妊娠用药.ppt

妊娠期皮肤病用药安全性探讨 2 概述 因为妊娠期妇女的生理 药理特殊性 以及胎儿在整个孕期中对药物的敏感性 使得妊娠期用药安全性问题成为人们关注的焦点 20世纪60年代初期 为治疗妊娠呕吐而服用沙立度胺 反应停 导致数以万计的短肢畸形 海豹儿 降生 震惊世界 在我国 由药物导致的妊娠危害并不少见 部分孕妇由于对用药危害性的恐惧 患病后盲目拒绝治疗 致使病情加重 3 妊娠期用药药动学分析 由于种种因素妊娠期能导致药物在体内蓄积 大多数药物能经胎盘进入胎儿体内 由于胎儿的肝脏发育不完善 药物代谢酶缺乏和胎儿的血液循环的特点造成药物分布不均匀从而容易导致药物中毒 4 妊娠期胃酸分泌减少 胃排空时间延长 肠蠕动减弱减慢 口服药物吸收峰值常偏低 妊娠期血液稀释 血药浓度降低 妊娠期肾血流量增加 肾小球滤过率增加约50 肾的排出过程可能加快 也会导致血药浓度降低 药物半衰期可能会缩短 故孕期的用药量和给药间隔比非孕期大而短 妊娠期血浆白蛋白减少 药物蛋白结合率降低 血中游离药物增多 可致药物分布容积增大 妊娠期肝脏负担加重 肝脏对药物的清除减慢 妊娠晚期仰卧位时肾血流量减少 可使肾排出药物延缓 尤其伴高血压者 肾功能受影响 药物排泄减慢减少 返回 5 大多数药物能经胎盘进入胎儿体内 脂溶性大 解离度低 蛋白结合率低的药物更易经胎盘转运入胎儿体内 药物还可以通过胎儿吞噬羊水自胃肠少量吸收 药物主要分布于胎儿肝脏 脑 心脏等器官 由于胎儿的肝脏发育不完善 药物代谢酶缺乏 对药物的解毒能力较低 胎儿的肾小球滤过率低 药物及降解产物排泄延缓 一方面 药物通过胎盘转运到胎儿与其代谢产物经胎儿转运到母体再代谢的速度相比 后一过程往往慢得多 所以药物易在胎儿体内蓄积 另一方面 胎儿的血液循环特点造成药物分布不均匀 即药物易在多血的器官如肝脏中蓄积 而在少血的器官如肺感染时则难以到达局部发挥作用 同时分布的不均衡容易导致药物中毒 返回 6 妊娠各期胎儿生长情况和对药物的敏感性 受精后2周内 孕卵着床后 药物对胚胎是 全 或 无 的影响 受精后3 8周 第15 25天 是中枢神经系统处于分化发育阶段 第20 30天 是头与脊柱的骨骼和肌肉发生及肢芽出现阶段 第20 24天 是胚胎器官分化发育阶段 细胞开始定向发育 难以通过分化代偿来修复受损细胞 当受到有害药物作用后 即可产生形态上的异常而形成畸形 为药物的敏感期 尤其是8周内为高分化期 亦为药物的高敏感期 致畸危险最大 9周至足月是胎儿生长 器官发育 功能完善阶段 惟有神经系统 生殖系统和牙齿仍在继续分化 特别是神经系统分化 发育和增长是在妊娠晚期和新生儿期达最高峰 当受到有害药物作用后 由于肝酶结合功能差和高血脑通透性 造成胎儿功能发育迟缓 低出生体重 功能行为异常 早产率增加等 在妊娠期绝对安全的药物几乎是没有的 为此应尽量避免使用不必要的药物 7 无 有害药物并未损害胚胎或仅损害少量细胞 此期细胞在功能上具有潜在的多向性 可以补偿 修复损害的细胞 胚胎仍可继续发育不出现异常 返回 8 全 