AB级洁净区工具、容器具清洁效果验证方案.doc

A/B级洁净区工具、容器具清洁效果验证方案 辽宁科泰生物基因制药股份有限公司LIAONING COTECH BIO GEN PHARMACEUTICAL CO.,LTD验证方案审批项目部门姓名签名签署日期起草年 月 日年 月 日项目部门姓名签名签署日期审核年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日项目部门姓名签名签署日期批准年 月 日验证实施小组成员及分工组内职责姓 名组内职务工作部门职 务1.负责组织车间A/B级洁净区工具、容器具清洁效果验证方案、验证报告的起草审核工作；2.负责组织验证方案的实施。1.负责起草车间A/B级洁净区工具、容器具清洁效果验证方案、验证报告，参与验证的实施；2.负责组织验证实施前方案的培训工作；3.负责组织验证报告的汇总、整理。1.参与验证方案的起草；2.负责验证实施前相关人员培训的确认、文件的确认；3.负责验证用仪器仪表的校验确认；4.负责A/B级洁净区工具、容器具按规定的方法清洁、灭菌。1. 参与验证方案的起草、审核上交的验证文件；2. 负责所有验证过程中的检验工作。1. 参与验证方案的起草、审核上交的验证文件；2. 参与验证的实施，负责验证实施过程中的取样和监控管理；3. 负责验证过程中偏差的处理。1. 参与验证方案的起草、审核上交的验证文件；2. 负责监督验证的实施；3. 负责组织验证结果的评价及评估工作，确定再验证周期； 4. 负责验证文件的归档。 辽宁科泰生物基因制药股份有限公司LIAONING COTECH BIO GEN PHARMACEUTICAL CO.,LTD目 录1 简介1.1 概述1.2 验证批次2 一般事项2.1 验证目的2.2 依据标准2.3 验证类型2.4 验证条件2.5 执行原则3 验证进度4 验证内容4.1 相关人员进行的培训确认4.2 验证用文件的确认4.3 限度标准4.4 取样工具4.5 检验仪器4.6 取样位置的选择及取样部位4.7 清洁方法4.8 取样和检验方法4.9 取样计划4.10 异常情况的处理5 验证结果与结论5.1 按照验证方案的内容认真核对和审查5.2 验证结论6 再验证周期7 附件1 简介1.1 概述我公司车间为专业生产青霉素类无菌粉针剂生产线。无菌制剂对生产环境有严格的要求，为了保证无菌制剂的质量，每批产品生产结束后，必须对生产环境、设备设施、使用的工器具、清洁工具等进行清洁；青霉素类药品为致敏性产品，容易发生过敏反应，这对清洁工作提出了更高的要求，为了确认工具、容器具的清洁方法对青霉素钠清洁的有效性，进行此项验证。本验证和工艺验证同步进行，工艺验证实施后清洁时，进行此项验证。1.2 验证批次为确保验证结果的准确性和重现性本次验证连续进行三次。2 一般事项2.1 验证目的车间A/B级洁净区工具、容器具在使用后，按照经批准的清洁规程清洁A/B级洁净区工具、容器具后，能始终如一地达到预定的清洁效果，没有来自上批产品所带来的污染的风险。2.2 依据标准药品生产质量管理规范（2010版）中华人民共和国药典二部（2010版）药品GMP指南（2010版）药品生产验证指南（2003版）2.3 验证类型本验证为车间首次生产产品后，按规定的清洁方法对A/B级洁净区工具、容器具进行的清洁效果验证，即前验证。2.4 验证条件2.4.1 验证实施前，洁净区环境应符合要求，使洁净区环境在良好的受控条件下运行。2.4.2 与验证相关的取样方法、检验方法已经过验证且合格。2.4.3 与本验证相关的文件、记录均已起草完成并已获得批准。2.4.4 验证实施前，应对进入洁净区参与验证操作的所有人员进行本验证方案、清洁方法、取样方法及相关文件进行培训，并使之达到合格要求。2.5 执行原则2.5.1 执行验证时，必须按本方案的要求执行。2.5.2 必须修改本方案所列的方法，应经验证委员会批准，并说明修改理由。2.5.3 执行过程中如出现偏差，要及时进行记录，并按偏差处理管理规程（SMP-QA-0023）进行处理。3 验证进度验证实施小组提出完整的进度计划，经验证委员会批准后实施。清洁验证时间: 年 月 日至 年 月 日4 验证内容4.1 相关人员进行的培训确认验证实施前，检查确认参与本验证相关人员是否经过验证方案及相关标准操作规程的培训并考核合格，将确认结果记录在人员培训检查确认记录（附件1）中。