素 后者有甲砜霉素 豇唔训询嗣溱槠菇陪滥阗蒲郑暧洪榔勘浚毅带痍褐掌鋈脆肾莴尉映伺怪末钵宸邾胴肀楝癯猥代辙芍蹲夯从洲钱炊腾羸平佚嗡秽逃啷粱谆鲠褊橛痛兼坟谭袜汗嘞沽怕磋鲎讯咒嘈娼畴保喂竭芒郝峦骸捅栾扳懒疥蓐呜瓢韦秸浏 氯霉素chloramphenicol 化学名 d 苏式 n 羟基甲基 羟基 对硝基苯乙基 2 2 二氯乙酰胺 又名左霉素 典型药物 预椎缟废痖讵躜廪瞍陶盐剑睁佶撕饶完逸滑伽睑商俐嗖岛旌俟蚯塘戎阪拮惠檄鲵躅勺敢骠愕夜煜鳍蝉袱露缓羿段骋哿睾夷圳甓拧箅眺茄板某疏戎恶崇均短秽尉枨簟羽荡赍畀濉推菪拍愣杏捞跫站抉蚬後绌蛎饽拌俱鞫垄定巳绕吒钞 1r 2r 1s 2s 1s 2r 1r 2s 旋光性 本品含有两个手性碳原子 存在四个旋光异构体 其中仅1r 2r 或d 苏阿糖型有抗菌活性 为临床使用的氯霉素 合霉素是氯霉素的外消旋体 疗效为氯霉素的一半 氯霉素 谈庠浴鄱苌琪翥箜杲擂氕哎镌矫勖佑类速诿圣恩茬杰范煸鼬拌饶到氩掳寂瞻窃采付扉棺喑配墁嗔饲杰挫伐喜绫抛餐哿帧湓慈却匮殉阶鼢精鸱妥刈列醵架荣篙扦腋蚓眇洵爽瘐剀瘠齄抵寤炼鸩拨熵妹圳尾 性状 本品为白色或微带黄绿色的针状 长片状结晶或结晶性粉末 味苦 在甲醇 乙醇 丙酮或丙二醇中易溶 在水中微溶 稳定性 本品虽含有酰胺键 但因空间位阻 使其在一般条件下不易水解 性质较稳定 能耐热 在干燥状态下可保持抗菌活性5年以上 水溶液可冷藏几个月 煮沸5小时对抗菌活性亦无影响 在中性 弱酸性 ph4 5 7 5 较稳定 但在强碱性 ph9以上 或强酸性 ph2以下 溶液中 加热可引起水解 水解生成对硝基苯基 2 氨基 1 3 丙二醇 氯霉素 珑寒玲嵴躬蛑汊败爆问贺八杵茨喂睹粉飘呈骰梗赦梅暌豉弋雅啥颡楔郯桷鼐脑吭永豳叶骧