医学免疫学精品课件(南方医科大学)第22章移植免疫

第22章移植免疫TransplantationImmunology 移植有关概念 移植 transplantation 移植物 grafts 供者 donors 受者或宿主 recipientorhosts NobelPrizeinPhysiologyorMedicine1912 AlexisCarrel France Workonvascularsutureandthetransplantationofbloodvesselsandorgans Greateventsinhistoryoftransplantation 20世纪初 器官移植实验探索 NobelPrizeinPhysiologyorMedicine1960 PeterBrianMedawar 1 2 DiscoveryofacquiredimmunologicaltoleranceThegraftreactionisanimmunityphenomenon1950s inducedimmunologicaltolerancetoskinallograftsinmicebyneonatalinjectionofallogeneiccells Greateventsinhistoryoftransplantation 1945年 Medawar提出移植排斥是免疫反应 NobelPrizeinPhysiologyorMedicine1980 GeorgeD Snell 1 3 1 3 DiscoveriesconcerninggeneticallydeterminedstructuresonthecellsurfacethatregulateimmunologicalreactionsH genes histocompatibilitygenes H 2geneHumantransplantationantigens HLA MHC Greateventsinhistoryoftransplantation MHC的发现 NobelPrizeinPhysiologyorMedicine1990 JosephE Murray 1 2 DiscoveriesconcerningorgantransplantationinthetreatmentofhumandiseaseIn1954 thefirstsuccessfulhumankidneytransplantwasperformedbetweentwinsinBoston Transplantswerepossibleinunrelatedpeopleifdrugsweretakentosuppressthebody simmunereaction Greateventsinhistoryoftransplantation 1954年 成功地进行第一例肾移植 NobelPrizeinPhysiologyorMedicine1988 GertrudeB Elion 1 3 GeorgeH Hitchings 1 3 DiscoveriesofimportantprinciplesfordrugtreatmentImmunosuppressantdrug Thefirstcytotoxicdrugs azathioprine Greateventsinhistoryoftransplantation 免疫抑制剂的发现 Historyoftransplantation年代学者主要贡献1900Landsteiner 1930 确定人红细胞主要的同种抗原1912Carrell 器官移植1948Snell和Gorer发现小鼠H 2系统及其与组织移植的关系1953Snell 1980 H 2系统由K D两个位点组成1958Dausset 1980 发现第一个人类白细胞抗原 Mac 1962VanRood鉴定出一个新的等位基因系统 即HLA B座位1969Amos发现HLA D座位1967Benacerraf 1980 和McDevitt发现并证明Ir基因存在于MHC中1970Sandberg鉴定出HLA C座位1975Doherty 1996 小鼠H 2D K抗原对Tc杀伤病毒感染细胞的限制作用1978RosenthalIr基因产物Ia抗原参与M T相互作用1978Zinkernagel 1996 MHC对T细胞发育分化的影响1987Tonegawa Ig的基因结构1990Murray和Thomas 肾移植和骨髓移植 诺贝尔奖获得者 括号内为获奖年代 角膜心脏肝脏肺脏肾脏胰腺骨髓皮肤 移植物分类 自体移植物 autografts 移植物来自受者自身同基因移植物 isografts 移植物来自遗传基因与受者完全相同的供者同种异型移植物 allografts 移植物来自同种但遗传基因型有差异的另一个体异种移植物 xenografts 移植物来自异种动物 移植排斥 免疫应答抗原特异性免疫记忆 Immunologicalbasisofgraftrejection 移植排斥反应 特异性免疫应答特异性记忆性初次排斥反应再次排斥反应 第一节同种异型移植排斥的免疫学基础 移植抗原同种异型移植排斥的机制 一 移植抗原 TransplantationAntigens 概念移植物表达的引起宿主抗移植物免疫应答的抗原分类主要组织相容性抗原次要组织相容性抗原其他同种异型抗原 主要组织相容性抗原 引起同种异型移植排斥反应的主要抗原能引起强烈而迅速的排斥反应HLA型别的差异是人类移植排斥反应的主要原因 次要组织相容性抗原 引起机体较弱排斥反应的抗原发生较慢 强度较轻小鼠H Y抗原 Y染色体编码HA 1 HA 5等 非Y染色体连锁 其他同种异型抗原 人类ABO血型抗原某些组织特异性抗原移植排斥反应强度 皮肤 肾 心 胰 肝血管内皮细胞 VEC 特异性抗原皮肤的SK抗原 二 同种异型移植排斥的机制 细胞免疫机制体液免疫机制NK细胞的作用 1 细胞免疫机制 同种异型移植排斥反应主要是由受者的T细胞介导的 针对移植物表面同种异型抗原的细胞免疫应答 1 同种异型识别的分子机制 受者T细胞如何识别供者MHC分子 为什么有如此多的T细胞能识别同种异型MHC分子 1 10 的受者T细胞能识别同种异型MHC分子10 10 的特异性T细胞前体识别一般抗原 受者T细胞如何识别供者MHC分子 直接识别间接识别 直接识别 directrecognition 不需要抗原的加工过程 