疾病与人类健康

第一节肿瘤与癌症 内容提要 癌基因 oncogene 抑癌基因 anti oncogene tumorsuppressorgene 概述 肿瘤的发生是一个复杂的多步骤过程环境因素遗传因素 癌的发生大致可分为两类 致癌逆转录病毒的感染 由于物理 化学因素引起的细胞转化作用 一 癌基因 癌基因的历史背景 1910年 PeytonRous发现了致癌病毒Rous肉瘤病毒 1970年 Temin等发现了RNA病毒感染的关键物质逆转录酶 1970年 Martin等发现了病毒癌基因 src 1971年 Duesberg等揭示了Rous肉瘤病毒基因组 1993年 Lee等首先在线虫胚胎发育期发现一种长约22个核苷酸的小分子非编码RNA 随后几年在动植物以及人体内均发现该小分子RNA 即miRNA 参与基因表达调控 并且与癌症发生存在密切的联系 目前 已发现癌症200多种 已分离出原癌基因100多种 病毒癌基因 virusoncogene v onc 细胞转化基因 cellular oncogene c onc 癌基因概念 oncogene 癌基因 能导致细胞恶性转化的基因 常见癌基因家族 癌基因家族表达产物1 scr家族膜结合的酪氨酸蛋白激酶2 ras家族与膜结合的GTP结合蛋白3 myc家族DNA结合蛋白 转录因子 4 sis家族生长因子类5 myb家族转录因子 一 反转录病毒致癌基因 Rous于1910年首先发现鸡肉瘤病毒 后称劳斯肉瘤病毒RSV 研究证明它是一种反转录病毒 在接种给鸡后诱发肉瘤 1966年 85岁的劳斯获得诺贝尔奖 1 反转录病毒颗粒结构 2 反转录病毒基因组结构 产生p60src蛋白质 磷酸化蛋白 靶蛋白磷酸化 P340 3 反转录病毒的复制 二 细胞转化基因 细胞转化基因实质上就是由一类原癌基因突变而来 当原癌基因在某些外界因素 如放射线 化学致癌物等 的作用下 发生数量和结构上的微细变化 形成了致癌性的细胞转化基因 从而使正常细胞转化为肿瘤细胞 原癌基因 细胞内原来处于正常功能 而后被转化为癌基因的细胞基因 称为原癌基因 原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的正常基因 是维持机体正常生命活动所必须的 在进化上高度保守 当原癌基因的结构或调控区发生变异 基因产物增多或活性增强时 使细胞过度增殖 从而形成肿瘤 1 原癌基因 c oncogenes或proto oncogenes 原癌基因的特点 广泛存在于生物界中 基因序列高度保守 作用通过其产物蛋白质来体现 正常情况下表达水平很低 被激活后 形成致癌性的细胞转化基因 原癌基因的分类 根据原癌基因产物在细胞中的位置 可分为 与膜结合的蛋白 如src基因产物 可溶性蛋白 如mos基因产物 核蛋白 如myc基因产物 根据原癌基因表达产物的功能 可分为 蛋白激酶类 如Src家族 酪氨酸蛋白激酶类 生长因子类 生长因子受体类 GTP结合蛋白类 如Ras家族 核蛋白类 DNA结合蛋白 如Myc家族 未知功能类 原癌基因 单拷贝 正常情况下低水平表达或根本不表达 癌基因 当原癌基因的结构或调控区发生变异 基因产物增多或活性增强时 使细胞过度增殖 从而形成肿瘤 碱基缺失或单碱基突变 基因扩增 染色体重排 蛋白质活性大大提高 蛋白质未变化 但总量大大提高 增强子功能使癌基因高效表达 与强启动子基因相融合 提高癌基因表达效率 原癌基因 2 原癌基因的激活机制 P346 350 原癌基因的激活机制 点突变 启动子插入 甲基化程度降低 基因扩增与高表达 基因易位或重排 1 点突变 2 LTR longterminalrepeat 插入 强启动子 3 基因重排 rearrange 4 缺失 Deletion 一些原癌基因5 上游存在负调控序列 该序列的缺失或突变 则丧失抑制癌基因表达的能力 Burkitt淋巴瘤中c myc因负调控序列缺失或LTR插入而增强表达 5 基因扩增 蛋白质结构未变化 但总量大大提高 使每个细胞中基因拷贝数增加 从而直接增加可用的转录模板数以增加基因表达 二 抑癌基因 1 概念 抑癌基因 tumorsuppressorgene 隐性癌基因 是一种抑制细胞生长和肿瘤形成的基因 如 Rb基因 p53基因等 2 常见的抑癌基因 