重组人生长激素临床应用进展

重组人生长激素临床应用进展及安全性 生长激素 GH 是由垂体前叶分泌的蛋白质激素 其蛋白质一级结构含有191个氨基酸残基 分子量22kd 其二级结构中含有两个二硫键 三级结构中有4个 螺旋 正常的三维结构对GH的生理功能至关重要 仅水剂制剂存在天然结构生长激素 GH在成人中的主要生理功能 GH与胰岛素共同调控物质和能量代谢 调节骨重塑 维持骨健康 生长激素 GrowthHormone GH 生长激素 GrowthHormone GH 生理 2011年 成人生长激素缺乏症诊断与治疗指南解读 中对AGHD做出了如下定义 成人GHD是指成人时期表现的GHD相关临床症状及相应生化特点 临床表现主要有 身体成分的改变 包括瘦肉组织减少 脂肪组织增加 以腹型肥胖为主 皮肤薄而干燥 出汗少 骨量减少 骨密度降低 脂代谢异常 胰岛素抵抗及心血管风险增加 工作和活动能力下降 情绪低落 孤独感 生活质量下降等 4 成人生长激素缺乏症 AGHD 死亡风险男性死亡风险增加71 1 女性死亡风险增加153 1 脑血管疾病相关死亡风险增加239 1 心血管疾病相关死亡风险增加75 1 代谢综合征代谢综合征流行率增加67 2 3 糖尿病流行率增加50 4 5 心血管疾病风险净纤溶能力降低67 5 大动脉血管弹性 FMD 降低40 6 伴动a脉粥样硬化风险者流行率增加290 7 左心室质量指数降低18 7 射血分数降低12 4 8 骨质疏松 所有类型骨折流行率增加166 10 PappachanJM etal JournalofClinicalEndocrinology Metabolism 2015 100 4 1405 11 ErvinRB NationalHealthStatisticsReports 2009 13 1 7 AttanasioAF etal JournalofClinicalEndocrinology Metabolism 2010 95 1 74 81 AbsR etal J EuropeanJournalofEndocrinology 2013 168 3 297 305 MiljicD etal J GrowthHormone IgfResearch 2013 23 6 243 8 SmithJC etal J ClinicalEndocrinology 2002 56 4 493 501 S Cannav etal J JournalofEndocrinologicalInvestigation 2011 34 1 32 37 Erdo anD etal J AnnalsofNoninvasiveElectrocardiology 2004 9 1 19 23 ColaoA etal J JournalofClinicalEndocrinology Metabolism 1999 84 6 1919 1924 W sterC etal JournalofBone MineralResearch 2001 16 2 398 405 AGHD的临床影响 20世纪80年代第一支rhGH上市 作为治疗生长激素缺乏的首选药物 最早主要用于改善矮小症患儿生长发育 随后的三十多年间 rhGH的适应症不断地进行扩展 儿童生长激素缺乏症 1985年 1993年 慢性肾功不全 肾移植前 1996年 HIV相关并发症 Turner综合征 1997年 成人生长激素缺乏症 2000年 2001年 2003年 2006年 Prader Willi综合征 小于胎龄儿 SGA 特发性矮小 ISS 短肠综合征 SHOX基因缺陷单伴生长激素缺乏 重组人生长激素 recombinanthumangrowthhormone 1958 1985 1985 2004 1987 至今 1993 至今 1999 至今 第一代 第二代 第四代 第三代 第五代 生长激素50年发展历程 1 我国生物制药产业研发与生产技术现状 中国医药报 2006 12 近年来 世界生物制药产业的发展速度远远超过了传统制药业 我国在基因治疗 基因重组等部分技术领域与欧美国家的差距不断缩小 在生长激素治疗领域已迈入先进行列1 中国在GH治疗领域已进入世界先进行列 9 GH治疗VS不治疗对IGF 1的影响 GH长期治疗对IGF 1的影响 AGHD患者不能分泌GH 为了维持GH IGF 1激素轴的正常功能 需要补充基因重组的GH 重建GH IGF 1 1轴功能 GH治疗期间 通过监测血清IGF 1水平 评估GH的给药剂量是否合理 ClaessenKM Appelman DijkstraNM AdoptieDM etal Metabolicprogrowthhormone deficient GHD adultsafterlong termrecombinanthumangrowthhormone rhGH therapy J JournalofClinicalEndocrinology