张大昕晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤治疗进展.doc

张大昕：晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤治疗进展2014年07月29日16:08来源：窗体顶端在7月5日的第八届中国肿瘤内科大会上，哈尔滨医科大学附属第一医院肿瘤科的张大昕教授介绍了晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤治疗进展。神经内分泌肿瘤(Neuroendocrine tumors - NETs) 是起源于广义的神经内分泌细胞的恶性肿瘤，具有共同神经内分泌标记。原发于胃肠道的神经内分泌肿瘤起源于胚肠神经内分泌细胞的一组异质性肿瘤组成，是胃肠道肿瘤中发病率仅次于大肠癌的肿瘤。所有NET都有恶性潜能。据美国2004年发表的数字，年发病率5.25人/10万，神经内分泌肿瘤的发病有上升趋势，上升幅度达500%。大多数神经内分泌肿瘤为散发的，但是也有一部分为遗传性的，包括多发性神经内分泌肿瘤1型和2型 (Multiple endocrine neoplasma types 1, types 2)，MEN type1伴有menin基因突变，常发生于甲状旁腺、垂体瘤、胰腺神经内分泌肿瘤。MEN type 2 伴有c-Met基因突变，常发生在甲状腺癌、高甲状旁腺肿瘤。类癌综合症的临床表现Flushes约23%65%的类癌病例在患病初期既出现颜面潮红(Flushing)症状，约63%78%的病例在疾病过程的某一时刻会出现颜面潮红的症状。典型的Flushing表现为突然出现的身体上半部深红色斑，主要集中在颜面和颈部，经常伴有发热的感觉，偶尔伴有流泪、搔痒、心悸、颜面或结膜水肿、腹泻。Flushes可以是自然发生的，也可以由于饮酒、应激、激动、某些食物、药物(如儿茶酚胺类、钙剂、五肽胃泌素)等继发引起。Flushes可以是短暂的(25分钟)，特别是患病初期。也可以持续几小时，特别是在疾病后期。Diarrhea约32%73%的类癌病人在患病初期就有腹泻，约67%84%的病人在其疾病过程中的某个时间发生腹泻。约85%的发生腹泻的病人伴有flushing。腹泻通常是水样便，每天排便230次，偶尔为脂肪痢。约10%35%的病人腹泻过程伴有腹部疼痛。心脏症状11%66%的类癌病人有心脏异常。心脏的异常是由于心内膜的纤维化造成，以右心为主。心内膜的纤维化呈弥漫性的，以右心室的三尖瓣和腱索最常见，其次为肺动脉瓣，因而导致瓣膜狭窄、强直，最终约80%病人出现心衰。类癌综合症的发生与肿瘤产生的活性激素(主要为5-羟色氨)或多肽水平有关，只有当激素水平达到血液中能够引起生物效应的浓度时，才会发生症状。因此，类癌综合症的发生与肿瘤的大小、肿瘤的负荷直接相关。类癌的治疗手术治疗手术是胃肠道NET治疗的主要手段，也是唯一可以根治的手段。如果肿瘤局限，并且是可以手术切除的，其5年生存率达80%95%，如果肿瘤局部侵犯(包括淋巴结转移)，其5年生存率6575%。放射治疗一般认为类癌对外照射抗拒，因此，外照射只用于转移类癌的姑息治疗。Schupak等报道44例有临床症状的、转移的不可切除的类癌，使用放射治疗原发灶和转移部位。尽管放射治疗没有提高生存，但是，所有病例的总缓解率80%，腹部肿块的缓解率76%，锥体转移缓解率92%，脑转移缓解率63%，骨转移缓解率89% (Schupak KD, Wallner KE. The role of radiation therapy in the treatment of locally unresectable or metastatic carcinoid tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1991; 20: 489.)。这一结果提示：外照射对于不能手术的类癌，是有效的缓解临床症状的方法。化疗既往认为对于转移性胃肠道NETs(既：G1G2 NET)化疗的有效率很低(ORR: 10%15%)，尽管诸如：链脲酶素、阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、拓扑替康、替莫唑胺，卡培他滨，等有一定疗效，但是，对分化好的NET并非首选，特别是对胰腺NETs。因为分化好的GEP-NETs患者临床症状较少，所以常选择生长抑素类似物作为一线治疗；而化疗对转移性患者的效果很小，仅作为疾病进程明显加快或激素增长无法控制的患者的治疗。目前，对于分化好的晚期GEP-NETs患者的标准化疗方案还未确定，而分化差或进展快的GEP-NETs患者的一线治疗可以选择化疗。干扰素、生长抑素类似物NET常用的生长激素释放抑制因子类似物包括：善得定(奥曲肽-Octreotide)、长效奥曲肽、兰瑞肽(Lanreotide)。这类药物有重要的神经内分泌调节作用，如：生长激素、胰岛素、胰高血糖素、胃泌素、促甲状腺激素等，能够直接抑制生长激素，并间接抑制IGF-1。靶向治疗胃肠道神经内分泌肿瘤(GI-NETs)的分子靶向治疗得益于对GI-NETs的分子生物学变化的探索。目前发现GI-NETs具有多个生长因子受体和血管因子及受体的改变，包括：c-KIT、EGFR、IGF-R、PDGF、VEGF-R等的表达升高。大约70%100%的GI-NETs高表达PDGF受体(PDGFR)，90