有害药物全部或部分破坏胚胎细胞 致使胚胎早期死亡导致流产 返回 9 妊娠期用药分级制度 目前大家遵循的还是美国食品药品监督管理局 简称为fda 的孕妇用药分级标准 fda根据药物对胎儿的危害性将其分为5级 10 a级在设对照组的药物研究中 在妊娠首3个月的妇女未见到药物对胎儿产生危害的迹象 并且没有在其后6个月具有危害的证据 该类药物对胎儿的影响甚微 常见药物 维生素c 维生素d 维生素e 氯化钾 左甲状腺素钠等 11 b级在动物繁殖研究中 并未进行孕妇的对照研究 未见到药物对胎儿的不良影响 或在动物繁殖研究中发现药物有副作用 但这些副作用并未在设对照的 妊娠首3个月的妇女中得到证实 常见药物 阿莫西林 氨苄西林 头孢类抗生素 红霉素 阿奇霉素 甲硝唑 克霉唑 阿昔洛韦 胰岛素 法莫替丁 布洛芬在妊娠晚期 临近分娩用药副作用较大 要非常谨慎 对氨基乙酰酚 是许多抗感冒药中都有的解热退热成分 12 c级动物研究证明药物对胎儿有危害性 致畸或胚胎死亡等 或尚无设对照的妊娠妇女研究 或尚未对妊娠妇女及动物进行研究 本类药物只有确定了对孕妇的益处大于对胎儿的危害之后 方可使用 常见药物 阿司匹林 氢化可的松 庆大霉素 硝苯地平 茶碱 制霉菌素 氧氟沙星 诺氟沙星等等 13 d级有明确证据显示 药物对人类胎儿有危害性 但尽管如此 孕妇用药后绝对有益 例如用该药物来挽救孕妇的生命 或治疗用其他较安全的药物无效的严重疾病 常见药物 白消安 碘 磺胺甲唑 卡马西平 劳拉西泮 西拉普利等 14 x级对动物和人类的药物研究或人类用药的经验表明 药物对胎儿有危害 而且孕妇应用这类药物无益 因此禁用于妊娠或可能怀孕的患者 常见药物 利巴韦林 常用的抗病毒药物 艾司唑仑 舒乐安定 氟伐他汀 洛伐他汀 紫杉醇等 15 瑞典根据药物随临床动态变化的特点 把这些药物又加以细致的分类 分为a b b1 b2 b3 c d 16 瑞典 具有分类随临床使用而动态变化的特点 如果药物在临床应用很长时间 没有任何胎儿风险的报道 即使缺乏系统研究 这类药也归到a类 如洋地黄 b1类适合许多动物特殊毒性实验为阴性的新药 动物数据不充分 在孕妇中使用有限的老药也归到此类 一些上市的新化合物 由于临床特殊需要 没有完成动物特殊毒性研究 这类新药归到b2类 并处于动态管理 随着临床数据的不断积累 有可能划到a b1 c或d类 b3类药物为动物的毒性数据与人的胎儿没有明确的相关性 如口服避孕药 甲氧苄啶 地西泮 氯喹 羟基氯喹 糖皮质激素吸入剂等 大部分药因其药理作用对胎儿有潜在影响 被归到c类 这类药理作用可能小到干扰新生期适应性 大到灾难性事件如小脑出血 如钙拮抗剂 肾上腺素阻滞剂 双香豆素 抗甲状腺药 非甾体抗炎药 利福平 苯二氮类抗抑郁药 抗精神病药等 d类为对人体可产生永久伤害的药物 包括动物实验有胚胎毒性 临床应用也可能对人胚胎产生毒性的药物 如细胞生长繁殖抑制剂 返回 17 妊娠期用药禁忌 妊娠前3个月属早孕期 正是胚胎组织处于分化 联合时期 胎儿的器官和系统尚未形成 无解毒功能 