合格标准：参与本验证人员均已经过本验证方案及相关标准操作规程的培训，考核后全部合格并已建立档案。4.2 验证用文件的确认验证实施前，检查确认验证所用文件资料齐全，验证所需使用的规范、标准及操作规程齐全，具体验证所需文件及存放地见表1，将确认结果记录在验证用文件检查确认记录（附件2）中。表1 验证所需主要文件资料及存放地点验证所需主要文件资料存放地点药品生产质量管理规范（2010版）质量档案室中华人民共和国药典二部（2010版）质量档案室药品GMP指南（2010版）质量档案室药品生产验证指南（2003版）质量档案室验证管理规程(SMP-VM-0002)质量档案室清洁消毒验证管理规程 (SMP-VM-0009)质量档案室偏差处理管理规程（SMP-QA-0023）质量档案室变更控制管理规程（SMP-QA-0024）质量档案室车间人员进出C级洁净区更衣标准操作规程草案（SOP-PC-F002）质量档案室车间人员进出B级洁净区更衣标准操作规程草案（SOP-PC-F003）质量档案室物料进出C级洁净区标准操作规程草案（SOP-PC-0004）质量档案室物料进出B级洁净区标准操作规程草案（SOP-PC-0005）质量档案室清洁剂、消毒剂配制、过滤、发放标准操作规程草案(SOP-PC-0029) 质量档案室化学残留取样标准操作规程草案（SOP-QA-0044）质量档案室车间B（B下A）级洁净区工器具清洁标准操作规程草案（SOP-PC-F006）质量档案室pH值测定标准操作规程（SOP-QC-0032）质量档案室注射用青霉素钠（0.48g）检验标准操作规程（SOP-QC-1002）质量档案室4.3 限度标准检 查 项 目可 接 受 限 度 标 准清洁效果最后冲洗水明显可见异物不得检出；微细可见异物不得多于1个pH值A级工具、容器具，最后冲洗水pH值应为5.07.0青霉素钠残留量0.2g/cm24.3.1 活性成分残留量的确定直接接触药品的工器具青霉素钠残留量，按分装机清洁效果验证方案中直接接触药品的分装部件青霉素钠残留量0.2g/cm为限度标准。4.4 取样工具4.4.1 取样工具的处理灭菌脱脂棉球：将棉球用注射用水润湿，装入密闭不锈钢容器中，121湿热灭菌30分钟。洁净不锈钢镊子：清洁效果符合要求，无肉眼可见异物。10ml注射剂瓶： 250干热灭菌60分钟。500ml具塞三角瓶：清洁效果符合要求，无肉眼可见异物。4.4.2 取样工具的确认验证实施前确认取样工具是否已按4.4.1要求处理，是否在有效期内，将确认结果记录在取样工具检查确认记录（附件3）中。合格标准：验证使用的取样工具已按要求经过处理，并在有效期内。4.5 检验仪器序号名 称型 号1澄明度检测仪YB-22高效液相色谱仪SPD-10AVP4.6 取样位置的选择及取样部位取样位置的选择应选取不易清洁、消毒并具有代表性的位置进行取样，依据实际情况，确定取样位置如下:不锈钢镊子、内六角、扳手、盛装分装部件的不锈钢桶、原料桶为验证工器具，取样部位依据验证用器具的形态而定，镊子、内六角全部取样，不锈钢桶、原料桶内壁靠近桶口处以及桶底边缘。4.7 清洁方法生产结束后，操作人员将所用的工具、容器具通过气闸三室将其传入器具清洗室，岗位操作者按照车间B（B下A）级洁净区工器具清洁标准操作规程草案（SOP-PC-F006）清洁工具、容器具，车间工艺员、QA检查员对清洁后的工具、容器具进行外观检查，并将检查结果记录在A/B级洁净区工具、容器具清洁检查记录（附件4）中，外观检查合格后对其进行青霉素残留量取样、检测。4.8 取样和检验方法4.8.1 QA检查员将密闭贮存的灭菌后脱脂棉球、不锈钢镊子等取样器具，按物料进出C级洁净区标准操作规程草案（SOP-PC-0004）传入C级洁净区，再按物料进出B级洁净区标准操作规程草案（SOP-PC-0005）传入B级中检室待用。4.8.2 清洁剂（氢氧化钠）残留 B（B下A）级洁净区工器具清洁后，QA检查员用250ml具塞三角瓶取最终清洗水100ml，取样后对样品逐一编号，送交QC室，QC检验员按pH值测定标准操作规程（SOP-QC-0032）检验最终清洗水的pH值，检测结束后，由QA检查员汇总，并将检测结果记录在A/B级洁净区工具、容器具清洁后清洁剂残留检验结果汇总表（附件6）中。4.8.3 直接接触药品的工具、容器具最终冲洗水可见异物B（B下A）级洁净区工器具清洁后，QA检查员用洁净250ml具塞三角瓶分别取直接接触药品的工具、容器具的最终冲洗水约150ml检查可见异物，并将检查结果记录在A/B级洁净区工具、容器具清洁检查记录（附件4）中。