唾液酸与恶性肿瘤.doc

唾液酸与恶性肿瘤来源：创新医学网作者：李林生,吴斌 作者单位：广东医学院附属医院呼吸内科,广东湛江,524000【摘要】 唾液酸(sialicacid,SA)是分布在细胞膜表面糖链最末端的一系列携带负电荷的9碳酸性单糖，在机体的病理生理过程中发挥着重要的作用。研究表 明，细胞的恶性转化常常伴随着唾液酸的过表达。本文综述了近年来有关恶性肿瘤与唾液酸表达关系的研究进展，并对其发展方向及前景进行展望。【关键词】唾液酸,恶性肿瘤,肿瘤进展【Abstract】 sialicacidare a series 9-carbon acidlicmonosaccharideswhich are the terminal monosaccharides of the cell surface glycoconjugates.They play important rolesin many pathologic and physiological processes.Research shows that malignant transformation of cells are usually related to the overexpression of sialicacid.This text reviewed the researchadvancesaboutthe relationship betweenmalignant tumor andsialic acid,and the development direction about that are put forward.【Key words】Sialicacid Alignant tumor Tumour progression所有哺乳类动物的体细胞外表面都由多糖覆盖，这些多糖糖链连接在细胞膜的蛋白质和脂质上，形成蛋白-多糖复合物及脂质-多糖复合物，这些复合物 主要包括糖脂、糖蛋白、糖磷脂及蛋白多糖1,2。细胞膜的多糖参与了很多复杂而重要的生理过程，如细胞粘附、分子移动及清除、受体激活、信号传导及胞 吞作用等3。也有文献报道多聚糖参与分子识别、细胞迁移、宿主与病原体的相互作用、免疫反应等过程4。在肿瘤细胞的恶性转化过程中，都伴随着细胞 膜糖类的明显变化,细胞糖基化的改变是细胞恶性转化及肿瘤进展的普遍特征5，并在肿瘤进展的各个步骤中起关键作用6。目前所发现的肿瘤标志物 (Tumor Marker)大多数为糖类抗原。1 什么是唾液酸唾液酸(Sialic acid，SA)，是一类含9个碳原子的羧基化单糖酰化衍生物的总称，在人体的唾液酸主要为N-乙酰神经氨酸和N-羟乙酰神经氨酸两种，大多由葡萄糖代谢 生成。唾液酸广泛分布于真核细胞表面糖蛋白或糖脂的寡糖链的最末端，是细胞膜上糖蛋白、糖脂的重要成分7。根据唾液酸与糖残基的连接方式可将其分为 2,3-SA、2,6-SA及2,8-SA三大类。血清唾液酸来源于细胞表面，以糖结合唾液酸和脂结合唾液酸两种形式存在。除硫酸化的糖类外,唾液 酸是糖蛋白在生理pH条件下唯一带净负电荷的单糖。2 唾液酸的生物学功能唾液酸具有的末端定位性及带负电荷两大特性，使它们对调节细胞间、细胞与间质、细胞与分子的相互作用有特殊意义，在机体生理、病理过程中发挥重要的作用。唾液酸化修饰屏蔽了与之相连的糖蛋白及糖脂结构，稳定细胞膜结构，提高了热稳定性，并保护细胞和大分子不受酶及免疫系统的攻击，从而起保护细胞 作用。很多恶性肿瘤细胞和一些病原体则利用唾液酸修饰，逃避机体免疫监视和攻击。唾液酸作为识别位点，参与细胞识别及信息传递。唾液酸可被选凝素、唾液酸 结合性免疫球蛋白样凝集素家族等黏附分子识别。也是一些信号分子、病原体如流感病毒的作用位点。表面唾液酸化使得细胞外表面带负电荷，有利于与带正电荷的物质结合，从而参与细胞水盐代谢、物质转运等生理过程。带负电荷的唾液酸具有亲水性， 在周围形成很大的水合半径，造成细胞间距离的增加，并通过电荷斥力阻止分子间相互作用，所以说唾液酸对分子间甚至细胞间的相互作用都有潜在的抑制作用 8。这种特性可阻止血红细胞聚集、粘附，有利于细胞的迁移，对于人体的生理活动、生长发育有重要意义。唾液酸化修饰是生命活动所必须，有实验证实抑制唾液酸的生物合成对幼鼠是致命的1。唾液酸在脑中的含量很高, 它能够促进神经细胞的分化、发育和再生, 参与突触的传递, 参与记忆和学习功能。机体发育阶段各种组织唾液酸表达水平均较高，而在成年人的组织中则为低表达，如成人组织中出现唾液酸化水平升高，则提示发生病变的可 能。3 唾液酸与恶性肿瘤3.1血清唾液酸与恶性肿瘤有关恶性肿瘤与唾液酸关系的研究是从发现恶性肿瘤血清唾液酸升高开始的。早在1955年，Winzler等首次报道，恶性肿瘤患者血清唾液酸升 高。上世纪七十年代，国外学者们通过动物实验及人体肿瘤研究，证实了一些恶性肿瘤个体血清唾液酸水平异常升高。到上世纪九十年代，唾液酸开始作为血清肿瘤 标志物应用于临床。尽管血清唾液酸水平升高的机制尚未完全明确，但目前的研究普遍认为这是由癌变细胞过表达的唾液酸大量脱落入血所致。在一些非肿瘤性病变 中，血清唾液酸也可能会升高，如：感染、炎症等，但一般而言，其升高幅度远较恶性肿瘤的为小，而且作有效抗感染治疗后可下降至正常。众多的研究提示恶性肿瘤患者血清唾液酸升高程度较非肿瘤性病变的大，所以尽管血清唾液酸对恶性肿瘤的诊断并非特异性，但具有较高的敏感性，联合 检测血清唾液酸及其他肿瘤标记物对恶性肿瘤的筛查、早期诊断有很大的临床意义。