Metabolism 2013 98 1 352 61 MorrhayeG KermaniH LegrosJJ etal Impactofgrowthhormone GH deficiencyandGHreplacementuponthymusfunctioninadultpatients J PlosOne 2009 4 4 e5668 e5668 Gh替代治疗的原理 对机体组分 肌肉力量和生活质量的影响对代谢综合征风险因素的影响 脂代谢 糖代谢对血管结构和功能的影响 动脉粥样硬化风险 纤溶能量与血管内皮功能对左心室的结构和功能对骨密度和骨折风险的影响对患者存活的影响 10 Gh替代治疗的疗效 11 加权回归分析 治疗组与安慰剂组之间瘦体重变化 14项研究 加权回归分析 治疗组与安慰剂组之间肥体重变化 9项研究 GH治疗改善患者机体组分 增加瘦体重 减少肥体重 呈剂量依赖关系 该meta分析共纳入23项随机 双盲 安慰剂对照研究 合计样本591例 NewmanCB CarmichaelJD KleinbergDL EffectsoflowdoseversushighdosehumangrowthhormoneonbodycompositionandlipidsinadultswithGHdeficiency ameta analysisofplacebo controlledrandomizedtrials J Pituitary 2014 18 3 1 9 Gh替代治疗的疗效 对GH治疗的109例AGHD患者进行跟踪10年 治疗期间 GH恢复患者膝屈肌肌肉力量 不分男女 数据显示为观测值 正常预计值 起始剂量平均18 5IU 周 逐渐调整到10IU 周 G therstr mG etal JournalofClinicalEndocrinology Metabolism 2009 94 3 809 16 GH治疗过程中等长60度膝屈肌力的变化 12 Gh替代治疗使AGHD患者肌力恢复至正常水平 GH治疗24个月 持续改善AGHD患者生活质量的总NHP评分 总PGWB评分与 总QoL AGHDA评分 图示总QoL AGHDA评分 Mersebachetal GHDinadults 10yearsofKIMS GH治疗过程中生活质量总QoL AGHDA评分 13 Gh替代治疗使AGHD患者生活质量得到改善 14 使用GH治疗AGHD15年中的代谢综合征风险因素 该前瞻性研究纳入156例AGHD患者 22 74岁 男性93例 使用GH治疗15年 基线及每次随访时检测患者的机体组分 血脂与血糖指标 P 0 05 P 0 01 P 0 001vs基线数据显示 GH治疗AGHD患者长期全面改善其CVD的机体组分 血脂和血糖风险因素 ElbornssonM G therstr mG Bos usI etal FifteenyearsofGrowthHormone GH ReplacementImprovesBodyCompositionandCardiovascularRiskFactors J EuropeanJournalofEndocrinology 2013 168 5 745 753 LST 全身瘦体组织重 ALST 四肢瘦体组织重 BF 全身脂肪重 TF躯干脂肪重 TC 8 3 LDL C 17 5 HDL c 13 9 Gh替代治疗使AGHD患者脂代谢得到改善 15 左 小剂量GH治疗 7IU 周 AGHD持续增加患者胰岛素敏感性 应用正葡萄糖高胰岛素钳评价胰岛素敏感性 M值为稳定状态下每千克体重的葡萄糖糖灌注率 右 一项长达15年的研究显示 GH治疗轻微增加患者空腹血糖 但糖化血红蛋白逐年降低 持续至第15年 GH起始剂量约1 5IU 天 逐渐调整至约1 2IU 天 ArafatAM M hligM WeickertMO etal Improvedinsulinsensitivity preservedbetacellfunctionandimprovedwhole bodyglucosemetabolismafterlow dosegrowthhormonereplacementtherapyinadultswithseveregrowthhormonedeficiency apilotstudy J Diabetologia 2010 53 7 1304 13 胰岛素敏感性 M值 46 糖化血红蛋白百分比 8 Gh替代治疗使AGHD患者糖代谢得到改善 16 左 为了研究GH治疗AGHD对动脉粥样硬化的影响 34例患者随机分为 A 组 GH治疗6个月后停用 继续观察至12个月 B 组前6个月不给予GH治疗 后6个月给予GH治疗 发现GH治疗减少IMT厚度 然后停用后出现反弹 提示GH对GHD患者维持动脉健康是必须的 右 GH治疗5年持续改善AGHD患者动脉粥样硬化 IMT持续减小 ColaoA DiSC RotaF