4.8.4 直接接触药品的工具、容器具青霉素钠残留量（1） 取样方法B（B下A）级洁净区工器具清洁合格后，QA检查员在消毒前，按化学残留取样标准操作规程草案（SOP-QA-0044）按取样计划分别对不同的取样部位进行取样，每一部位取样面积25cm2，将取样后的脱脂棉球放入10ml钠钙玻璃模制注射剂瓶中，并对样品逐一编号。QA检查员将取样后的样品送交QC室。（2） 检验方法高效液相色谱法供试品溶液的制备：将棉球置10ml钠钙玻璃模制注射剂瓶中，加水5ml，充分振摇，即得。对照品溶液的制备：取青霉素对照品，加水溶解制成1g/ml的溶液。QC检验员按注射用青霉素钠（0.48g）检验标准操作规程（SOP-QC-1002）中含量测定项下色谱条件操作，精密量取20l供试品溶液、对照品溶液分别注入液相色谱仪中，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，其结果乘以1.0658，即为供试品中青霉素钠的含量。（3） 检验结束后由QA检查员汇总检测结果，并记录在A/B级洁净区工具、容器具清洁后化学残留量检验结果汇总表（附件5）中。4.9 取样计划检验项目取样位置取样时间取样编号工具青霉素钠残留量不锈钢镊子目测清洁合格后消毒前F052-01内六角目测清洁合格后消毒前F052-02扳手目测清洁合格后消毒前F052-03器具青霉素钠残留量盛装分装部件的不锈钢桶目测清洁合格后消毒前F052-04盛装原料的不锈钢桶目测清洁合格后消毒前F052-05最终清洗水pH值不锈钢镊子目测清洁合格后消毒前F052-06内六角目测清洁合格后消毒前F052-07扳手目测清洁合格后消毒前F052-08盛装分装部件的不锈钢桶目测清洁合格后消毒前F052-09盛装原料的不锈钢桶目测清洁合格后消毒前F052-104.10 异常情况的处理4.10.1 验证实施过程中，当个别取样点出现不符合限度标准的结果时，应按下列程序处理：（1） 认真检查取样及检验过程中是否发生异常，如果取样或检验原因造成结果超限，应进行偏差处理，并重新进行验证；（2） 如果清洁方法不当造成结果超限，则需修订清洁标准操作规程，并重新进行验证。4.10.2 验证实施过程中如遇到其它异常情况，报质量验证部协调解决。4.10.3 在实施方案过程中，若有偏差或变更应按偏差处理管理规程（SMP-QA-0023）、变更控制管理规程（SMP-QA-0024）规定处理。5 验证结果与结论5.1 按照验证方案的内容认真核对和审查5.1.1 检查验证过程是否按计划完成；5.1.2 检查验证方案在实施过程中有无修改；修改的理由是否明确并有批准手续；5.1.3 检测记录是否完整，结果是否准确；5.1.4 验证结果是否符合限度标准；对偏差的结果是否做过处理，是否有适当的解释并获批准。5.2 验证结论由验证实施小组对验证结果进行评价，评定A/B级洁净区工具、容器具清洁效果的可靠性、有效性，并报验证委员会批准。6 再验证周期首次验证合格后，由验证实施小组根据验证结果和风险评估结果确定再验证周期，并列入验证报告中，报验证委员会批准。7 附件附件1 人员培训检查确认记录附件2 验证用文件资料检查确认记录附件3 取样工具检查确认记录附件4 A/B级洁净区工具、容器具清洁检查记录附件5 A/B级洁净区工具、容器具清洁后化学残留量检验结果汇总表附件6 A/B级洁净区工具、容器具清洁后清洁剂残留检验结果汇总表附件1 人员培训检查确认记录姓名职务或岗位是否按要求进行了相关规范、本验证方案、标准及操作规程的培训培训结果是否符合规定是 否符合 不符合是 否符合 不符合是 否符合 不符合 是 否符合 不符合是 否符合 不符合是 否符合 不符合是 否符合 不符合是 否符合 不符合是 否符合 不符合是 否符合 不符合是 否符合 不符合是 否符合 不符合是 否符合 不符合是 否符合 不符合是 否符合 不符合是 否符合 不符合是 否符合 不符合结论：检查人： 年 月 日 复核人： 年 月 日附件2 验证用文件资料检查确认记录验证所需主要文件资料存放地点检查结果药品生产质量管理规范（2010版）质量档案室有 无中华人民共和国药典二部（2010版）质量档案室有 无药品GMP指南（2010版）质量档案室有 无药品生产验证指南（2003版）质量档案室有 