生物制药技术论文.doc

盐城师范学院学生论文生物制药技术期末论文现代生物制药行业新技术发展【摘要】 生物制药是以基因工程为基础的现代生物工程，即利用现代生物技术对DNA进行切割、连接、改造，生产出传统制药技术难以获得的生物药品。而现代生物技术是以基因为源头，基因工程和基因组工程为主导技术，与其他高技术相互交叉、渗透的高新技术。本文详细论述了现代生物技术在制药行业的研究进展况，指出生物制药业是目前生物技术发展最活跃，进展最快的产业之一，21世纪是生物制药行业飞速发展的时代。【关键字】 生物制药 研究进展 现代生物技术 新技术一、生物技术制药现状1、 非基因工程生化物 此类药物有脑蛋白水解物注射液、玻璃酸钠、分子肝素钙、分子肝素钠、促肝细胞生长素、蚓激酶、甘糖酯等共97种。2、 先导化合物以天然产物为先导化合物，通过组合化学技术合成大量结构相关的物质，建立有序变化的化合物库，供药物筛选和药效关系研究用。 3、 生化制药中先进分离分析技术的运用 多种层析（如亲和层析、高效液相层析）、超速离心等技术的运用，可成功地制得高纯度的生化药物。如尿激酶、胰岛素、重组人胰岛素、激肽释放酶、辅酶A、肝素钠等都是通过这种技术使药效得到较大的提高。 4、 应用生物技术、化学合成、结构后修饰研究开发新药 应用上述技术系统综合研制开发的新药，主要有以下各类药物：1）多糖类，如玻璃酸钠、香菇多糖、低分子肝素等；2）酶及酶抑制剂类，如门冬酚胺酶、葡激酶、人胰蛋白酶抑制剂、胶原酶、降纤酶等；3）多肽类，如人降钙素、鲑鱼降钙素等；4）细胞因子类，如白介素-6、肿瘤坏死因子、神经生长因子、血小板生成素等；5）结构后修饰类，如修饰门冬酚胺酶、修饰超氧化物歧化酶等。5、 应用生物技术改造传统制药工艺 微生物发酵是制药工业生产微生物药品的重要手段。微生物转化是利用微生物产生的特异酶完成特定的生化反应，使有机物转变成工业产品。 二、生物制药研究新进展1、计算机辅助药物设计技术发展计算机技术的发展和向药物化学学科的渗透，促进了药物设计的发展。#/ 世纪(/ 年代计算机辅助药物设计取得突破性进展，现已成为药物研究和开发的重要方法和工具。计算机辅助药物设计利用了计算机快速、全方位的逻辑推理功能、图形显示控制功能，并将量子化学、分子力学、药物化学、生物化学和信息科学结合起来，研究受体生物分子与药物结合部位的结构与性质、药物与受体复合物的构型和立体化学特征、药物与受体结合的模式和选择性、特异性、药物分子的活性基团和药效构象关系等，从药物机理出发，改进现有生物活性物质的结构，快速发现并优化先导化合物，使其尽早进入临床前研究，减少传统的新药研究的盲目性，缩短新药研制的时间。据文献记载，用计算机辅助药物设计的新药5-TH10受体激动剂, 对偏头痛有良好的疗效，已进入三期临床阶段，碳酸钾抑制剂（dorzlamide）已上市，用分子对接法的dock程序研制的抗艾滋病毒抑制剂经美国FDA批准也有; 个新药已上市，如沙奎那韦（saquinavir）。用计算机辅助药物设计还成功地设计出了抗感冒病毒的药物，具有抗疟作用的半胱氨酸蛋白抑制剂及凝血酶。计算机辅助药物设计有两类方法，一类是基于机理的药物设计（MBDD），另一类是基于结构的药物设计（SBDD），基于机理的药物设计要针对药物作用机理，从靶点出发，考虑药物与受体的作用过程，并要模拟药物在体内的吸收、转运、代谢等动态过程，比基于结构的药物设计更合理，但该法还不成熟。目前的计算机辅助药物设计主要还是基于结构的药物设计，今后的计算机辅助药物设计的目标是向基于机理的药物设计方向发展。相信随着生命科学和计算机科学的发展，考虑药物不同作用机理和全部作用过程的计算机辅助药物设计技术将逐步建立并不断完善。2、 组合化学与高通量筛选技术发展组合化学是近20年发展起来的一种合成大量化合物的新方法，它是建立在高效平行的合成之上，在同一个反应器内使用相同条件同时制备出多种化合物，建立各类化合物库的策略。组合化学通常采用操作、分离简便的固相化学合成。液相化学合成技术也在快速发展和完善中。