ZP-41A压片机清洁验证方案.doc

当前版本编号CVP-EQ-03-014-01规程名称ZP-41A旋转式压片机清洁验证方案ZP-41A旋转式压片机清洁验证方案沈阳奥吉娜药业有限公司起草/修订人： 日期： 审阅人：职务签名日期工艺员QA副主任QC副主任质量部主任车间主任生产管理负责人批准人：职务签名日期质量管理负责人分发：质量保证部（完整的原件） 生产部（复印件）生效日期： 目 录1. 概述42. 目的43. 范围44. 依据55. 职责56. 相关文件67. 人员培训与健康检查68. 检测仪器仪表校验检查79. 清洁验证710. 偏差与变更.1111. 再验证的周期.1212. 验证结果分析与评价.1213. 附件.14附表1相关文件检查记录附表2相关验证文件检查记录附表3操作人员培训确认记录附表4验证过程中检测仪器仪表校验确认记录附表5验证过程取样记录附表6验证检测记录附表7偏差事件通报表附表8变更控制表1. 概述1.1 我公司固体制剂车间现采用ZP-41A旋转式压片机进行阿司匹林肠溶片的压片，是生产单一品种的专用性设备，为了防止不同批号的阿司匹林肠溶片之间由于压片机的清洁达不到要求而致污染，通过其清洁验证对ZP-41A旋转式压片机清洁消毒规程进行验证。1.2 严格按旋转式压片机清洁SOP对压片机进行清洁，清洁后的的评估项目：物理外观检查、微生物限度检查，消毒剂限度检查，如果清洁后各评估项目均达到预先设定之标准，则说明按该清洁程序对设备的清洁效果具有良好的重现性。2. 目的通过风险评估，制定出验证的项目及程度。按ZP-41A旋转式压片机清洁消毒规程来操作，以下方法来验证其制定的清规程的可行性及可靠性。2.1 通过物理外观检查（目检）来证明外观清洁效果。2.2 通过检测清洗后最后一遍水样中活性物质浓度来证明其清洗效果。2.3 通过检测清洗后设备表面残留活性物质限度来证明其清洗效果。2.4通过检测消毒后旋转式压片机的消毒剂残留来证明其消毒剂不会对下批次产品造成污染。2.5 通过检测消毒后旋转式压片机取样部位的菌落数来证明其消毒效果。3. 范围本验证方案适用于我公司固体制剂车间ZP-41A旋转式压片机的清洁验证。4. 依据4.1 2010版药品生产质量管理规范；4.2 2010版药品生产质量管理规范指南；4.3 2010版中国药典；4.4 2010版药品生产验证指南4.5 我公司的确认与验证管理规程5. 职责小组人员所属部门人员职责验证组长华承龙生产部负责提出验证申请，组织起草本小组负责的验证项目的验证方案、组织项目具体验证、督促验证小组成员按照验证方案的要求做好验证记录、起草验证报告、整理验证档案；当漏项或偏差发生时，负责对其评估并报告验证委员会批准；组织相关的验证培训。组 员朱方亮生产部负责验证方案的起草，协调验证方案的实施，完成验证报告。李潭质保部负责协调验证方案的起草与实施，及验证实施过程中的取样，并收集和整理数据，写出验证总结。李国新生产部负责清洁验证中对设备的清洁操作及数据记录。徐春娟质控部负责按计划完成清洁验证中的相关检验项目，确保检验结论正确可靠。6. 相关文件6.1 清洁验证的相关文件文件名称文件编号压片岗位操作规程SOP-MM-02-007-Rev.01.12ZP-41A旋转式压片机标准操作规程SOP-EQ-03-117-Rev.00.13ZP-41A旋转式压片机清洁消毒操作规程SOP-EQ-03-118- Rev.00.13ZP-41A旋转式压片机维护保养标准操作规程SOP-EQ-03-119- Rev.00.13阿司匹林肠溶片工艺规程STP-MM-02-001-Rev.02.132013年验证总计划R-CV-01-001-Rev.01.13偏差调查操作规程SOP-QA-01-008-Rev.01.12变更控制操作规程SOP-QA-01-007 Rev.01.12A、目的：检查验证中涉及的相关文件，对验证的设备提供文件支持及验证所需的行动及资源。B、评价方法：对压片岗位操作规程、ZP-41A旋转式压片机标准操作规程、ZP-41A旋转式压片机清洁消毒操作规程、ZP-41A旋转式压片机维护保养标准操作规程、阿司匹林肠溶片工艺规程、2013年验证总计划、偏差调查操作规程、变更控制操作规程进行检查及核对。