糖尿病、卒中与溶栓

阿替普酶 远比想象中的好 其分析数据来自9个随机对照试验 包含6756名患者 其中年龄 80岁的有1729名 结果显示阿替普酶治疗可明显增加卒中患者良好预后 卒中后3 6个月未见明显残疾 的可能性 给药越早康复机会越大与对照组相比 出现卒中症状3小时内给予阿替普酶治疗良好预后的机会增加75 3 4 5小时内给药机会增加26 超过4 5小时给药 机会仅增加15 且没有明显统计学意义结论 经阿替普酶治疗所有研究人群均可获益 包括年龄 80岁的老人和重症卒中患者 阿替普酶 远比想象中的好 糖尿病 脑卒中与溶栓 山东大学第二医院神经内科朱正禹 糖尿病患者脑卒中的发病率增高CCHS GCNKSS表明糖尿病患者卒中风险约为非糖尿病人群的1 5 3倍英国的一项包括4I799例2型糖尿病患者及202733名非糖尿病为对照的大型队列研究发现 糖尿病患者卒中的发生率为11 9 千人年 非糖尿病组的卒中发生率则为5 5 千人年中国的资料 2 94 vs0 19 糖尿病与脑卒中关系的流行病学 卒中患者中糖尿病患病率高约有37 42 的缺血性卒中患者患有糖尿病急性卒中后仍存活的患者中2 3有糖尿病 糖耐量减低或高血糖在卒中急性期后 应推荐所有没有糖尿病病史的患者行口服葡萄糖耐量试验进行诊断是否有糖尿病 糖尿病与脑卒中关系的流行病学 糖尿病是多种导致动脉粥样硬化危险因素的聚集体 糖尿病导致脑卒中发病率增高的机制 糖尿病导致脑卒中发病率增高的机制 高血糖长期高血糖影响血管壁的弹性和硬度 影响血管内皮功能与微循环的功能 影响梗死区侧支循环 使脑梗死面积扩大 糖尿病导致脑卒中发病率增高的机制 脑梗死时糖的无氧酵解增加 在高血糖状态下其乳酸的产生增多 造成局部脑组织酸中毒 破坏血脑屏障 加重脑水肿 加速脑细胞死亡 糖尿病导致脑卒中发病率增高的机制 高血压高血压是卒中最重要的独立危险因素糖尿病患者高血压病的高发已被众多研究所证实合并高血压的糖尿病患者卒中发病率更高在2型糖尿病患者中降压治疗可显著降低卒中风险 无论是初发性还是复发性卒中血管紧张素转换酶抑制剂及钙拮抗剂的效果较显著 糖尿病导致脑卒中发病率增高的机制 脂代谢异常大约50 的糖尿病患者合并血脂异常典型的脂谱表现为高甘油三酯血症 低的高密度脂蛋白胆固醇 HDL c 低密度脂蛋白胆固醇 LDL c 水平升高 构成导致动脉粥样硬化的病理改变 对糖尿病患者合并大血管病变贡献巨大一项纳入14项他汀类试验的Meta分析显示 在糖尿病患者中 LDL c每降低1mmol L 卒中的相对危险显著下降21 糖尿病导致脑卒中发病率增高的机制 胰岛素抵抗Bravata等的研究显示 胰岛素抵抗是卒中的独立危险因素 OR 1 06 PROactive研究显示吡格列酮可使糖尿病患者卒中风险降低19 使卒中复发风险降低41 提示吡格列酮有可能通过改善胰岛素抵抗降低卒中发生及复发的风险 糖尿病导致脑卒中发病率增高的机制 氧化应激糖尿病患者存在明显的氧化应激异常高血糖状态下产生大量活性氧簇 活性氧簇促进低密度脂蛋白氧化 激活蛋白激酶C 核因子KB 多元醇途径 氨基己糖途径及糖基化终末产物及其受体 引起糖尿病大血管及微血管并发症但是目前抗氧化剂在大规模的临床研究中并未显示出心血管保护性作用 糖尿病导致脑卒中发病率增高的机制 高凝状态糖尿病时具有抑制血小板聚集活性的前列环素 PGl2 合成减少血小板源性致聚集物质如二磷酸腺苷 ADP 血栓素A2 TXA2 等上调 导致血小板的粘附性和聚集性增强高胰岛素血症及血脂代谢异常导致纤溶酶原激活物抑制物 1 PAI 1 活性增高 机体纤溶系统被抑制血黏度增加 出现高凝 高脂和高黏状态 造成血流相对减慢 血液淤滞 组织缺氧 有助于血栓的形成 糖尿病导致脑卒中发病率增高的机制 糖尿病患者发生缺血性卒中的风险明显高于非糖尿病患者 92 1 vs71 3 尤其是腔隙性脑梗死 41 2 vs35 2 而发生出血性卒中的风险则低于非糖尿病患者 4 2 vs18 1 糖尿病与缺血性卒中的病因分型有无关系 目前尚存有争议 