重症患者侵袭性真菌感染诊断与药物选用

重症患者侵袭性真菌感染诊断和药物选用 主要内容 侵袭性真菌感染 IFI 流行病学IFI定义IFI诊断IFI治疗 流行病学 ICU患者侵袭性真菌感染 IFI 的病原菌主要包括念珠菌和曲霉 以念珠菌为主 其中白念珠菌是最常见的病原菌 占40 60 但近年来非白念珠菌 如光滑念珠菌 热带念珠菌 近平滑念珠菌等 感染的比例在逐渐增加 ICU患者IFI的病死率很高 仅次于血液病和肿瘤患者 侵袭性念珠菌感染的病死率达30 60 而念珠菌血症的病死率甚至高达40 75 其中光滑念珠菌和热带念珠菌感染的病死率明显高于白念珠菌等其它念珠菌 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南 2007 2012年湖北省念珠菌数据 近平滑念珠菌在血液及导管 流液中分离率高居首位 研究中期结果 导管 引流液分离的菌株分布 2009 2010年全国多中心酵母菌流行病学及药敏监测研究药敏测定方法 CLSIM44 A纸片扩散法仅收集血液 无菌体液等与感染相关的菌株 上呼吸道标本不予收集 排除定植部位菌株 CHIFNET研究2010 研究结果 血液中分离的菌株分布 N 347 对于无法拔出导管的患者应接受棘白菌素或两性霉素B治疗2012ESCMID指南 二 IFI定义 侵袭性真菌感染系指真菌侵入人体组织 血液并在其中生长繁殖引致组织脏器损害 功能障碍和炎症反应的病理及病理生理过程 三 IFI诊断 危险因素 临床特征 微生物学 组织病理学 确诊 临床诊断 拟诊 IFI的诊断方法 危险因素 1 无免疫功能抑制的基础疾病的患者 经抗生素治疗72 96h仍有发热等感染征象 并满足下列条件之一的属于高危人群 患者因素 治疗相关性因素 患者因素 a 老年 大于65岁 营养不良 肝硬化 胰腺炎 糖尿病 COPD等肺部疾病 肾功能不全 严重烧伤 创伤伴皮肤缺损 肠功能减退或肠麻痹等基础情况b 存在念珠菌定植 尤其是多部位定植或某一部位持续定植 持续定植指每周至少有2次在非连续部位的培养显示阳性 多部位定植指同时在 2个部位分离出真菌 即使菌株不同 治疗相关性因素 a 各种侵入性操作 机械通气 48小时 留置血管内导管 留置尿管 气管插管 气管切开 包括腹膜透析在内的血液净化治疗等 b 药物治疗 使用3种抗生素 广谱抗生素 多成分输血 全胃肠外营养 任何剂量的激素治疗等 c 高危腹部外科手术 包括下列情况 消化道穿孔 24小时 反复穿孔 存在消化道瘘 腹壁切口裂开 有可能导致肠壁完整性发生破坏的手术及急诊再次腹腔手术等 2 存在免疫功能抑制的基础疾病的患者 如 血液系统恶性肿瘤 HIV感染 骨髓移植 异基因造血干细胞移植 存在移植物抗宿主病等 当出现体温 38或 36 满足下列条件之一的属于高危人群 存在免疫功能抑制的证据 指有以下情况之一 高危的实体器官移植受者 a 中性粒细胞缺乏 2周或静脉化疗 2个疗程 d 长期应用糖皮质激素 静脉或口服相当于强的松0 5mg kg d以上 2周 IFI的诊断方法 临床特征 临床特征 ICU中大部分无免疫功能抑制的患者可无典型的影像学表现 Neutropenia HalosignD0 5 Air spaceconsolidationD5 10 Air crescentsignD10 20 侵袭性曲霉菌肺病CT影像改变Caillotetal JClinOncol2001 19 253 9 IFI的诊断方法 