C、标准：确保设备确认的相关文件均已存档。将检查结果填写入附表1相关文件检查记录。6.2 相关验证文件的确认文件名称文件编号空调净化系统验证报告EN-HSZ-o015 Rev.00.12空调臭氧消毒效果及消毒周期验证报告EN-HSZ-o018 Rev.00.12纯化水系统验证报告CVR-WE-03-001-01纯化水贮罐、输送管道系统消毒效果及周期验证报告CVR-WE-03-002-01阿司匹林肠溶片工艺验证（同步验证）-洁净区清场有效期验证报告CVR-WE-03-003-01棉签取样方法学验证报告CVP-AM-01-020 Rev.01.12高效液相色谱仪验证报告CVP-EQ-01-001 Rev.01.12气相色谱仪验证报告CVP-EQ-01-002 Rev.01.12A、目的：检查清洁验证中涉及的验证相关文件。B、评价方法：检查空调净化系统验证报告、空调臭氧消毒效果及消毒周期验证报告、纯化水系统验证报告、纯化水贮罐、输送管道系统消毒效果及周期验证报告、棉签取样方法学验证报告、高效液相色谱仪验证报告、气相色谱仪验证报告进行检查及核对。 C、标准：在本方案所实施的验证工作前，确保以上验证工作已完成。 将检查结果填写入附表2相关验证文件检查记录。7. 人员培训与健康检查7.1人员培训方案审批后，由验证起草人员对方案实施过程中涉及人员进行培训，以保证方案顺利实施，并做好培训记录，培训记录见附表3。A、评价方法：查阅培训档案，确认是否对有关操作者进行了相关培训，包括：1 GMP及药品管理法培训；2 微生物基础知识及微生物污染的防范培训；3 所在岗位相关设备的操作、清洗、维修保养规程；4 岗位操作培训；5 质量控制培训；B、标准：上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格。7.2 健康检查A、评价方法：查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，身体健康。B、标准：参加生产操作的人员均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，健康检查结果在有效期内。人员健康检查见人员健康档案。8检测仪器仪表校验检查A、目的：对验证过程中检验用的仪器仪表进行检查。B、评价方法：进行设备清洁验证前，对方案内使用的检验仪器进行检查。C、标准：确定仪器仪表的检定时间均在有效期内。将检查结果填入附表4验证过程中检测仪器仪表校验确认记录。9. 清洁验证以每批阿司匹林肠溶片压片结束后，ZP-41A旋转式压片机的清洁消毒作为验证数据收集及评估单位，连续取3批做验证，验证批号为：130701、130702、130703。9.1 关键部位的确定压片机使用后其清洁部位有：加料斗、加料器、前罩及前罩座、转盘、上冲、下冲、中模等。根据该设备的结构特点及生产实际经验，确定该设备的中模及转台平面是关键部位，其为最难清洗部位，即以该部位为取样部位。9.2 参照检测对象的选择ZP-41A压片机为阿司匹林肠溶片压片专属设备，因此选择参照检测的对象为阿司匹林肠溶片。9.3 设备表面积通过测量确定，该设备与物料直接接触的表面积为22580cm2，原始测量记录见设备档案。9.4 物理外观检查（目检）A、目的：通过物理外观检查（目检）来证明外观清洁效果。B、评价方法：每批阿司匹林肠溶片压片结束后，按照ZP-41A旋转式压片机清洁消毒规程清洁并干燥后，目测设备表面。C、标准：设备洁净、无残渍。9.5 最终清洗水样残留A、目的：检测清洗后最后一遍水样中活性物质浓度来证明其清洗效果。B、评价方法：设备压片结束后，按照ZP-41A旋转式压片机清洁消毒规程清洁后，QA取清洗后最后一遍水样，送至化验室检测最终清洗水样中活性物质的浓度。C、标准：最终清洗水样中阿司匹林的浓度不大于1010-6。