受者T细胞直接识别移植物细胞表面完整的同种异型MHC分子交叉识别 Crossrecognition 受者T细胞克隆正常情况识别自身MHC分子 外来Ag肽复合物同种异型移植识别供者MHC分子 Ag肽复合物分子基础两者决定簇可能很相似 2 CD4 T细胞和CD8 T细胞的作用 CD4 T和CD8 T均参与 CD4 T更重要直接识别和间接识别活化的CD4 T分泌CK激活和招募M 直接识别活化的CD8 T能杀伤移植物细胞间接识别活化的CD8 T不能杀伤移植物细胞直接识别活化的Th2不能辅助受者B产生抗移植物抗体 而间接识别活化的Th2则能 体液免疫机制 体液免疫在移植排斥反应中起一定作用超急性排斥反应中起重要作用 预存抗体 激活补体调理作用ADCC 移植排斥反应中起次要作用在某些情况下 抗体反而能保护移植物 防止或延缓排斥反应的发生 这种抗体称为增强抗体 enhancingantibodies 增强抗体与移植物上的抗原结合 不激活补体 也不引起细胞毒效应 却可阻断其他抗体或效应T细胞对移植抗原的识别和对移植物的攻击 因而又称为封闭抗体 blockingantibodies NK细胞的作用 受者NK细胞KIR不能识别同种异型移植物细胞表面的非己MHC抗原 抑制信号传入受阻 NK细胞被激活活化T细胞分泌IL 2 IFN 等细胞因子 活化NK细胞 第二节同种异型移植排斥的分类及效应机制 宿主抗移植物反应移植物抗宿主反应 同种异型移植排斥反应分类 宿主抗移植物反应 Host versus graftReaction HVGR 见于一般器官移植移植物抗宿主反应 Graft versus hostReaction GVHR 主要发生在骨髓移植和其他免疫细胞移植 一 宿主抗移植物反应 超急性排斥反应急性排斥反应慢性排斥反应 超急性排斥反应 Hyperacuterejection 发生时间移植器官与受者血管接通后数分钟至1 2d内发生病理变化血管内凝血缺血 变性和坏死 发生机制预存抗体抗ABO血型抗原的抗体抗HLA抗原的抗体抗VEC抗原的抗体 激活补体系统激活凝血系统供者器官灌流不畅或缺血时间过长等非免疫学机制 Hyperacuterejectionofakidneyallograftwithendothelialdamage plateletandthrombinthrombi andearlyneutrophilinfiltrationinaglomerulus Hyperacuterejectionofarenalallograft Kidneyisdeepredandswollen Hyperacuterejection Thrombiinglomerulusandfibrininartery Anti donorantibodiesbindtodonorendothelialcellsandactivatethecomplementcascadeandclottingcascade Fibrininartery ThrombusinGlomerulus 急性排斥反应 AcuteRejection 发生时间移植后数天至2周左右出现80 90 发生于移植后一个月内病理变化急性体液性排斥反应血管内皮细胞损伤为主要表现的急性血管炎急性细胞性排斥反应实质细胞的坏死并伴有大量淋巴细胞 M 浸润 发生机制移植物血管损伤针对血管内皮细胞表面同种异型抗原的IgG抗体补体依赖的细胞毒作用实质细胞损害CD4 Th1介导的迟发型超敏反应CD8 Tc直接杀伤表达同种异型抗原的移植物细胞 Acuterejectionofakidneywithinflammatorycellsintheinterstitiumandbetweenepithelialcellsofthetubules 慢性排斥反应 ChronicRejection 发生时间移植后数周 数月 甚至数年发生病理变化间质纤维化 移植物内血管平滑肌细胞增生 血管硬化 发生机制迄今尚不完全清楚急性排斥反应细胞坏死的延续和结果炎症性CD4 T细胞 M 相关的慢性炎症非免疫学因素诱发组织器官的退行性变 KidneyTransplantation GraftRejection ChronicVascularRejection ConcentricFibrousIntimalThickeningandLymphocyticInfiltration 二 移植物抗宿主反应 同种异型骨髓移植时 供者骨髓移植物中的免疫活性细胞识别宿主移植抗原而发生的排斥反应GVHR可以损伤宿主 引起移植物抗宿主病 graftversushostdisease GVHD 急性GVHD慢性GVHD Graftversushostdisease Graftversushostdisease 发生条件移植物中含有足够数量的免疫活性细胞宿主处于免疫无能或免疫功能极度低下的状态宿主与移植物之间的组织相容性不同 发生情况骨髓移植 主要 胸腺移植脾移植新生儿接受大量输血多数情况下由次要组织相容性抗原引发 1 急性GVHD 供受者HLA不相配或未对受者进行预防性处理时移植后数天 最迟在术后2个月内即可发生皮肤 肝脏 肠道等多个靶器官上皮细胞的坏死皮肤瘙痒性斑丘疹 厌食 恶心 腹泻 血清胆红素增高等由移植物中成熟T细胞介导 也可能与NK细胞有关 Acutegraft versus hostreactionwithvividpalmarerythema 2 慢性GVHD 一个或多个器官的纤维化和萎缩最终可导致所累及器官的功能丧失 第三节同种异型移植排斥的防治 组织配型免疫抑制剂治疗诱导免疫耐受 一 组织配型 1 血型抗原配型 ABO Rh血型抗原 供受者间的ABO和Rh血型必须相同2 HLA组织配型 HLA A HLA B相配的位点数越多越好 HLA DR相配最为重要 MHCandgraftrejection 肾移植10年存活率HLA A B DR错配数10年存活率062 147 245 340 633 Lawsoftransplantation 供受者HLA A和HLA B相配的位点数越多 移植物存活几率越高供受者HLA DR位点相配更重要 因为HLA DR和DQ基因有很强的连锁不平衡 DR位点相配的个体 通常DQ位点也相配 移植物存活与HLA配型的关系 二 免疫抑制剂治疗 ImmunosuppressorTherapy 硫唑嘌呤 环磷酰胺抑制淋巴细胞增殖和分化 杀伤活化的T细胞环孢素A FK506抑制T细胞活化过程中IL 2基因的转录抗CD3单抗 OKT