微生物学 1 血液 胸腹水等无菌体液隐球菌抗原阳性 2 血液 胸腹水等无菌体液直接镜检或细胞学检查发现除隐球菌外的其它真菌 镜检发现隐球菌可确诊 3 未留置尿管情况下 连续2份尿样培养呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型 4 直接导尿术获得的尿样培养呈酵母菌阳性 念珠菌尿 105 ml 所有标本应为新鲜 合格标本 包括 IFI的诊断方法 微生物学 5 气道分泌物直接镜检 细胞学检查发现菌丝 孢子或真菌培养阳性 6 经胸 腹 盆腔引流管 腹膜透析管等留取的引流液直接镜检 细胞学检查发现菌丝 孢子或真菌培养阳性 7 经脑室引流管留取的标本直接镜检 细胞学检查发现菌丝 孢子或培养阳性 8 血液标本半乳甘露聚糖抗原 GM 或1 3 D葡聚糖 G试验 检测连续两次阳性 四 IFI的治疗 抢先治疗 临床诊断 没有IFI证据 仅由微生物学证据触发治疗 靶向治疗 确诊 组织学或血培养证实IFI 预防性治疗 无相关症状和体征 仅针对部分特定人群 经验性治疗 拟诊 具有IFI高危因素的发热患者 无微生物感染证据 ECSMID2012 一 IFI的预防性治疗 对于免疫功能抑制的重症患者应该进行预防治疗 A级 实体器官移植接受化疗的粒缺患者干细胞移植患者对于ICU中无免疫抑制的患者一般不进行预防治疗 C级 一 IFI的预防性治疗 药物选用 氟康唑对于预防大部分非光滑 非克柔的念珠菌感染能够起到有益的作用 氟康唑静脉使用剂量成人为200 400mg d 棘白菌素类 例如卡泊芬净和米卡芬净 用于IFI的预防是有效而安全的 通常卡泊芬净和米卡芬净的剂量为50mgivqd 二 IFI经验性抗真菌治疗 三 IFI抢先性抗真菌治疗 各类抗真菌药的PK PD参数 常见抗真菌药物抗菌谱比较 1 无活性 可能有活性 有活性 三线治疗 至少临床有效 有活性 二线用药 临床作用稍差 有活性 一线用药 临床常常有效 2 棘白菌素类 伏立康唑 多烯类尿中浓度很低 摘自于第43版桑福德抗微生物治疗指南 卡泊芬净新对新型隐球菌天然耐药 四 重症患者IFI的治疗 肝功能不全患者应用唑类药物应密切监测肝功能 若出现肝功能不全的临床表现且转氨酶升高至正常5倍 应考虑停药 在轻度或中度的肝功能不全患者中 可在密切监测肝功能的情况下使用伏立康唑 第一天负荷量不变 之后维持剂量减半 卡泊芬净在轻度肝功能障碍时不需减量 中度肝功能障碍时需减量至35mg d 1 肝肾功能损害时抗真菌药物的选择 1 肝功能不全时药物的选择和剂量调整 四 重症患者IFI的治疗 氟康唑80 由原型经肾脏排出 肌酐清除率 50ml min 不需调整 50ml min剂量减半 伏立康唑其赋形剂磺丁 环糊精钠从肾脏代谢 故肌酐清除率 50ml min时 不推荐静脉给药 口服制剂生物利用度达95 以上 若患者肠道吸收功能尚可 可考虑改为口服用药 5 卡泊芬净主要在肝脏代谢 肾功能障碍患者无需调整剂量 2 肾功能障碍或衰竭时药物的选择和剂量调整 五 抗真菌药物严重不良反应汇总 侵袭性真菌感染的诊治现状 中国感染与化疗杂志2007年12月2O日第7卷第6期 胃肠道反应 特比奈芬 咪康唑 两性霉素B 两性霉素B脂质体 伊曲康唑 伏立康唑 氟康唑 米卡芬净 卡泊芬净肝功能不良反应 两性霉素B 两性霉素B脂质体 卡泊芬净 米卡芬净 伊曲康唑 伏立康唑 氟康唑米卡芬净说明书中黑框警告 有严重肝损害的报道 有导致肝脏肿瘤的潜在