糖尿病合并脑卒中的临床特点 对于急性缺血性卒中 TIA患者 应尽快测量并监测血糖 当血糖高于10 0mmol L时应该给予降糖治疗 急性期首选胰岛素 并注意防止低血糖发生 缺血性卒中 TIA急性期的血糖管理 2015年5月8日 由国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会编订的 中国脑卒中血糖管理指导规范 高血糖的危害卒中后神经功能恢复更加缓慢并发症更多再发急性心脑血管疾病意外的风险更大溶栓后症状性颅内出血风险和不良预后的概率均高 缺血性卒中 TIA急性期的血糖管理 血糖超过10mmol L时可给予胰岛素治疗 应加强血糖监测 血糖值可控制在7 7 10mmol L 血糖低于3 3mmol L时 可给予10 20 葡萄糖口服或注射治疗 目标是达到正常血糖 缺血性卒中 TIA急性期的血糖管理 中国急性期缺血性脑卒中诊治指南2014 在线发表于 中华神经科杂志 2015年第4期 降糖方式选择强化降糖 标准管理2008年和2009年的两项较小样本 n 46 n 74 的临床随机对照研究表明 在脑梗死急性期 分别为发病12h内和24h内 进行强化降糖安全可行 尽管前一项研究中强化降糖组有11例 35 患者发生低血糖 但并无不良反应发生 缺血性卒中 TIA急性期的血糖管理 强化降糖治疗对脑卒中预后的影响GIST UK研究旨在探明在缺血性卒中发病24h内应用胰岛素治疗能否降低患者3个月死亡率933名发病24h内的急性缺血性卒中患者 血浆葡萄糖水平为6 17mmol L 被随机分为葡萄糖 钾 胰岛素治疗组和生理盐水对照组治疗组目标指尖血糖浓度为4 7mmol L 治疗持续时间为24h结果表明 两组间3个月死亡率和不良预后无显著差别 缺血性卒中 TIA急性期的血糖管理 尽管未得出阳性结论 但是该研究有几点设计缺陷需要注意 该研究未达到预先设计的2355例的样本量 可能由于样本量少而未显示出两组的显著性差异该研究两组患者治疗期间血糖差异较小 且对照组在治疗后6 24h的平均血糖也显示为低于7 0mmol L该研究平均接受治疗的时间为发病后13小时 可能越早治疗效果越好 因此 部分病例可能错过了最佳治疗时机 缺血性卒中 TIA急性期的血糖管理 正在进行的SHINE研究计划纳入1400例发病12h的急性脑梗死合并高血糖的患者入组患者将被随机分为强化降糖组 4 4 7 2mmol L 或标准血糖管理组 10 0mmol L 主要结局指标为三个月时预后同时该研究也计划进行阿替普酶溶栓组的亚组分析期待该研究带来更多的证据 缺血性卒中 TIA急性期的血糖管理 入院血糖及糖尿病史与溶栓后临床转归差相关该研究是一项患者注册及系统回归分析 n 704 主要研究结局为获得良好转归 发病3个月时的改良Rankin评分 2 患者的比例结果显示糖尿病史与较差的转归 OR 0 76 95 CI 0 73 0 79 及更多的症状性脑出血 OR 1 38 95 CI 1 21 1 56 相关入院血糖较高与较差的转归及更多的症状性脑出血相关 入院血糖每增加1mmol l 不良转归的校正OR 95 CI 增加0 92 0 90 0 94 而症状性脑出血增加1 09 1 04 1 14 糖尿病与溶栓 Diabetesmellitus admissionglucose andoutcomesafterstrokethrombolysis aregistryandsystematicreview DesillesJP MeseguerE LabreucheJ LapergueB SirimarcoGStroke 2013Jul 44 7 1915 23 糖化血红蛋白A1 HbA1c 可有效预测卒中溶栓的出血风险在一项回顾性单中心研究中 共纳入1112例连续登记的rt PA静脉溶栓患者 在入院时均有血糖的检测 并在住院期间进行了HbA1c的检查共有222例 19 9 患者出现任何形式的出血症状 在单因素分析中 入院时糖尿病病史 HbA1c 