重识抗血管生成治疗在NSCLC地位

重识抗血管生成治疗在NSCLC地位 胡洁教授中山医院 本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料 旨在促进医药信息的沟通和交流 仅供医药卫生专业人士参考 声明 本资料仅代表个人观点 旨在促进学术信息的沟通和交流 处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书 MasayukiTakedaetal LungCancer2015 88 74 79 抗血管生成治疗药物作用机制对疗效的提升作用 靶向治疗的 理念革新 HanahanD WeinbergRA Cell2011 144 646 674 针对肿瘤细胞 化疗 放疗 简单粗暴阻断DNA合成 损伤DNA或抑制细胞有丝分裂 分子靶向治疗 精准治疗靶向抑制基因如EGFR ALK K ras等 针对肿瘤微环境 抗血管生成 阻断新生血管 血管正常化 改善血管通透性 免疫治疗 利用免疫细胞的杀伤作用 抗血管生成治疗的希望与现实 希望所有的肿瘤都存在血管生成机制 所以抗血管生成药物对很多实体肿瘤均有应用 由于抗血管生成药物的主要作用为表皮生长因子 似乎不存在耐药机制 肿瘤血管微环境作为主导作用 抗血管治疗进行辅助应该有疗效 现实抗血管生成治疗对众多肿瘤都可以有所疗效似乎有耐药存在抗血管治疗在肺癌的辅助治疗疗效不容乐观 贝伐珠单抗的多种作用对疗效提高 较传统治疗 很重要1 20 1 Baluk etal CurrOpinGenetDev2005 2 Willett etal NatMed2004 3 O Connor etal ClinCancerRes2009 4 Hurwitz etal NEJM2004 5 Sandler etal NEJM2006 6 Escudier etal Lancet2007 7 Miller etal NEJM2007 8 Mabuchi etal ClinCancerRes2008 9 Wild etal IntJCancer2004 10 Gerber Ferrara CancerRes2005 11 Prager etal MolOncol2010 12 Yanagisawa etal Anti CancerDrugs2010 13 Dickson etal ClinCancerRes2007 14 Hu etal AmJPathol2002 15 Ribeiro etal Respirology2009 16 Watanabe etal HumGeneTher2009 17 Mesiano etal AmJPathol1998 18 Bellati etal InvestNewDrugs2010 19 Huynh etal JHepatol2008 20 Ninomiya etal JSurgRes2009 O Connor etal ClinCancerRes2009 VEGFinhibitionreducestumourvasculardensityandperfusion Exvivo micro CTangiographicdata Invivo ultrasoundperfusionbloodvolumemaps MiceinoculatedwithhumancolorectalcarcinomalineHM7 贝伐珠单抗对VEGF的抑制有效抑制肿瘤血管生长 临床前研究 贝伐珠单抗对肿瘤脉管系统的作用1 2 脉管系统缩小 1 Yuan etal PNASUSA1996 93 25 14765 70 2 WillettCG etal NatMed2004 10 2 145 147 Docetaxel maximumefficaciousdose Days 1 000100101 0102030405060708090 Tumourvolume mm3 Genentechdataonfile Anti VEGFMAb orIgGcontrol IgGcontrol Anti VEGFMAb IgGcontrol docetaxel Anti VEGFMAb docetaxel Inmousemodels NSCLCxenograft anti VEGFMAbmaintainsdurableresponsesfollowingcytoreductionwithtaxanes 贝伐珠单抗对VEGF的抑制有效控制肿瘤生长 临床前研究 贝伐珠单抗在肿瘤治疗中可能的生物学作用 引发血管的消退 抑制肿瘤血管的生成 血管的正常化阻断血供 引起肿瘤消退血管的正常化 增强化疗药物在肿瘤局部的浓度阻断VEGF对肿瘤细胞的直接作用解除VEGF对免疫细胞的抑制作用 促进抗肿瘤免疫应答 全球数据是否能证实抗血管生成治疗能使晚期一线NSCLC患者疗效提升 2000年晚期NSCLC一线化疗疗效汇总 非鳞癌 所有NSCLC组织学类型 1 Ganz etal Cancer1989 2 Bunn etal ClinCancerRes19983 Schiller etal NEnglJMed2002 4 Scagliotti etal JClinOncol20085 Scagliotti etal Oncologist2009 6 Sandler etal NEnglJMed2006 E4599 非鳞癌患者获益2个月 Sandler etal NEJM2006 Sandler etal NEJM2006 E4599 预设分析显示肺腺癌亚组OS达到前所未有的高度 延长3 9个月 SandlerA etal JThoracOncol2010 5 1416 1423 时间 月 E4599中有69 的入组患者为腺癌患者 本分析对AVAiL研究中进展前接受抗恶性肿瘤治疗 7 的患者进行校正 两项III期研究中观察到显著一致的PFS获益 1 00 90 80 70 60 50 40 30 20 10 时间 月 0612182430 PFSestimate Bev15mg kg CPCP E45991 HR 0 66 p 0 001 贝伐珠单抗15mg kg AVAiL2 时间 月 0612182430 安慰剂 CG Bev7 5mg kg CG Bev15mg kg CG HR 0 75 p 0 003 贝伐珠单抗7 5mg kg HR 0 82 p 0 03 贝伐珠单抗15mg kg 1 00 90 80 70 60 50 40 30 20 10 HR 0 68 p 0 0001 HR 0 74 p 0 0021 预设分析 适用于E4599 AVAiL的删失规则3 1 Sandler etal NEJM2006 2 Reck