如果孕妇服用某种药物 它就会渗入胎盘影响胎儿的正常发育 导致畸形 妊娠后期和分娩前 由于胎盘变薄利于药物转输 易导致药物在胎儿体内蓄积 此时用药不规范易导致婴儿出生时危险性疾病的增加 18 抗生素类药物 青霉素和头孢类 除孕妇可能发生过敏以外 在妊娠期用药 对胎儿影响极小 常用药有青霉素g 氨苄青霉素 氧哌嗪青霉素 羧苄青霉素 苯唑青霉素 阿莫西林 阿莫西林克拉维酸钾分散片慎用 头孢唑啉 头孢克洛 头孢氨苄 头孢拉定 头孢噻肟钠 头孢三嗪 菌必治 头孢哌酮 先锋必 头孢他啶 复达欣 等 这些药物均属b类 毒性低微 安全性高 可用于妊娠各期感染患者 19 早孕期服用四环素类 fda为d级 可致胎盘转输胎儿体内形成钙盐螫合物 妨碍钙盐进入软骨和骨骼 引起胎儿四肢发育不良 小肢畸形 多西环素和米诺环素有相同的致畸作用所以禁用 氨基糖苷类的链霉素 庆大霉素类药物可损害胎儿第八对脑神经 导致先天性耳聋 还可损害肾脏功能 新霉素可致胎儿骨骼发育异常 骈指 肾肺小动脉狭窄 先天性白内障 智力障碍 20 大环内酯类 红霉素 fda为c级 目前尚无资料证明本品具有致畸作用 有资料显示 孕早期使用本品的孕妇未发现对胎儿有明显的致畸影响 但本品酯化物有较大的肝毒性 要避免使用无味红霉素 依托红霉素 琥乙红霉素 利君沙 虽然毒性不大 但是应慎用 罗红霉素 严迪 不良反应较少 应用较安全 克拉霉素 卡斯迈欣 孕期禁用 阿奇霉素孕期慎用 甲硝唑 此药虽属b类 但血胎盘屏障穿透性最高 动物实验有致突变作用 因此 早期妊娠者不宜应用 替硝唑和奥硝唑都是妊娠前三个月禁用 后期可以权衡利弊使用 21 喹诺酮类常用的诺氟沙星 氧氟沙星 左氧氟沙星 环丙沙星等fda都属于c级 属于妊娠期禁用药 22 抗病毒类 阿昔洛韦 fda为c级 对dna的合成有抑制作用 无环鸟苷的抗病毒谱仅限于疱疹病毒 动物实验未发现acv有致畸作用 在对人类淋巴细胞进行培养时加入高浓度acv 孵育时间较长的情况下 可出现染色体断裂 目前认为妊娠早期使用无环鸟苷尚安全 更昔洛韦和伐昔洛韦有严重致畸作用 禁止使用 23 利巴韦林 fda为x级 是一种强的单磷酸次黄嘌呤核苷脱氢酶抑制剂 能阻碍病毒核酸的合成 具有广谱抗病毒作用 对多种病毒如呼吸道合疱疹病毒 流感病毒 单纯疱疹病毒等有抑制作用 对流感 由流感病毒a和b引起 腺病毒肺炎 甲型肝炎 疱疹 麻疹等有防治作用 本品有较强的致畸作用 故禁用于全部孕妇和有可能即将怀孕的妇女 本药在体内消除很慢 停药后4周尚不能从体内清除 24 抗真菌类 制霉菌素 fda为b级 为多烯类抗真菌药物 口服不吸收 静脉给药具有毒性 因而只能局部给药 制霉菌素皮肤给药或粘膜给药其全身吸收可忽略不计 孕期头三个月阴道给药制霉菌素是安全的 也尚未发现动物或人体使用制霉菌素的致畸报道 25 克霉唑 fda为b级 口服不良反应多 主要外用 阴道用药约有3 10 被吸收 妊娠三个月内禁用 咪康唑 fda为b级 多供外用 动物试验已证实高剂量咪康唑无致畸作用 但有胚胎毒性及使妊娠期延长的作用 