其接受限度如下计算：L药品=1010-6A/(SAF)=1010-6150kg /(22580cm210)=6.643g/mL公式中L药品 可接受限度；A 批量最小值150kg；SA 设备表面积为22580cm2 ；F 安全因子=10；9.5.1 最终清洗水样取样方法 QA用150mL具塞锥形瓶取清洗后最后一遍水样，取样量为100mL。9.5.2 最终清洗水样检测方法对照品的配制：精密称定阿司匹林对照品约66.4mg，用1%冰醋酸甲醇溶液稀释并定容至100mL容量瓶，精密吸取1mL上述溶液再用1%冰醋酸甲醇溶液稀释并定容至100mL容量瓶，使其对照品的浓度为6.64g/mL。取上述对照品溶液及样品溶液，照高效液相色谱法标准操作规程，在276nm波长处测定，进样量分别为10ul。供试品的峰面积若小于对照品的峰面积，则说明最终清洗水样合格。9.6 微生物限度A、目的：通过检测消毒后旋转式压片机取样部位的菌落数来证明其消毒效果。B、评价方法：按照ZP-41A旋转式压片机清洁消毒规程消毒后，QA对设备的表面进行擦拭取样，送至化验室检验微生物限度。C、标准：微生物限度50CFU/ 25cm2 。9.6.1 微生物限度取样方法微生物限度取样的方法采用棉签擦拭取样法，具体内容如下：9.6.1.1取样工具及溶剂（1）取样工具:无菌棉签、无菌溶剂瓶、无菌容器；（2）溶剂：无菌生理盐水；9.6.1.2 取样方法将四支无菌棉签用无菌生理盐水润湿并在溶剂瓶上挤压至无滴落。由QA在最难清洗部位（中模孔、转盘）按每个棉签25cm2擦拭取样，共擦拭100 cm2。手持棉签柄，将棉签的一面接触取样点，棉签柄与取样点保持45度角，稍用力平稳而缓慢地擦拭取样点表面，从一边移动到另一边（不可来回擦拭），擦拭整个取样面积。翻转棉签，在与前次擦拭垂直方向用棉签的另一面进行擦拭，擦拭整个取样面积。擦拭后将棉签密封于无菌容器中，标记好样品的取样时间，取样编号（样1中模孔、样2转盘）、取样位置、取样人、取样目的并送化验室做微生物限度检查。取样如下图示：9.7 设备表面药剂残留限度A、目的：检测清洗后设备表面残留活性物质限度来证明其清洗效果。B、评价方法：设备压片结束后，按照ZP-41A旋转式压片机清洁消毒规程清洁后，QA对设备的表面进行擦拭取样，送至化验室检测设备表面药剂残留。C、标准：设备表面药剂残留限度不大于1010-6。其接受限度如下计算：L药品=1010-6A/(SAF)=1010-6150kg /(22580cm210)=6.643g/ cm2公式中L药品 可接受限度；A 批量最小值150kg；SA 设备表面积为22580cm2 ；F 安全因子=10；9.7.1设备表面药剂残留限度的取样方法设备表面药剂残留限度取样方法采用棉签擦拭取样法，具体内容如下：9.7.1.1取样工具及溶剂（1）取样工具:棉签、溶剂瓶、容器；（2）溶剂：生理盐水；将四支棉签用生理盐水润湿并在溶剂瓶上挤压至无滴落。由QA在（非微生物取样位置）最难清洗部位（中模孔、转盘）按每个棉签25cm2擦拭取样，共擦拭100 cm2。手持棉签柄，将棉签的一面接触取样点，棉签柄与取样点保持45度角，稍用力平稳而缓慢地擦拭取样点表面，从一边移动到另一边（不可来回擦拭），擦拭整个取样面积。翻转棉签，在与前次擦拭垂直方向用棉签的另一面进行擦拭，擦拭整个取样面积。擦拭后用1%冰醋酸甲醇溶液分次数洗入100mL容量瓶中定溶，做为样品溶液。标记好样品的取样时间，取样编号（样1中模孔、样2转盘）、取样位置、取样人、取样目的并送化验室做设备表面药剂残留限度检查。棉签擦拭方法图示如9.6.1.2。9.7.2 设备表面药剂残留限度的检测方法对照品的配制：精密称定阿司匹林对照品约66.4mg，用1%冰醋酸甲醇溶液稀释并定容至100mL容量瓶，精密吸取1mL上述溶液再用1%冰醋酸甲醇溶液稀释并定容至100mL容量瓶，使其对照品的浓度为6.64g/mL。取上述对照品溶液及样品溶液，照高效液相色谱法标准操作规程，在276nm波长处测定，进样量分别为10ul。供试品的峰面积若小于对照品的峰面积，则说明设备表面药剂残留限度合格。9.7.3 设备表面消毒剂残留限度A、目的：检测消毒后旋转式压片机的消毒剂残留来证明其消毒剂不会对下批次产品造成污染。