在药物研究过程中，通过化合物活性筛选而获得具有药物活性的先导化合物是新药研究的基础。随着分子水平的药物筛选模型的建立，筛选方法和技术都发生了根本性的变化，出现了高通量筛选的新技术，大大加快了先导化合物的寻找和发现，并促进了高通量有机合成。近年来，组合化学与高通量筛选结合，使组合化学的化合物库种类、数量不断扩大，筛选的先导化合物数量和种类也在不断地增多，使新药的种类和数量也在不断地增加。组合化学实现的自动化合成仅20世纪90年代后得到的各类化合物总和已超过了人类有史以来所发现化合物的总和，故有人把组合化学与高通量筛选结合技术称为“新药发现的高速公路”，据文献记载，1992年1998年的几年，经过组合化学化合物库与高通量筛选，确定的候选药物已有46个，并已进入人体测试阶段。显然，组合化学与高质量筛选的结合技术，大大地加快了新药研制的步伐。虽然如此，组合化学建立的大型化合物库，为筛选也带来了困难，因此，利用组合化学设计，构建具有结构多样性的小型而便于筛选的组合化合物库，结合化学信息学和高通量筛选，将是组合化学与高通量筛选结合的一项重要课题。3、 药物手性合成技术发展化学合成技术在新药发现过程中发挥着十分重要的作用。近年来由于有机化学学科新理论、新反应、新技术不断发现，使得合成反应具有化学选择性成为现实，并促进了药物合成技术的快速发展，其中手性合成技术使新药研制的领域不断扩大。手性是自然界的本质属性。在生物体手性环境，如酶、受体、离子通道、蛋白质、载体中，分子之间手性匹配是分子识别的基础，受体与配体的专一作用，酶与底物的高度、区域、位点和立体催化专一性，抗原与抗体的免疫识别都与手性有关，同时药物的生物应答常受到手性影响，包括药物在体内的吸收、转运、分配、位点活性的作用以及代谢和消除。所以，手性药物的开发是当前医药界重点研究的热点之一，并取得了令人注目的成就。目前已上市的药物中手性药物约占1/3，如2000年全球手性药物销售额达1233亿美元。手性药物的制备技术主要有拆分法、化学合成法和生物合成等三大类，发展较快的是后二类。化学合成法是在不对称催化剂存在下，利用化学反应的动力学和热力学不对称性，进行单一对映体合成。在已上市的手性药物中，其手性中间体均可通过现有的重（双）键不对称还原技术，特别是不对称氢化和不对称转移氢化来合成。至今为止在不对称催化合成中，昂贵的手性配体和贵金属的使用，以及手性催化剂的催化效率仍是制约其在手性技术上应用的关键。因而，手性催化剂的设计和合成，以及催化剂的回收循环使用是当今不对称催化合成研究的方向。生物合成法则利用催化剂, 酶- 催化反应的高度、底物、区域、位点和立体选择性来合成手性药物。生物合成法具有选择性高、产率高、反应条件温和等特点，随着科学技术的发展，生物合成法将成为手性制备的高效手段。4、 药物生物技术发展生物技术药物是指利用DNA重组技术或单克隆抗体技术或其它生物技术研制的蛋白质、抗体或核酸类药物，它是目前生物技术研究最为活跃的领域，给生命科学的研究和生物制药工业带来了革命性变化。4.1 重组DNA技术重组DNA技术又称基因工程，是将染色体分离、纯化的DNA或人工合成的DNA结合，构成重组DNA，再转化导入宿主细胞内进行无性繁殖，筛选出能表达的蛋白质活性细胞，加以纯化、扩增成为克隆，并表达产生出人类需要的产物。药物学家利用重组DNA技术大量生产生物技术药物，如多肽、蛋白质类、酶类药物和疫苗，并定向改造生物基因结构、构建高产菌株、改造传统制药工艺。4.2抗体技术以杂瘤技术为基础的单克隆抗体技术，为得到稳定的抗体提供可能，单克隆抗体是由一个杂交瘤细胞及其子代产生的抗体或是由单个B淋巴细胞分泌的、针对单一抗原决定簇的均质单一抗体，它具有单一、特异与纯化的特性。单克隆抗体它主要用于免疫诊断，定向给药及配制家庭检测试剂盒及体内微量成分和药物的测定，在治疗上有很大的治疗前景。有些单克隆抗体已被用作治疗疾病的药物，用酵母表达抗体的可变区，生产人源化的单克隆抗体作为治疗药物的方案正在实现中。生物技术的发展不仅推动了药物制造工艺的改进，而且极大地促进了人们对疾病的发生和治疗机制的认识，从而为新药的筛选与发现确定了更多更新的治疗作用的靶物质。