索坦-用于治疗乳腺癌(080806).doc

索坦TM（苹果酸舒尼替尼胶囊）用于治疗乳腺癌概要l 在一项评价舒尼替尼与紫杉醇联合使用作为晚期乳腺癌患者一线治疗的研究中，具有可测量病灶患者的客观缓解率为38.9%。两名患者获得完全缓解。联合治疗耐受良好。l 在一项评价舒尼替尼与多西紫杉醇联合使用作为晚期乳腺癌患者一线治疗的探索性研究中，客观缓解率为72.2%（13名患者，均为部分缓解），5名患者病情稳定（27.7%）。大多数不良事件的严重程度为轻到中度。最常报告的严重不良事件为一过性中性粒细胞减少。l 在一项非随机、非对照、开放、多中心、II期研究中，舒尼替尼在难治转移性乳腺癌（MBC）患者的治疗中显示出单药活性和可控制的毒性。在这些患者中对肿瘤缓解的潜在生物学标志物的后续分析发现，舒尼替尼治疗与血浆血管内皮生长因子（VEGF）的显著升高和可溶性VEGF受体（sVEGFR）-2，sVEGFR-3和可溶性干细胞因子受体（sKIT）的显著降低相关。引言苹果酸舒尼替尼是一种能抑制多个受体酪氨酸激酶（RTK）的小分子，其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。通过对舒尼替尼抑制各种激酶（80多种激酶）的活性进行评价，证明舒尼替尼可抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR和 PDGFR)、血管内皮生长因子受体（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）、干细胞因子受体（KIT）、Fms样酪氨酸激酶-3（FLT3）、1型集落刺激因子受体（CSF-1R）和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体（RET）。生化和细胞测定证实舒尼替尼能抑制这些受体酪氨酸激酶（RTK）的活性，并在细胞增殖测定中证明了舒尼替尼的抑制作用。生化和细胞测定表明主要代谢物与舒尼替尼活性相似。1在表达受体酪氨酸激酶靶点的肿瘤模型的体内试验中，舒尼替尼能抑制多个受体酪氨酸激酶（PDGFR、VEGFR2、KIT）的磷酸化进程；在某些动物肿瘤模型中显示出抑制肿瘤生长或导致肿瘤消退，和/或抑制肿瘤转移的作用。体外实验结果表明苹果酸舒尼替尼能抑制靶向受体酪氨酸激酶（PDGFR、RET或KIT）表达失调的肿瘤细胞生长，体内试验结果表明其能抑制PDGFR-和VEGFR2-依赖的肿瘤血管形成。1截止到2008年4月30日，对医学文献进行计算机检索，发现了数篇讨论舒尼替尼用于乳腺癌治疗的文章，综述如下。临床数据Kozloff等人在一项I期研究中评价了舒尼替尼+紫杉醇作为一线治疗用于晚期乳腺癌的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性。入选标准包括：局部复发或者转移性乳腺癌；美国东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG-PS）0或1；既往针对晚期疾病未接受过除激素治疗以外的系统治疗；如果患者在辅助治疗阶段接受过紫衫类药物治疗，则至少有12个月的无病间期；如果人表皮生长因子受体2HER-2阳性，应在辅助治疗阶段接受过曲妥珠单抗治疗；既往未使用血管生成抑制剂；无未控制的脑转移。患者接受连续每日给药舒尼替尼 起始剂量25 mg/天；如果使用全量紫杉醇治疗后未观察到剂量限制性毒性，则在第一周期后剂量增加至37.5 mg/天；采用短期治疗中断（通常为1周）来处理药物毒性；如果重复出现除中性粒细胞减少以外的3级或者4级不良事件，或者出现复杂中性粒细胞减少，则药物减量至12.5 mg/天 和紫杉醇（每周1次1个小时的输注，共3周，然后休息1周；起始剂量为90 mg/m2/周；如有必要，剂量调整至65 mg/m2/周；如果出现3级毒性，则减少1次给药）治疗。