血糖及NIHSS评分与以 神经疾病及卒中委员会定义 任何形式的出血及症状性颅内出血相关 而以接受 卒中安全实施治疗组定义 评价时只有HbA1c具有相关性 糖尿病与溶栓 溶栓后出血或许是因为长期的血管损伤而不是急性期高血糖所致 因此HbA1c相比血糖浓度来说 更能有效预测卒中溶栓治疗后颅内出血的风险 糖尿病与溶栓 在2011年之前欧洲卫生当局限制对同时有糖尿病 DM 和既往卒中 PS 患者使用静脉注射组织型纤溶酶原激活剂 rt PA 因为该药物存在一个不良的风险 效益比Thrombolysisoutcomesinacuteischemicstrokepatientswithpriorstrokeanddiabetesmellitus N K Mishra N Ahmed A Davalos etal Neurology2011 77 1866 糖尿病与溶栓 研究人员对比了两组临床结果 第一组共计23 000多位中风患者 他们接受rt PA溶栓治疗 而另一组共计6000多位 没有接受rt PA治疗 研究人员对比了患有糖尿病 中风史 以及同时患有糖尿病 DM 和中风史的患者对年龄和卒中严重程度的基线进行调整后 用改良Rankin量表 MRS 进行评估 得分为0 1的糖尿病和既往卒中史患者 rt PA发挥了积极作用 得分为0 2的患者 rt PA也发挥了有利的影响糖尿病和既往卒中两个风险因素并没有对rt PA的治疗效果产生影响 糖尿病与溶栓 2013AHA ASA缺血性卒中的早期治疗指南3小时内不是禁忌在发病后4 5小时内可以用rt PA治疗的缺血性卒中患者的相对排除条件 年龄 80岁严重卒中 NIHSS 25 口服抗凝剂 无论INR数值为何同时具有糖尿病史和缺血性卒中史 糖尿病与溶栓 糖尿病与溶栓 溶栓患者应控制高血糖 血糖控制目标应遵循急性缺血性卒中中国指南 2010版 IV级推荐 D级证据 2010版溶栓禁忌症 C 严重心 肝 肾功能不全或严重糖尿病患者 F血糖 2 7mmol L2014版3小时溶栓没有再列出 3 4 5小时列为相对禁忌症 同2013AHA ASA指南 糖尿病与溶栓 2015 05 08 中国缺血性脑卒中血管内治疗指导规范 国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会 4 血糖22 0mmmol L 糖尿病与溶栓 糖尿病与溶栓 胰岛素控制血糖 rt PA溶栓显著减少脑梗死及脑水肿美国哈佛医学院麻省总院神经与影像学科神经保护研究所通过糖尿病鼠模型研究发现的试验组局部栓塞1小时后rt PA溶栓 胰岛素治疗 对照组在卒中发生后1 5小时输入盐水 在卒中后24小时检测死亡率 梗死面积 半球水肿 出血性转化和灌注缺陷等指标通过ELISA法检测卒中发生前 卒中发生后1 5小时 3小时和6小时后总血浆纤维酶原激活物抑制剂1抗原和激活水平 早期胰岛素血糖控制联合rt PA显著减少脑梗死和水肿面积减轻rt PA相关出血性转化改善卒中后24小时脑灌注联合治疗显著降低卒中发生后6小时血浆纤溶酶原激活剂1抗原水平以及卒中发生后1 5小时和6小时纤溶酶原激活物抑制剂1活性 糖尿病与溶栓 EarlyinsulinglycemiccontrolcombinedwithtPAthrombolysisreducesacutebraintissuedamagesinafocalembolicstrokemodelofdiabeticrats FanX NingM LoEH WangX Stroke 2013Jan 44 1 255 9 多次皮下注射胰岛素 基础 餐时胰岛素每日1 3次注射血糖监测方案需每周至少3天 每天3 4点血糖监测根据睡前和三餐前血糖水平分别调整睡前和三餐前的胰岛素用量 每3 5天调整1次 根据血糖水平每次调整的剂量为1 4U 直到血糖达标中国2型糖尿病防治指南 2013年版 中华内分泌代谢杂志2014 10中华医学会糖尿病分会 短期胰岛素强化治疗方案 预混胰岛素每日2次 