些发现使治疗药物对疾病的治疗具有全新的作用机制。重组DNA技术和治疗靶的结构细节研究，为新药发现提供了更多的高效途径。1983年第一个生物技术药物人胰岛素上市以来，到2000年国际上已有116种生物技术药物上市，还有2600多种的生物技术药物处在早期临床试验或处于实验室早期观察阶段.。2000年生物技术药物销售额已经超过300亿美元，约占同期药品市场销售额的10%.。可见生物技术药物已成为新药开发的生力军。三、未来生物技术的展望由于生物医药行业具有高技术、高投人、长周期、高风险的特点，我国生物医药产业虽然发展较快，却存在着严重的问题，突出表现在研制开发力量薄弱，技术水平落后；项目重复建设现象严重；企业规模小、设备落后等几个方面。我国生物技术制药公司虽然已有200多家，但真正取得基因工程药物生产文号的不足30 家。全国生产基因工程药物的公司总销售额不及美国或日本一家中等公司的年产值。企业规模过小，无法形成规模经济参与国际竞争。因此，今后应该在人才、技术市场等方面加大投人。l、培养科研开发决策、管理人才：在知识经济中，人将真正成为最活跃的因素，人和技术的结合将超越资本、设备、土地等生产要素，成为新世纪最重要的竞争武器。生物制药属于知识密集产业，对人才及其素质要求更高。不仅要注意培养新药开发人员的科研水平，更要提高新药开发的决策水平。管理水平。必须把新药开发决策、管理水平的提高，上升到与技术水平的提高相同的高度。2、与国际合作，缩短研发时间：中国生物制药技术的发展还处于研究开发阶段，与先进国家差距约5 年，而制造生产方面差距则在10 年左右。但是，有差距并不意味着没有机会，沈阳三生制药股份有限公司董事长兼总裁娄丹在谈到这个话题时说，三生很早就看到了国内研发能力与国际现代生物技术水平之间的巨大差距，所以他们把目光转向与国际合作，并在美国设立研发中心，这一举措使三生公司受益菲浅。该公司在国内独立开发干扰素和白细胞介素一2 时，分别用了9 年和11 年时间，而三生设在美国的研究开发中心开发成功重组红细胞生成素，耗时仅4 年半。现在三生正在开发的国家一类新药血小板生成素已与美国的开发进程齐头并进。3、引进风险投资，参与市场竞争：在世界各地的生物技术产业的发展中，风险投资都起到了极其重要的作用。北京科技风险投资股份有限公司的副总裁张小军先生在分析我国生物医药行业的前景时认为，我国的研发力量与发达国家相比非常薄弱，这正为风险投资的介人创造了良好的时机。他同时指出，未来企业之争是技术、速度、反应能力及规模化经营之争，企业开发的新产品必须迅速进入市场并获得利润才能转化为生产力，高科技的技术发展性决定了一项产品如果不能及时进人产业化运作就会很快被淘汰。所以，营销能力也有可能成为生物医药产业完成产业化运作中的障碍。国际知名的生物技术公司在市场上摸爬滚打几十年，一个产品可以做到几十亿美元，国内制药厂传统的自己做药自己卖的经营方式将面临失败。把自己企业不增长的环节“外包”出去，与风险投资公司实现战略性联盟是必然趋势。4、研究和发展方向：我国生物制药产业的研发方向要结合传统医药的优势，发展重点应针对神经系统、肿瘤、心血管系统、艾滋病及免疫缺陷等重大疾病的多肽、蛋白质和核酸。乙肝基因疫苗与单克隆抗体的研究开发、血液替代品的研究与开发、生物技术在医药领域的应用，如基因治疗、生物人基因芯片、干细胞等。参考文献【1】 沈铁军.提高中草药市场竞争几点思考J.时珍国医国药, 1999, 10(11):9-10.【2】 刘诒.治疗抑郁及相关病症的植物提取物制剂J.国外医药:植物药分册, 2007, 22(5):223-225.【3】 姜倩倩, 刘京贞, 苏瑞强.单克隆抗体药物进展J.药物生物技术, 2005, 12(4):270-274.【4】 胡显文, 陈惠鹏, 汤仲明, 等.生物制药的现状和未来J.中国生物工程杂志, 2005, 25(1):86-89.【5】 徐明波, 何玮, 马清钧.生物技术药品产业化的现状及前景M.北京:化学工业出版社, 2003:35-43.【6】 王立新.