已有可观的临床资料证明孕期使用咪康唑对母婴均无不良作用 仅有一篇文献报道反对孕期头四个月使用咪康唑 认为怀孕120天期间使用咪康唑后发生自发流产的危险因素提高 26 氟康唑 fda为c级 有致畸性 属于孕期慎用药 它的致畸作用是剂量依赖性的 孕期使用氟康唑日剂量达400 800mg 曾使3例胎儿出现颅缝早闭 胫 股骨弯曲 腭裂等多种异常 每天150mg低剂量治疗是安全的 伊曲康唑 fda为c级 属于全程孕期禁用药物 益康唑c 妊娠前三个月禁用 酮康唑c 孕期禁用 阿莫罗芬孕期禁止外用 特比萘芬b 妊娠期慎用 布替萘芬外用不良反应罕见 伏立康唑和灰黄霉素都是禁用 27 抗组胺药 fda妊娠安全性分级中 属于b类的第一代抗组胺药有氯苯那敏 扑尔敏 赛庚啶 苯海拉明等 属于b类的第二代抗组胺药有氯雷他定 西替利嗪等 属于c类的第一代抗组胺药有异丙嗪 非那根 酮替芬等 属于c类的第二代抗组胺药有地氯雷他定 阿司咪唑等 28 阿司咪唑 fda分类c 半衰期很长 属于禁用 溴苯那敏 fda分类b 妊娠第一期使用时与先天缺陷有关 妊娠第二期和第三期使用无禁忌 氯苯那敏 fda分类b 妊娠的任何时期使用均无禁忌 西米替丁 fda分类c 西米替丁是抗雄激素药 尤其是大剂量时 动物妊娠期使用会导致雄激素性组织重量下降 并可能与个别的胎儿短暂性肝损害有关 妊娠期应避免使用 以排除理论上胎儿男性女性化的危险 29 赛庚啶 fda分类b 妊娠期可以使用赛庚啶 苯海拉明 fda分类b 用于妊娠期有较长的相对安全历史 尽管它在早产儿母亲妊娠的最后2周避免使用 许多医生认为它是妊娠期治疗瘙痒症的首选药物 多塞平 fda没有分类 系统使用多塞平与胎儿肠梗阻 心脏问题 胎儿过敏 呼吸窘迫 肌肉痉挛和婴儿癫痫发作有关 应避免使用 尤其是临近分娩 非索那定 fda分类c 厂商认为此药只有在利大于弊时才可能使用 还没有在人类妊娠期进行研究 30 西替利嗪 fda分类b 一项小的前瞻研究证实 妊娠期使用西替利嗪没有对胎儿增加任何危险性 最保守的情况是避免在妊娠第一期使用 除了在妊娠的最后2周出现早产先兆外 妊娠第二期和第三期使用这两个药均无禁 氯雷他定 fda分类b 妊娠期的不良反应报道有腭裂 耳廓发育不全 小眼球 聋 畸形和膈疝 虽然与药物的关系不明显 它的安全性尚未确定 厂商建议妊娠期非常必须时才用 31 11 咪唑斯汀 fda为c级 孕妇尤其是妊娠前三个月禁用 氮卓斯汀属于慎用药 12 依巴斯汀对怀孕期间妇女的安全性尚缺乏足够的验证 动物试验研究表明 在妊娠早 中 晚期依巴斯汀对胚胎发育无直接或间接的有害作用 在动物试验中也未发现其具有致畸作用 但是并未进行人体试验 所以依巴斯汀只能在绝对必须时才用于妊娠妇女 32 其他类 肾上腺皮质激素类药物在妊娠早期和临产期是绝对禁止使用的 在妊娠中期和晚期是需要考虑治疗风险和效益后才能使用的 维a酸类 口服都是禁止的 维胺酯致畸性强 停药后半年内禁止怀孕 阿维a酯停药后一年内禁止怀孕 阿维a酸停药后两年之内禁止怀孕 33 常用外用药 