etal JCO20093 Sandler etal ECCO2007 贝伐珠单抗一线联合化疗PFS结果汇总 从随机分组开始 从治疗开始到记载的疾病进展 TTP 或疾病进展或死亡 PFS 1 Sandler etal NEnglJMed2006 2 Reck etal AnnOncol20103 Crin etal LancetOncol2010 4 Lynch etal JThoracOncol20145 Patel etal JClinOncol2013 6 Scagliotti etal Oncologist2009 一线贝伐联合化疗中位PFS为6 7月 多个一线治疗研究的中位OS的比较 1 Sandler etal NEnglJMed2006 2 Reck etal AnnOncol20103 Crin etal LancetOncol2010 4 Lynch etal JThoracOncol20145 Patel etal JClinOncol2013 6 Scagliotti etal Oncologist2009 一线贝伐联合化疗中位OS超过一年 贝伐联合化疗显著提高ORR和DCR JO19907 Ichinose etal ECCOESMO2009 ATLAS Miller ASCO2009 Rochedataonfile AVAPERL Barlesi EMCC2011 Rochedataonfile E4599 Sandler NEJM2006 Rochedataonfile AVAiL Reck JCO2010 Reck AnnOncol2009 JMIL WuYL etal LungCancer2014 一线联合抗血管生成药物治疗中国晚期非鳞NSCLC患者疗效数据 亚洲患者的OS AVAiLIII期研究和SAiLIV期研究 1 Mok etal APJCO2011 2 Tsai etal JThoracOncol2011 3 Crin etal LancetOncol2010 4 Zhou etal ClinTransOncol2014 BEYOND 贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇一线治疗中国晚期非鳞NSCLC的III期研究 在开放标签的贝伐珠单抗进展后阶段患者可根据目前获批二 三线药物接受治疗 仅适用于贝伐珠单抗 卡铂 紫杉醇组 Zhou etal APLCC2014 BEYOND研究证实 贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇较单纯化疗PFS延长2 7月 数据截止时间2013年1月27日ZhouC etal JClinOncol2015 33 2197 2204 BEYOND研究证实 贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇较单纯化疗OS延长6 6月 数据截止时间2014年4月30日ZhouC etal JClinOncol2015 33 2197 2204 BEYOND研究证实 贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇一线治疗NSCLCORR翻倍 更高的ORR及DCR为患者接受后续治疗带来更多机会 数据截止时间2013年1月27日ZhouC etal JClinOncol2015 33 2197 2204 BEYOND研究证实贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇安全性良好 与贝伐珠单抗特别关注不良事件发生率可预期 易管理 未观察到 3级肺出血事件 数据截止时间2014年4月30日ZhouC etal JClinOncol2015 33 2197 2204 BEYOND与E4599的研究设计差异汇总 突变人群主要入组到ENSURE研究中ZhouC etal JClinOncol2015 33 19 2197 2204 SandlerA etal NEnglJMed2006 355 2542 2550 其他抗血管生成药物的新进展 血管内皮生长因子 VEGF VEGF受体 VEGFR 以及其他小分子VEGF抑制剂 小分子VEGFRTKIsCediranibBIBF1120舒尼替尼 SU11248 索拉非尼 Bay43 9006 帕唑帕尼凡德他尼阿西替尼TivozanibMotesanib VEGFR 2 VEGFR 1 P P P P 内皮细胞 抗VEGFR抗体 ramucirumab VEGF 抗VEGF抗体 贝伐珠单抗 可溶性VEGFRs aflibercept PodarKetal Blood2005 105 1383 1395 GoriBetal TherClinRiskManag2011 7 429 440 Ramucirumab10mg kg 多西他赛75mg m2 q3w N 628 治疗直至疾病进展或毒性不可耐受 N 1253病理学证实的IV期NSCLC一线铂类基础化疗 维持治疗后ECOGPS0 1允许既往接受过贝伐珠单抗治疗 R 1 1 安慰剂 多西他赛75mg m2 q3w N 625 REVEL 主要终点 OS 次要终点 PFS ORR 安全性 患者报告结局 Nintedanib200mgBIDPOd2 21 多西他赛75mg m2IVd1 q21d n 655 安慰剂BIDPOd2 21 多西他赛75mg m2IVd1 q21d n 659 PD PD 主要终点 PFS 独立中心评估 次要终点 OS 预设全组和腺癌亚组 LUME Lung1 MauricePerol etal 2014ASCOAbstractLBA8006 MellemgaarsA etal 2013ESMOAbstract3409 REVELvsLUME LUNG1研究设计 R 1 1 N 1314IIIB IV期 或复发NSCLC一线化疗失败后所有组织学类型ECOGPS0or1既往未行多西他赛或VEGF VEGFR抑制剂 治疗无活动性脑转移 REVEL OS ITT人群 vs LUME LUNG1PFS RAM DOC n 628 中位OS 10 5个月 9 5 11 2 REVEL OS ITT人群 LUME LUNG1PFS OS均仅提高了1个月左右 MauricePeroletal 2014 ASCOAbstractLBA8006 MellemgaarsA etal 2013 ESMOAbstract3409 OS 时间 月 0 0 20 40 60 80 100 6 12 18 24 30 36 HR 0 857 95 CI 0 751 0 9