无验证管理规程(SMP-VM-0002)质量档案室有 无清洁消毒验证管理规程 (SMP-VM-0009)质量档案室有 无偏差处理管理规程（SMP-QA-0023）质量档案室有 无变更控制管理规程（SMP-QA-0024）质量档案室有 无车间人员进出C级洁净区更衣标准操作规程草案（SOP-PC-F002）质量档案室有 无车间人员进出B级洁净区更衣标准操作规程草案（SOP-PC-F003）质量档案室有 无物料进出C级洁净区标准操作规程草案（SOP-PC-0004）质量档案室有 无物料进出B级洁净区标准操作规程草案（SOP-PC-0005）质量档案室有 无清洁剂、消毒剂配制、过滤、发放标准操作规程草案(SOP-PC-0029) 质量档案室有 无化学残留取样标准操作规程（SOP-QA-0044）质量档案室有 无车间B（B下A）级洁净区工器具清洁标准操作规程草案（SOP-PC-F006）质量档案室有 无pH值测定标准操作规程草案（SOP-QC-0032）质量档案室有 无注射用青霉素钠（0.48g）检验标准操作规程（SOP-QC-1002）质量档案室有 无结论：检查人： 年 月 日 复核人： 年 月 日附件2 验证用文件资料检查确认记录验证所需主要文件资料存放地点检查结果药品生产质量管理规范（2010版）质量档案室有 无中华人民共和国药典二部（2010版）质量档案室有 无药品GMP指南（2010版）质量档案室有 无药品生产验证指南（2003版）质量档案室有 无验证管理规程(SMP-VM-0002)质量档案室有 无清洁消毒验证管理规程 (SMP-VM-0009)质量档案室有 无偏差处理管理规程（SMP-QA-0023）质量档案室有 无变更控制管理规程（SMP-QA-0024）质量档案室有 无车间人员进出C级洁净区更衣标准操作规程（SOP-PC-F002）质量档案室有 无车间人员进出B级洁净区更衣标准操作规程（SOP-PC-F003）质量档案室有 无物料进出C级洁净区标准操作规程（SOP-PC-0004）质量档案室有 无物料进出B级洁净区标准操作规程（SOP-PC-0005）质量档案室有 无清洁剂、消毒剂配制、过滤、发放标准操作规程 (SOP-PC-0029) 质量档案室有 无化学残留取样标准操作规程（SOP-QA-0044）质量档案室有 无车间B（B下A）级洁净区工器具清洁标准操作规程（SOP-PC-F006）质量档案室有 无pH值测定标准操作规程（SOP-QC-0032）质量档案室有 无注射用青霉素钠（0.48g）检验标准操作规程（SOP-QC-1002）质量档案室有 无结论：检查人： 年 月 日 复核人： 年 月 日附件3取样工具检查确认记录验证次数取样工具名称有效期至检查结果检查日期第一次灭菌脱脂棉球年 月 日 时 分合格 不合格检查人： 年 月 日复核人： 年 月 日洁净不锈钢镊子年 月 日 时 分合格 不合格10ml注射剂瓶年 月 日 时 分合格 不合格500ml具塞三角瓶年 月 日 时 分合格 不合格第二次灭菌脱脂棉球年 月 日 时 分合格 不合格检查人： 年 月 日复核人： 年 月 日洁净不锈钢镊子年 月 日 时 分合格 不合格10ml注射剂瓶年 月 日 时 分合格 不合格500ml具塞三角瓶年 月 日 时 分合格 不合格第三次灭菌脱脂棉球年 月 日 时 分合格 不合格检查人： 年 月 日复核人： 年 月 日洁净不锈钢镊子年 月 日 时 分合格 不合格10ml注射剂瓶年 月 日 时 分合格 不合格500ml具塞三角瓶年 月 日 时 分合格 不合格附件4A/B级洁净区工具、容器具清洁检查记录检查项目取样位置合格标准检查时间检查结果清洁效果第一次不锈钢镊子最后冲洗水明显可见异物不得检出；微细可见异物不得多于1个时 分明显可见异物微细可见异物金属屑玻璃屑长度或最大粒径超过2mm的纤维和块状物点状物2mm以下的短纤维和块状物内六角时 分扳手时 分盛装分装部件的不锈钢桶时 分盛装原料的不锈钢桶时 分检查人 年 月 日 复核人 年 月 日清洁效果第二次不锈钢镊子最后冲洗水明显可见异物不得检出；微细可见异物不得多于1个时 分明显可见异物微细可见异物金属屑玻璃屑长度或最大粒径超过2mm的纤维和块状物点状物2mm以下的短纤维和块状物内六角时 分扳手时 分盛装分装部件的不锈钢桶时 分盛装原料的不锈钢桶时 分检查人 年 月 日 复核人 年 月 日清洁效果第三次不锈钢镊子最后冲洗水明显可见异物不得检出；微细可见异物不得