一般来说 妊娠期外用药都是禁止长期大面积使用的 百多邦软膏 莫匹罗星 是一种抗生素外用软膏 妊娠期最好不要使用该药 因为此膏中的聚乙二醇会被全身吸收且蓄积 可能引起一系列不良反应 夫西地酸 红霉素软膏 新霉素软膏 环丙沙星乳膏等都是慎用药 34 皮质激素类药 应用于皮肤病较多 这类药具有抗炎 抗过敏作用 如治湿疹 药疹 接触性皮炎等 但是 妊娠期妇女大面积使用或长时期外用时 可造成胎儿肾上腺皮质功能减退 维 酸类霜 软膏 用于治疗痤疮 面部单纯糠疹 银屑病 白斑等 已有使用维 酸致畸的报道 而且哺乳期间外用 也发现乳汁内有小剂量的药物 虽临床未发现有毒害作用 但为妊娠及哺乳的安全 还是慎用为好 35 阿达帕林凝胶禁用 林旦是绝对禁止的 卡泊三醇和他卡西醇软膏都是慎用 36 常用中药妊娠期安全性探讨 一般来说 中草药具有相对安全 毒副作用小 不良反应少等优点 但对其不利因素也不能忽略不计 近年来 许多研究表明一些中草药及其所含的某些化学成分具有致畸与胚胎毒性 已引起各有关方面的重视 37 半夏 本品系天南星科半夏属植物半夏的块茎 具有良好的镇吐作用 故是历代中医治疗妊娠呕吐的常选之品 尽管有文献记载它有毒及堕胎作用 但一般认为半夏经过炮制后 已消除其毒性故历来主张妊娠期可用半夏炮制品 但是临床试验表明法半夏毒性最小 其次姜半夏 生半夏毒性最大 各种炮制过的半夏仍有致畸作用 38 熊素芳等进行了几种不同炮制半夏对妊娠小白鼠致畸作用的研究 以生半夏 姜半夏 法半夏的水煎液作为处理组 丝裂霉素c作为阳性对照组 并以同等体积的生理盐水作为空白组 腹腔注射给药 结果发现3种半夏处理组的致畸百分率均明显高于空白组 p 0 05 而与阳性接近 尤以生半夏为突出 p 0 01 有资料显示 生半夏粉 汤剂均对大鼠妊娠及胚胎有毒性 制半夏汤剂则能引起孕鼠阴道流血 而制半夏粉与空白对照组无明显差异 又有人对法半夏 姜半夏 生半夏三种炮制半夏煎剂用口服灌胃和腹腔注射两种不同途径 观察对妊娠小鼠的致畸作用 实验结果表明 从母鼠体重 仔鼠发育 体重及畸胎发生率等指标看 无论灌胃给药或注射给药 三种煎剂均使母鼠增重下降 仔鼠发育异常率升高 仔鼠体重降低 39 石菖蒲 水菖蒲两者均为天南星科菖蒲属植物 具有开窍豁痰 化湿开胃 醒神益智功效 在石菖蒲和水菖蒲的挥发油中均含有 细辛醚 对孕鼠和胚胎有一定的毒性 40 土荆芥 石菖蒲 桂皮 花椒 八角 细辛的挥发油中含有黄樟素 对小鼠进行的毒性实验表明 黄樟油 主要成分是黄樟素 有胚胎毒作用 给药组母鼠体重明显降低 胎鼠不能正常增重 死胎率明显增加 41 青蒿 本品系菊科植物黄花蒿的地上部分 青蒿中提取所得的青蒿素乃抗疟良药 青蒿酯钠系青蒿素的水溶性衍生物 在临床上拟作为凶险型疟疾的抢救药 但试验表明妊娠早期给药 会导致骨骼发育迟缓 中晚期给药100 胚胎吸收 故其应用于临床时 对妊娠或可疑妊娠妇女应慎重 42 蒲黄 本品系香蒲科植物水烛香蒲的花粉 临床上用于治疗吐血 咳血 崩漏和脘腹刺痛 研究表明 早期妊娠和中期妊娠均有较显著的致