3 抑癌基因的作用及其机制抑癌基因的作用是抑制细胞进入增殖周期 诱导终末分化和细胞凋亡 维持基因稳定 具有潜在抑制肿瘤生长的功能 当其发生突变 缺失或功能失活时 可导致细胞恶性转化而发生肿瘤 其作用机制可能通过抑制原癌基因的活化及表达 或通过使癌基因表达蛋白产物失活等 从而对细胞增殖起负调节作用 如视网膜母细胞瘤基因 Rb基因 抑癌机制 G0G1期 S期 E 2F DNA mRNA DNA 4 抑癌基因与原癌基因在生物学上有以下几点差异 在功能上 抑癌基因起负调控作用 而原癌基因起正调控作用 在遗传方式上 原癌基因是显性的 而抑癌基因在细胞水平上是隐性的 在突变发生的细胞类型上 抑癌基因突变可以发生在体细胞中 也可能发生在生殖细胞中并通过生殖细胞得到遗传 原癌基因突变只发生在体细胞中 第二节人类免疫缺陷病毒 HIV 艾滋病的概念与HIV病毒粒子的形态结构 HIV基因组及其编码的蛋白 HIV的复制 HIV的感染及致病机理 艾滋病的治疗及预防 一 艾滋病的概念与HIV病毒粒子的形态结构 艾滋病全称为获得性免疫缺陷综合症简写为AIDS acquiredimmunodeficiencysyndrome 1 定义 由人类免疫缺陷病毒 HIV 感染引起的以T细胞免疫功能缺陷为主的一种混合免疫缺陷病 特征 a 获得性 acquired b 免疫缺陷 immunodeficiency c 综合性 syndrome HIV呈袋状球形 直径约100nm 包膜由一薄层脂类构成 具有抗原性 病毒模拟图 一 HIV病毒粒子的形态结构 P24Capsidprotein P18Matrixprotein HIV病毒粒子的形态结构 二 HIV基因组及其编码的蛋白 编码病毒的核心蛋白 编码反转录酶 整合酶和蛋白酶 编码外膜蛋白 TATandREVareessentialforHIVreplication 三 HIV的复制 1 Virusdestroysthecellasaresultofbudding 1 艾滋病感染阶段 一个健康人从感染上艾滋病毒 HIV 到死亡 一般分为三个阶段 1 HIV急性感染期2 无症状期3 症状期 四 HIV的感染及致病机理 1 HIV急性感染期 感染2 4周内 少部分感染者会出现类似流行性感冒的症状 如发热 咽喉炎 皮疹 淋巴结肿大等 在1一2周后 这些症状会自然消失 2 无症状期 约占从感染到死亡整个过程的80 时间 这时的病人被叫作HIV携带者 表面上大多数感染者与正常人没有区别 只是其体内的免疫系统正在与病毒进行着无形的斗争 感染者的无症状期持续的时间可长可短 少则为2年 多的可达20年 3 症状期 这时的感染者被叫艾滋病 AIDS 患者 他们的血液中充满了病毒 每一个免疫细胞的细胞核内有可能被几百个病毒占据 这时非常容易受到其他疾病的感染 一些平时根本不会对人的生命产生威胁的普通传染病如肺炎等 一旦进入艾滋病患者的肌体就会无法控制 此时 艾滋病患者一般在6一24个月内死亡 HIV能够攻击人体的免疫系统 特别是能够侵入T细胞 使T细胞大量死亡 导致患者丧失一切免疫功能 对病原体及多种疾病的易感性增加而致人死亡 2 致病机理 附 艾滋病疫情 联合国艾滋病规划署2008年报告显示 2007年全球新增艾滋病毒感染者270万 比2001年下降了30万 因艾滋病死亡的人数为200万 比2001年下降20万 全球目前仍有3300万艾滋病人和感染者 每天仍有7500人感染 国务院防艾委办公室和联合国中国艾滋病专题组 日前联合发布 2004年中国艾滋病防治联合评估报告 截至2004年9月底 中国累计报告艾滋病病毒感染者89067例 报告显示 截至2003年12月 我国现存艾滋病感染者和病人约84万 五 艾滋病的治疗及预防1 治疗 1 艾滋病难以治疗的原因A HIV感染细胞后 在复制过程中 HIV整合于细胞基因内 成为细胞的一部分 要想消灭病毒 必须杀灭被感染的人体细胞 这显然是困难的 B HIV进入人体后 同时感染中枢神经细胞 故药物需穿过血脑屏障 才能发挥作用 C 晚期艾滋病患者 免疫系统大部被破坏 任何药物难于使其恢复 2 治疗艾滋病的药物及作用机理 常规药物机理 通过阻断HIV生活史中的任意一步来防止其进一步感染 现在一般设计逆转录酶抑制剂来研制药物 例如 AZT 叠氮胸苷 