有文献报道9,血清唾液酸水平与肿瘤恶性程度、肿瘤临床分期相关, 分化越低、分期越晚血清SA水平越高;作有效治疗后血清唾液酸可下降，肿瘤复发、转移后又上升，提示血清唾液酸不但可作为恶性肿瘤辅助诊断的指标，还可作 为病情发展、肿瘤消长的监测指标。然而，血清唾液酸检测并不是直接检测细胞表面的唾液酸表达情况，不能深入了解肿瘤细胞唾液酸表达的具体情况。3.2恶性肿瘤组织的唾液酸表达近年，随着研究的深入，对唾液酸与恶性肿瘤关系的研究进入了新的阶段，分析恶性肿瘤组织细胞的唾液酸表达特点及其与临床的关系成了研究的前沿。 据报道，多聚唾液酸(PSA)主要在神经内分泌肿瘤，如胶质细胞瘤、黑色素瘤、小细胞肺癌等表达增加;2,3-唾液酸在肝癌、胃癌组织中的表达上调 10,11;2,6-唾液酸已被证实在肝癌、乳腺癌、结肠癌、子宫颈癌、白血病等恶性肿瘤中高表达10,12。3.3唾液酸对恶性肿瘤细胞生物行为的影响高表达的唾液酸与肿瘤细胞的恶性进展、侵袭、转移有关6,13。首先，唾液酸化修饰可能掩盖了肿瘤细胞膜表面的一些肿瘤相关抗原，使其得以 逃避机体免疫系统的发现与杀伤。Fukuda14发现急性白血病细胞可通过上调细胞膜唾液酸表达水平来摆脱巨噬细胞的捕杀。再者，带负电荷则赋予了恶 性肿瘤细胞更强的侵袭能力。Lin13等的研究证实高表达2,6唾液酸的乳腺癌细胞株其细胞-细胞间的粘附性减弱，与胶原IV的粘附性增强，这使得 癌细胞容易脱离癌巢侵袭周围组织，而下调唾液酸的表达水平后其侵袭性则明显下降。2,3-唾液酸也被证实不但能影响癌细胞的迁移能力，对细胞存活也有影 响15。也有研究探讨了唾液酸与恶性肿瘤预后的关系，提示高表达唾液酸的恶性肿瘤预后较差。3.4有关唾液酸与恶性肿瘤防治的展望目前国内外的很多研究认为，降低唾液酸的表达或直接切除细胞表面高表达的唾液酸对于降低恶性肿瘤的侵袭性，抑制其转移有重要意义。随着研究的深 入，未来可望以唾液酸为位点开发相应的靶向治疗药物，直接切除恶性肿瘤细胞膜糖链末端的唾液酸残基，或抑制唾液酸转移酶相关基因的表达，还可以通过灭活高 表达的唾液酸转移酶，从而降低肺癌细胞表面唾液酸化水平。这样，恶性肿瘤的侵袭性及转移性有望得到有效抑制，这无疑对延长病人的生存时间，提高癌症的治愈 率具有重大意义。同时，唾液酸化修饰被抑制，可能会暴露一些之前被掩盖的肿瘤相关抗原，增强机体免疫系统对变异细胞的识别和杀伤能力，对肿瘤的预防或能起 重要作用。4 结束语目前有关唾液酸与恶性肿瘤临床病理特征的关系尚未完全明确，但随着技术的进步，研究的逐步深入，唾液酸与肿瘤发生、发展的内在联系及其机制必将会被逐步揭示。未来可据此研发的新型靶向治疗药物甚至是肿瘤疫苗，有望为肿瘤防治开辟一片新的领域。【参考文献】1 VarkiA,CummingsR,EskoJD,etal.Essentials of Glycobiology M.Cold Spring Harbor Laboratory Press,Plainview，New York,1999.2 DrickamerK,TaylorM.Introduction to GlycobiologyM.2nd edn Oxford University Press.Oxford,UK,2006.3 Ohtsubo K and Marth J D.Glycosylation in cellular mechanisms of health and diseaseJ.Cell，2006,126(5):855867.4 Liang P H, Wu C Y. Greenberg W A and Wong C H.Glycan arrays: biological and medical applicationsJ.CurrOpinChem Biol， 2008,12(1):8692.5 Varki A, Kannagi R and Toole B P.Glycosylation changes in cancerM. Cold Spring Harbor Laboratory Press,New York,2009.6 Fuster M M and Esko J D.The sweet and sour of cancer: Glycans as novel therapeutic targetsJ.NatRevCancer,2005,5(7):526542.7 Varki A. Glycan-based interactions involving vertebrate sialic-acid-recognizing proteinsJ.Nature, 2007, 446: 1023-9.8 Varki A. Sialic acids as ligands in recognition phenomena J.FASEB J,1997,11(4):248-55.9 青柳丰.肿瘤标记物的临床诊断意义及展望J.日本医学介绍,2005,26(2):49.10 龚祖元，廖彩仙，王宇，等.肝细胞癌细胞膜表面唾液酸含量的变化 J.南方医科大学学报，2010：30(10)：2323- 2326.11 王风玲,崔淑香,解砚英,等.胃癌细胞表面2,3唾液酸糖链结构的检测及意义J.中国肿瘤临床杂志,2008;35(24):1403- 1406.12 Varki A. Sialic acids in human health and diseaseJ.Trends Mol Med,2008,14(8):351-360.13 Lin S, Kemmner W, Grigull S, et al. Cell surface alpha 2，6 Sialylation