预混胰岛素类似物每日2 3次血糖监测方案需每周至少3天 每天3 4点血糖监测根据睡前和餐前血糖水平进行胰岛素剂量调整 每3 5天调整1次 根据血糖水平每次调整的剂量为1 4U 直到血糖达标CSII 血糖监测方案需每周至少3天 每天5 7点血糖监测 根据血糖水平调整剂量直至血糖达标中国2型糖尿病防治指南 2013年版 中华内分泌代谢杂志2014 10中华医学会糖尿病分会 短期胰岛素强化治疗方案 总之 对于急性缺血性卒中患者来说 最佳的降糖治疗时机 目标血糖浓度及降糖治疗方法等仍不确切对接受溶栓的患者是否需要特殊的目标血糖也不得而知但是需注意的是 过于激进的降糖治疗可能导致低血糖发生的风险增加 卒中血糖管理的总结 低血糖的心血管效应低血糖 交感肾上腺系统兴奋 释放大量儿茶酚胺 自主神经系统症状 血液动力学改变心脏负担增加导致心肌缺血或心力衰竭发生低血糖时患者的血管反应会变差心律失常 房颤最为常见 还可导致心动过速 心动过缓 有时还伴有房性或室性早搏低血糖可影响心脏复极化和电生理活动 可导致心电图改变 包括ST段和T波改变 以及QT间期延长 低血糖对心血管的主要影响 低血糖对脑的主要影响 脑的供能 血糖 酮体 脑没有糖原储备 不能利用游离脂肪酸 且酮体生成需要一定时间 因此依赖于血糖 即使是低血糖时 中枢神经每小时仍需要葡萄糖6g低血糖引起的神经损害取决于 低血糖的程度 持续的时间和机体的反应性脑组织对糖的敏感性 大脑皮层 海马 小脑 尾状核和苍白球最敏感 其次是颅神经核 丘脑 下丘脑和脑干 最后为脊髓 低血糖的分级 轻度 仅有饥饿感 可伴一过性出汗 心悸 可自行缓解中度 心悸 出汗 饥饿明显 有时可发生手抖 头昏 需补充含糖食物方可纠正重度 是在中度低血糖症状的基础上出现中枢神经供能不足的表现 如嗜睡 意识障碍 胡言乱语 甚至昏迷 死亡 低血糖概述 美国糖尿病学会工作小组界定了多种形式的低血糖症 并将低血糖症定义为血糖低于3 9mmol L 70mg dl 将血糖在3 2 3 9mmol L 58 70mg dl 之间定义为生化低血糖症 biochemicalhypoglycaemia 区别 低血糖症 血糖低 有症状低血糖 血糖低 有或无症状低血糖反应 有症状 有或无血糖低 低血糖的临床表现 低血糖的病理和临床表现 1 低血糖 交感神经兴奋 儿茶酚胺升高 刺激胰高糖素分泌和血糖增高表现为B肾上腺能受体兴奋症状 心动过速 烦躁不安 面色苍白 大汗淋漓 血压增高等激素释放的血糖阈值 70 65mg dl 肾上腺素 胰升糖素 GH55 60mg dl 皮质醇50mg dl 去甲肾上腺素 低血糖的病理和临床表现 2 低血糖 脑组织缺糖 充血 多发出血性瘀斑 脑水肿 点状坏死 神经细胞坏死 脑软化临床表现为 大脑皮质受抑制 意识朦胧 定向力与识别力障碍 嗜睡 多汗 肌张力下降 震颤 精神失常等 皮质下中枢受累 基底节 下丘脑 自主神经 骚动不安 痛觉过敏 阵挛性或舞蹈样动作或幼稚动作 鬼脸 瞳孔散大 强直性惊厥 锥体束阳性中脑受累 痉挛 惊厥 眼轴歪斜 病理征等延髓受累 昏迷 去大脑强直 反射消失 瞳孔缩小等 低血糖的病理和临床表现 2 对于无糖代谢异常病史的缺血性卒中 TIA患者 应该做到尽早筛查血糖 应尽早查空腹血糖和糖化血红蛋白 对空腹血糖小于7mmol L的患者急性期后应做OGTT试验 保证对糖尿病或糖尿病前期的尽早发现 在缺血性卒中 TIA患者的长期血糖管理中 建议将糖化血红蛋白控制在小于7 0 平均血浆葡萄糖为8 6mmol L 水平 缺血性卒中 TIA二级预防中的血糖管理 2015年5月8日 由国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会编订的 中国脑卒中血糖管理指导规范 在保证不发生低血糖或其它严重不良反应的情况下 一些患者可选择更加严格的标糖化血红蛋白水平 6 5 平均血浆葡萄糖为7 8mmol L 这些患者可能也括糖尿病病史短 预期寿命长及无严重心血管疾病的患者 对于有严重低血糖亊件发生史