双脱氧肌苷等 2 预防措施 1 洁身自爱2 注射器等医疗器械必须严格消毒3 需要输入的血液和血液制品 必须经过艾滋病病毒抗体检测 1 传播途径 1 性行为传播2 血液传播3 母婴传播 2 预防 附 关怀 爱护艾滋病患者 下列情况不可能传播艾滋病 集会 游行 看电影 逛商店或在人群众多拥挤的场所 幼儿园 学校集体学习和生活的环境 公共娱乐和服务场所 公共浴池 公共厕所 理发馆 美容厅 宾馆和旅社 游泳池 餐厅 与艾滋病病毒感染者社交性的接触 如共同进餐 谈话 乘车或礼节性的握手 拥抱等 即使与艾滋病病人同居一室 也不用担心会被蚊子叮咬而相互传染 第三节乙型肝炎病毒 HBV 一 HBV基因组结构 HBV基因组是一个有部分单链区的环状双链DNA分子 两链长短不一 短链和长链的5 端通过240bp配对维持环状结构长链 L 完整 恒定 3 2Kb 负链短链 S 为正链 长度可变 约为长链长度的50 80 两条链互补区两侧各有一个11个碱基的直接重复序列 称DR1和DR2 二 HBV的复制 dsDNA 不是通过半保留复制方式复制 而是通过反转录途径 附 乙型肝炎疫情 症状 传染途径 治疗与预防一 乙型肝炎疫情 中国是乙肝大国 全球有3 5亿 4亿乙肝病毒携带者 中国就占据其中的1 3 有1 2亿个乙肝携带者 我国每年33万人死于乙肝相关肝病或肝癌 也占全球的1 3 据调查推算 中国的慢性乙型肝炎病人中 约15 25 最终将死于肝硬化或合并肝癌 乙型肝炎病毒携带者最终死于相关肝病的危险性 男性为50 女性为15 这与男性的病毒不易被清除以及男性吸烟和饮酒等因素有关 二 乙型肝炎的症状乙型肝炎是由乙肝病毒所引起的肝脏炎病 带菌者中约有1 4有机会患上肝癌或肝硬化 90 的肝癌及2 3的患上肝硬化个案都是与乙型肝炎有关 在症状出现前 乙型肝炎的潜伏期有6星期至6个月 平均为120天 这段期间 传染性非常高 患者可能不自觉地传给与他接触的人士 感染后有三种可能性 1 急性肝炎 急性乙型肝炎的症状有 身体虚弱 极度疲劳 发热 头痛 没有胃口 作呕 呕吐 右上腹痛 出疹 肚泻或便秘 肌肉和关节酸痛 以及眼白和皮肤发黄 黄疸病 多数的病人在数周后可以复原 有少部份病人要数个月才能复原 更有个别病例罕有地演变成暴发性肝衰竭而死亡 2 慢性肝炎 早期慢性乙型肝炎的临床症状基本与急性期相似 随着病情的进展 病人可以出现面色灰黑 皮肤痤疮 肝肿大且质地较硬 脾肿大 皮肤粘膜的出血倾向 肝掌等体征 初生婴儿染上乙型肝炎后 90 会变成慢性乙型肝炎 而成人则有10 3 乙型肝炎带菌者 急性或慢性肝炎康复后 有部分人会获得终生免疫能力 但另一部分却变成带菌者 在这段期间 乙型肝炎病毒会停留在带菌者身上 继续传染他人 尤其是与其有亲密接触者 三 传染途径 乙型肝炎是由接触带有病毒的血液 精液 阴道分泌物 涎液 汗液或眼泪而传染的 途径有 由带病毒的母亲传给初生婴儿 性接触 乙型肝炎病毒可由阴道 尿道 直肠或口腔的小的伤口而进入人体 使用未经消毒的针咀 吸毒者 针灸针 穿耳或纹身用的利器 共用须刨或牙刷 医护人员意外地被染有病毒的针咀刺伤 四 治疗 如果知道自己染上乙型肝炎病毒 在14日内注射乙型肝炎丙形蛋白 HBIG 可减少患上肝炎的机会 五 预防 A 应避免直接接触别人的血液或体液 避免性滥交 避免与其他人共用私人物品 如牙刷 须刨及针筒等 如工作需要与病者接触 应采取安全操施 戴上手套 面罩及外衣 适当处理血液和身体分泌液 但这些都不是绝对有效的安全措施 B 接受乙型肝炎疫苗注射 禽流感 AvianInfluenza 是由A型流感病毒引起禽类的一种从呼吸系统到严重全身败血症等多种症状的传染病 禽类感染后病死率很高 1878年禽流感首次发生于意大利 当时称之为鸡瘟 Fowlplague 人禽流感 humanavianinfluenza HAI 是人感染AIV avianinfluenzarirus AIV 后引起的以呼吸道症状为主的临床综合症 第四节人禽流感的分子生物学机制 禽流感病毒基因组 单股负链RNA 1997年 我国香港首次分离到由禽病毒跨物种屏障同时感染鸡和人的A型流感病毒 H5N1 H5N1是一种新型的人类流感病毒 除感染人外 还可感染禽类 猪 马 海豹等 第五节SARS病毒 SARS病毒 S