鼓励患者在由于一种药物的毒性而中断此药物治疗后，继续接受研究中另一种药物的治疗。患者接受预防紫杉醇过敏的标准治疗，在中性粒细胞计数1500/uL时给予生长因子（非格司亭）支持治疗。基线患者特征见表1。2 表1. 基线患者特征患者特征患者（N=22）年龄（岁） 平均58.1 范围37-74乳腺癌，n（%） 局部复发2（9.1） 转移20（90.9）组织学分类，n（%） 导管型17（77.2） 导管型 + 小叶型1（4.6） 小叶型3（13.6） 炎性1（4.6）受体状态（%） 雌激素（阳性/阴性）59/41 孕激素（阳性，阴性，未知）41/54.5/4.5 HER2（阳性，阴性，未知）4.5/91/4.5 三阴40.9既往接受过辅助化疗（%）68.1病灶，n（%） 可测量18（81.8） 不可测量3（13.6） 未报告1（4.5）病灶部位，n（%） 淋巴结12（54.5） 肝脏8（36.3） 肺7（31.8） 骨13（59.1）患者接受舒尼替尼治疗的中位周期为7个周期（范围2-15），紫杉醇治疗的中位周期为5个周期（范围1-14）。67%的患者舒尼替尼剂量增至37.5 mg，24%的患者舒尼替尼减量至12.5 mg。有53%的患者紫杉醇减量至65 mg/m2。患者由于下述原因停止治疗：不良事件（N=1）、要求退出（N=1）、不符合研究条件（N=1）、获得最佳治疗反应（N=2）、完成研究（N=4）、疾病进展（N=13）。发生最频繁的1级AE（20%）为味觉异常（36.4%）、恶心（22.7%）、呕吐（36.4%）、脱发（22.7%）、口腔炎/口腔不适（27.3%）和失眠（22.7%）。最常见的2级AE（20%）为味觉异常（27.3%）、疲乏/虚弱（22.7%）、腹泻（22.7%）、恶心（27.3%）、脱发（22.7%）、皮疹（22.7%）和口腔炎/口腔不适（31.8%）。发生最频繁的3级AE（10%）为疲乏/虚弱（27.3%）、腹泻（13.6%）。在研究期间，未发生4级AE和死亡病例。分别有38%、48%和5%的患者发生1级、2级和3级血红蛋白实验室检查值异常。分别有24%、19%、33%和19%的患者发生1级、2级、3级和4级中性粒细胞实验室检查值异常。分别有43%、10%和5%的患者发生1级、2级和3级血清谷草转氨酶（SGOT）实验室检查值异常。分别有43%和14%的患者发生1级和2级碱性磷酸酶（AP）实验室检查值异常。33%的患者发生1级血小板实验室检查值异常。未报告粒缺性发热或者感染的病例。在持续舒尼替尼治疗期间，中性粒细胞数可常规恢复。在紫杉醇和舒尼替尼之间未观察到药代动力学的相互作用。2表2显示了根据实体瘤治疗疗效评价标准（RECIST）评价的最佳疗效。在具有三阴（ER-阴性、PR阴性和HER-2-阴性）受体状态和可测量病灶的患者中有3/8名患者观察到缓解。在具有肺、肝脏、淋巴结和皮肤病变的患者中观察到缓解。在浅表病灶的患者，常在治疗开始后出现病灶的快速消退（即在第一个周期内观察到病灶消退）。表2. 根据RECIST评价的最佳疗效治疗反应，n（%）总患者人群（N=21）具有可测量病灶的患者（N=18）客观缓解率7（33.3）7（38.9）完全缓解2（9.5）2（11.1）部分缓解5（23.8）5（27.8）疾病稳定（8周）12（57.1）9（50.0）疾病稳定（24周）3（14.3）*-疾病进展2（9.5）2（11.1）* 2名患者只具有骨病变，1名患者具有骨病变+胸腔积液Gianni等人进行了一项探索性研究，评价舒尼替尼与多西紫杉醇联合用于晚期乳腺癌患者一线治疗的药代动力学特性、安全性、耐受性和抗肿瘤活性。