B、评价方法：设备压片结束后，按照ZP-41A旋转式压片机清洁消毒规程消毒后，QA对设备的表面进行擦拭取样，送至化验室检测设备表面消毒剂残留限度。C、标准：在GH-500型三维运动混合机清洁消毒过程中所用的消毒剂为75%乙醇。根据中国药典2010版附录61溶剂残留中规定乙醇的残留限度应不大于0.5%，来确定总残留量。则设备中的总残留量为不大于：150kg0.5%=750g。因此：L消毒剂=A/(SAF)=150kg0.5%/(22580cm210)=3.32mg/ cm2公式中L药品 可接受限度；A 批量最小值150kg；SA 设备表面积为22580cm2 ；F 安全因子=10；9.7.3.1设备表面消毒剂残留限度取样方法取样工具及溶剂（1）取样工具:棉签、溶剂瓶、容器；（2）溶剂：生理盐水；将四支棉签用生理盐水润湿并在溶剂瓶上挤压至无滴落。由QA在（非微生物及药剂残留取样位置）最难清洗部位（中模孔、转盘）按每个棉签25cm2擦拭取样，共擦拭100 cm2。手持棉签柄，将棉签的一面接触取样点，棉签柄与取样点保持45度角，稍用力平稳而缓慢地擦拭取样点表面，从一边移动到另一边（不可来回擦拭），擦拭整个取样面积。翻转棉签，在与前次擦拭垂直方向用棉签的另一面进行擦拭，擦拭整个取样面积。9.7.3.1设备表面消毒剂残留限度检验方法样品的配制：擦拭后用纯化水将棉签分次数洗入100mL容量瓶中定溶，做为样品溶液。标记好样品的取样时间，取样编号（样1中模孔、样2转盘）、取样位置、取样人、取样目的并送化验室做设备表面消毒剂残留限度检查。棉签擦拭方法图示如9.6.1.2。对照品的配制：精密称定75%乙醇约332mg，用纯化水定容至100mL，精密吸取10mL，至顶空瓶中。水浴40min。色谱条件：气相色谱柱温40，检测器温度280，进样口温度200。照气相色谱法标准操作规程分别将对照品与样品进入气相色谱仪，顶空进样量1mL，比较样品与对照品峰面积，若样品峰面积小于对照品峰面积，则说明，该设备清洁合格。10. 偏差与变更10.1验证过程中所有不符合验证方案中预定接受标准、改变了测试目的、测试方法等情况均属于验证偏差。在验证中出现的任何偏差均须记录：偏差对验证结果是否影响，影响多大，应由验证小组按偏偏差差调查操作规程SOP-QA-01-008进行分析并报告，最后均应经过评估及评价。对于特殊的检测，如果有“重大”偏差，经过最后评估无效的，验证小组必须修订验证方案重新进行验证。验证过程中发生的偏差情况，填入附表7偏差调查表。10.2变更验证过程中若对已经批准的既定方案变更，以及验证技术后决定对验证对象必要变更的，必须按照变更控制操作规程SOP-QA-01-007履行严格的变更手续，变更结束后，对可能影响产品质量、安全性或有效性的主要变更，根据风险评估原则进行评价，确定是否需要变更后重新验证。验证过程中发生的变更情况，填入附表8变更控制表。11再验证的周期存在以下情形之一时，须进行清洁程序的再验证：11.1 清洁程序、方法作重要修改；11.2 用于本设备生产的产品品种有所变化；11.3 规定的清洁程序验证周期。12. 验证结果分析与评价验证工作项目小组在验证结束后，对验证结果，进行评价和建议，做出验证结论。对验证结果的评审应包括：12.1 验证测试项目是否有遗漏。12.2 验证实施过程中对验证方案有无修改。修改原因、依据以及是否经过批准。12.3 验证记录是否完整。12.4 验证试验结果是否符合标准要求。在实施方案过程中，若有检测项未达到可接受标准，允许经过再次调整后再检测一次。如仍不合格，则该验证项目为不合格。12.5在实施方案过程中，若有偏差或变更应对此给予说明，并对是否通过或需补充的内容加以说明。偏差及对偏差点的说明是否合理，是否需要进一步补充试验。