患者包括局部复发或转移性乳腺癌（具有1个既往未接受照射的可测量病灶），不能进行根治术/放射治疗。患者既往的治疗应包括在辅助治疗阶段以蒽环类抗生素为基础的方案。患者允许接受过以紫衫类为基础的治疗，从治疗完成到出现复发的时间间隔应12个月。患者允许在辅助/进展阶段接受激素治疗，但在研究治疗开始前3周时已经停止。患者允许接受放射治疗，如果在研究治疗开始前3周已经完成。只有之前未接受过照射的病灶被认为是靶病灶。患者要求ECOG PS评分为0或1，器官功能良好，无脑转移。3，中性粒细胞减少和复杂中性粒细胞减少，开始后出现病变的快速衰退性患者按照2/1方案接受舒尼替尼每日一次的治疗从第2天至第5天的起始剂量为37.5 mg/天（除了在第2周期的PK分析中，舒尼替尼在第3天至第16天给药）；在第2周期后如果未观察到药物毒性，可加量至50 mg/天；根据患者耐受性，可减量至25 mg/天，然后在研究者的慎重考虑下可再加量。多西紫杉醇的起始剂量为75 mg/m2，每3周进行一次1小时的静脉输注（根据患者耐受性可减量至60 mg/m2，然后在研究者的慎重考虑下可再加量）。如果多西紫杉醇的治疗由于疾病进展以外的原因而中断，患者应继续接受起始剂量为37.5 mg/天的舒尼替尼治疗（允许根据患者耐受情况给予中断治疗1周和减量；也允许加量至50 mg/天）。患者接受多西紫杉醇引起的过敏和液体潴留的常规预防治疗。允许使用造血生长因子治疗或预防在第一周期及之后出现的4级中性粒细胞减少和复杂中性粒细胞减少。根据RECIST每6周进行一次疾病评价。3研究包括22名患者。患者基线特征如表3所示。研究中出现7例治疗相关的停药2名患者由于AE（脑出血，N=1；粒缺性发热，N=1，患者同时患有动脉高血压），5名患者由于缺乏疗效。在研究期间未出现死亡病例。唯一的4级不良事件为中性粒细胞减少50%的患者（N=11）和粒缺性发热（N=1）。下述3级AE各发生1例：口腔炎或者粘膜炎、中性粒细胞减少、脱发、腹泻、手足-综合征、疲乏/虚弱和头痛。另外，13.6%的患者（N=3）发生3级粒缺性发热。最常见的1/2级AE（30%的患者发生）为口腔炎或粘膜炎（59.1%）脱发（45.5%）、腹泻（45.5%）、手足综合征（45.5%）、恶心（45.5%）、疲乏/虚弱（63.6%）和发热（31.8%）。血液实验室异常如表4所示。3/4级中性粒细胞减少通常在治疗开始后1周出现，并在1周内恢复至1000细胞数/uL（通常为1500细胞数/uL）。在舒尼替尼治疗期间，中性粒细胞计数通常会回升，只有2名患者接受了造血生长因子支持治疗。2名患者（9.1%）出现严重贫血，未发生临床相关的血小板减少。3 表3. 基线患者特征患者特征患者（N=22）年龄（岁） 平均（范围）55.3（35-72）乳腺癌，n（%） 转移性22（100）组织学分类，n（%） 浸润性导管型18（81.8） 浸润性小叶型2（9.1） 其他2（9.1）受体状态，n（%） 雌激素阳性15（68.2） 孕激素阳性13（59.1） HER2阴性22（100） 三阴6（27.3）既往辅助化疗，n（%）22（100）病灶，n（%） 可测量21（95.5） 不可测量1（4.5）病灶部位，n（%） 淋巴结11（50） 肝脏12（54.5） 肺14（63.6） 骨12（54.5）表4.