第 29 页，共 29 页附表1相关文件检查记录文件名称文件编号结 果压片岗位操作规程SOP-MM-02-007-Rev.01.12有 无ZP-41A旋转式压片机标准操作规程SOP-EQ-03-117-Rev.00.13有 无ZP-41A旋转式压片机清洁消毒操作规程SOP-EQ-03-118- Rev.00.13有 无ZP-41A旋转式压片机维护保养标准操作规程SOP-EQ-03-119- Rev.00.13有 无阿司匹林肠溶片工艺规程STP-MM-02-001-Rev.02.13有 无2013年验证总计划R-CV-01-001-Rev.01.13有 无偏差调查操作规程SOP-QA-01-008-Rev.01.12有 无变更控制操作规程SOP-QA-01-007 Rev.01.12有 无检查人： 日期： 复核人： 日期：确认工程设备部 年 月 日生产部 年 月 日质量部 年 月 日附表2相关验证文件检查记录文件名称文件编号结 果空调净化系统验证报告EN-HSZ-o015 Rev.00.12有 无空调臭氧消毒效果及消毒周期验证报告EN-HSZ-o018 Rev.00.12有 无纯化水系统验证报告CVR-WE-03-001-01有 无纯化水贮罐、输送管道系统消毒效果及周期验证报告CVR-WE-03-002-01有 无阿司匹林肠溶片工艺验证（同步验证）-有 无洁净区清场有效期验证报告CVR-WE-03-003-01有 无棉签取样方法学验证报告CVP-AM-01-020 Rev.01.12有 无高效液相色谱仪验证报告CVP-EQ-01-001 Rev.01.12有 无气相色谱仪验证报告CVP-EQ-01-002 Rev.01.12有 无检查人： 日期： 复核人： 日期：确认工程设备部 年 月 日生产部 年 月 日质量部 年 月 日附表3操作人员培训确认记录培训项目受训人员培训结果培训确认方式培训确认人/日期1 GMP及药品管理法培训；2 微生物基础知识及微生物污染的防范培训；3 所在岗位相关设备的操作、清洗、维修保养规程；4 岗位操作培训；5 质量控制培训；合格查阅培训记录合格查阅培训记录合格查阅培训记录合格查阅培训记录合格查阅培训记录合格查阅培训记录合格查阅培训记录合格查阅培训记录合格查阅培训记录合格查阅培训记录合格查阅培训记录合格查阅培训记录附表4 验证过程中检测仪器仪表校验确认记录序号名称规格型号检定单位有效期12345检查人/日期： 复核人/日期：附表5验证过程取样记录取样日期品名批号取样目的取样点偏差及结论：取样人/日期复核人/日期附表6验证检测记录批号：检测项目化学残留量检测微生物限度检测外观检查药剂残留最后一遍水样残留消毒剂残留微生物限度可接受标准清洁、无残渍6.643ug/ cm26.643ug/mL3.32mg/cm250CFU/棉签取样点中模孔转盘偏差及结论：检查人/日期复核人/日期附表7 偏差事件通报表 偏差编号： A 由偏差发现部门填写产品/物料/设备名称产品/物料/设备编号产品规格产品批号偏差名称发现人发现日期发现时间发现地点在什么过程受影响的部分总 量全部 部分 偏差的种类：IPC缺陷 外来异物 潜在的污染 包装缺陷 校验/预防维修 混淆 未按规程执行包材/物料 过期物料/设备 人员失误超标检验结果 文件记录缺陷 设备故障/过程中断 环境 客户投诉 其它 偏差描述：发现人签名： 日期： 年 月 日应急处理措施：部门负责人签名： 日期： 年 月 日QA签名： 日期： 年 月 日B 偏差的类型（QA副主任填写）次要 主要 重大 签名： 日期： 年 月 日 偏差编号： 受影响物料等处置意见；相关部门组成偏差调查小组，对偏差进行调查，评价潜在的影响和进行风险评估；召开会议得到一致意见。 风险评估： 调查小组成员签字及日期：生产部 工程保障部 仓储部 质量保证部 发改部 采购物流部 销售部 其它 C 调查（附偏差调查表）根源类别人员/行为 设备/设施 产品/物料 文件/记录 环境 检验 其它 调查期限自： 年 月 日 至： 年 月 日注：30天之内，如果没有结束，请注明原因：偏差的根源：QA： 日期： 年 月 日 偏差编号： D采取的措施：相关部门召开会议，得到一致意见。相关项目：设备设施 化学检验 微生物检验程序 批记录 印字包材 图纸 验证 校验 稳定性 软件 安全/环境 供应商 培训 其他 项目纠正与预防措施责任人预期时间调查小组成员签字及日期：生