血液学实验室检查值异常（按照患者最差分级）*实验室参数1级，N（%）2级，N（%）3级，N（%）4级，N（%）总计，N（%）血红蛋白11（50）1（4.5）1（4.5）1（4.5）14（63.6）淋巴细胞（Abs）4（18.2）8（36.4）7（31.8）1（4.5）20（90.9）中性粒细胞（Abs）1（4.5）01（4.5）20（90.9）22（100）血小板12（54.5）00012（54.5）白细胞03（13.6）10（45.5）8（36.4）21（95.5）Abs=绝对值*国家癌症研究所不良事件常见毒性标准（NCI CTC），版本3.0 在第1 周期相比第2周期，总药物舒尼替尼及其活性代谢产物（SU12662）曲线下面积（AUC0-）和最大血浆浓度（Cmax）分别增加了7.9%和6.9%。在第1周期相比第2周期，多西紫杉醇AUC0-和Cmax分别增加了16.4%和12.1%，并出现重叠。18名患者获得了初步的肿瘤缓解数据（17名具有可测量病灶，1名只具有骨病变）。13名患者（72.2%）出现客观缓解（均为部分缓解），5名患者（27.7%）疾病稳定。5/6名三阴状态的患者出现缓解。在发生肺、肝脏转移的患者中也出现缓解。数名具有器官病变的患者在治疗开始后病灶迅速退化，在2个周期后观察到肿瘤缩小。有9/13名部分缓解的患者是由于在治疗2个周期后肿瘤缩小而被认为是获得了部分缓解。3Burstein等人进行了一项舒尼替尼用于既往接受过治疗的MBC患者的II期、开放、多中心研究。主要终点为RECIST定义的客观缓解率。次要终点包括缓解持续时间（DR）、肿瘤进展时间（TTP）、1年生存率、药代动力学分析、缓解潜在生物标志物的探索、安全性以及耐受性。入选标准包括：既往接受过蒽环类抗生素和紫衫类治疗，接受过2种不包含蒽环类/紫衫类在内的MBC治疗方案，体力状态评分0到1，器官功能良好，允许之前接受过激素治疗、免疫治疗、手术和放射治疗（如果这些治疗不影响仅有的可测量病灶部位）。不允许之前接受过酪氨酸激酶抑制剂或者其他抗血管生成治疗。64名患者入组研究中位年龄52岁；年龄范围36-70岁；体力状态评分0/1，38%/62%；雌激素受体（ER）阳性占58%；孕激素受体（PR）阳性占41%；HER2阳性占19%；ER，PR，HER2均阴性占31%。患者按照6周为一周期的方案（连续给药4周，停药2周）接受舒尼替尼每日50 mg治疗。如果出现药物毒性则允许减量。4患者接受的中位治疗周期为2个周期（范围1-8个周期）。总缓解率为11%（95%CI：4-21），7名患者（11%）达到部分缓解，3名患者（5%）疾病稳定6个月。临床获益率为16%（N=10）。中位DR为19周（95%CI：18-20），中位TTP为10周（95%CI：10-11），中位总生存期为38周（95%CI：28-63）。59名患者（92%）由于疾病进展而停止治疗。缓解与激素受体或者HER2状态无明显的相关性。在三阴肿瘤患者中的缓解率为15%，而在HER2阳性、接受过曲妥珠单抗治疗的肿瘤患者中缓解率为25%。舒尼替尼治疗引起血浆VEGF水平增加和可溶性VEGFR及KIT水平下降。没有患者由于不良事件而中断治疗，但是36名患者（56%）由于不良事件而减量或者暂停给药。最常见的非血液学3级不良事件（5%的患者报告）为疲乏（14%）、手-足综合征（9%）、呼吸困难（9%）、恶心（8%）、高血压（6%）、呕吐（6%）和腹泻（6%）。4级不良事件包括中性粒细胞减少、丙氨酸氨基转移酶增加、低钾血症、肺栓塞、气胸、淋巴水肿、术后引流物和腹痛（均为N=1）。3级血液学不良事件包括中性粒细胞减少（32.8%）、血小板减少（14.1%）、白细胞减少（14.1%）和贫血（3.1%）。1名患者出现4级中性粒细胞减少，但未报告出现粒缺性发热。作者的结论为，舒尼替尼对于难治性MBC患者具有单药活性，且耐受良好。4肿瘤缓解的生物学标志物DePrimo等人对来自上述研究4的64名患者进行了评估，以监测反应舒尼替尼生物学疗效的潜在生物学标志物。使用酶联免疫吸附试验分析了VEGF、sVEGFR-2、sVEGFR-3和KIT。在前3个周期的第1天舒尼替尼首次给药前、第14天和第28天采集用于药代动力学分析和生物标志物检测的血样，在以后的每个周期中，只在第1天给药前采集血样。按照RECIST，每2个周期（12周）评价一次肿瘤缓解情况。对生物学标志物水平、舒尼替尼药代动力学和临床获益的潜在相关性进行了分析。5从基线到第一个周期结束，VEGF的平均血浆浓度显著升高，而sVEGFR-2、sVEGFR-3和sKIT的平均血浆浓度显著下降（p50 ng/mL（即肿瘤抑制作用的目标谷浓度）时观察到较大变化。在第1个周期期间，肿瘤相对基线缩小的患者，其sVEGFR-2水平较肿瘤增大的患者显著降低（p=0.02）。与肿瘤增大的患者相比，具有较好肿瘤缓解的患者也趋向具有较高的基线sVEGFR-2水平，但是差异不显著（p=0.06）。在第1个周期中，肿瘤缓解相关的其他肿瘤标志物无显著改变。在第2周期和最后1个周期的第1天检测的sVEGFR-3相对基线下降20%的患者，估计的总生存期（OS）可能会长于下降20%的患者。在任何时间点上，各组间的OS可能无统计学显著差异。在第2周期的第28天，在sKIT水平相对于基线下降50%的患者，观察到估计的OS和肿瘤进展时间（TTP）较sKIT水平未下降的患者高，在最后1个周期的第1天和第28天，各组间的OS可能存在统计学显著差异（分别为p=0.0194和p=0.035）。5作者得出结论，在MBC患者中，舒尼替尼治疗与血浆VEGF显著升高以及sVEGFR-2、sVEGFR-3和sKIT显著下降有关。作者观察到与药物暴露中度相关的可溶性蛋白受体水平的变化，而各种生物学标志物水平变化与患者状况之间的相关性普遍为中度或弱度。作者还得出结论，临床获益（即基线肿瘤大小、TTP和/或OS的降低）与下述趋势相关：1）在肿瘤缩小的患者中，出现了较高的基线sVEGFR-2水平和治疗期间sVEGFR-2水平更大幅度的下降，2）在第2周期开始时（或者最后1个周期开始时），sVEGFR-3水平下降20%与更长的OS相关，3）在最后1个周期开始时，sKIT下降50%与较长的TTP和OS相关。作者发现，sVEGFR-3可能是抗VEGF信号转导和舒尼替尼生物学活性的显著生物学标志，其作为舒尼替尼对淋巴血管生成和转移的抑制的潜在标志物需要进一步研究。作者还发现在受体状态为三阴组，sKIT可能成为备选生物学标志物，因为很多文献报道了在该肿瘤亚型中，KIT蛋白在肿瘤细胞上有所表达。该研究结果是探索性的，需要更大型的舒尼替尼用于乳腺癌治疗的研究来进一步确证。5参考文献1. Sutent (sunitinib malate) Package Insert.2. Kozloff M, Chuang E, Roy J, et al. A Phase I study of sunitinib plus paclitaxel for first-line treatment of advanced breast cancer: preliminary results (poster). Presented at the 30th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); December 13-16, 2007; San Antonio, TX.3. Gianni L, Cardoso F, Mariani G, et al. Exploratory evaluation of sequential administration of docetax