etal J JournalofClinicalEndocrinology Metabolism 2005 90 4 2056 62 ColaoA J JournalofClinicalEndocrinology Metabolism 2008 93 9 3416 24 颈动脉内膜中层厚度 11 0 09mm Gh替代治疗改善动脉粥样硬化 17 病例对照研究 纳入21例AGHD与14例性别 年龄相匹配的健康者为对照 结果 在静脉闭锁激发情况下 AGHD患者溶血功能受损 GH治疗3个月后AGHD患者的溶血功能逐渐恢复 MiljicD MiljicP DoknicM etal Growthhormonereplacementnormalizesimpairedfibrinolysis Newinsightsintoendothelialdysfunctioninpatientswithhypopituitarismandgrowthhormonedeficiency J GrowthHormone IgfResearchOfficialJournaloftheGrowthHormoneResearchSociety theInternationalIgfResearchSociety 2013 23 6 243 8 纤溶能力 170 Gh替代治疗改善溶血功能 18 BarakeM KlibanskiA TritosNA Effectsofrecombinanthumangrowthhormonetherapyonbonemineraldensityinadultswithgrowthhormonedeficiency ameta analysis J JournalofClinicalEndocrinology Metabolism 2014 99 3 852 60 Meta 分析 腰椎BMD 1 7 股骨颈BMD 0 6 4 对随机 安慰剂对照研究的数据进行meta分析 显示GH治疗超过12个月增加全身骨密度和腰椎骨密度 12个月疗效不显著 Gh替代治疗12月增加骨密度 19 SMR 50 2 男性 48 4 女性 PappachanJM RaskauskieneD RamanKV etal Excessmortalityassociatedwithhypopituitarisminadults ameta analysisofobservationalstudies J JournalofClinicalEndocrinology Metabolism 2015 100 4 1405 11 GH治疗VS不治疗对SMR影响的Meta 分析 SMR 未使用GH治疗 SMR 使用GH治疗 Gh替代治疗减少AGHD患者死亡风险 20 HypoCCS数据库中各个国家GH治疗的AGHD患者中侵袭性癌症标准发生率 临床上一直认为GH治疗增加癌症风险 但大样本的临床观察得出相反的结果 GH治疗降低侵袭性癌症的发生率 0 12 ChildCJ ZimmermannAG WoodmanseeWW etal AssessmentofprimarycancersinGH treatedadulthypopituitarypatients ananalysisfromtheHypopituitaryControlandComplicationsStudy J EuropeanJournalofEndocrinology 2011 165 2 217 23 Gh替代治疗降低侵袭性癌症发病率 21 传统的观点认为GH治疗增加乳腺癌 前列腺癌和结肠癌的风险 但覆盖全美的该项前瞻性研究并没有发现GH治疗增加癌症风险 总的来说 癌症风险甚至略有降低 包括皮肤癌 前列腺癌 乳腺癌 结肠癌 HartmanML XuR CroweBJ etal ProspectivesafetysurveillanceofGH deficientadults comparisonofGH treatedvsuntreatedpatients J JournalofClinicalEndocrinology Metabolism 2013 98 3 980 988 GH治疗与未治疗的AGHD的癌症发生率 美国 Gh替代治疗未增加 新发或复发 癌症风险 22 无功能腺瘤术后无肿瘤进展存活曲线GH治疗vs不治疗 颅咽管瘤术后积累肿瘤复发曲线GH治疗 左 无功能垂体腺瘤术后使用GH治疗 无肿瘤进展存活率存在增加趋势 但无统计学差异 P 0 05 右 颅咽管瘤术后使用GH治疗 不同年龄组积累肿瘤复发率 与未进行GH治疗没有显著差异 SmithTR CoteDJ JrJJ etal J JournalofNeurosurgeryPediatrics 2016 1 5 OlssonDS etal J EuropeanJournalofEndocrinology 2009 161 5 663 9 鞍区肿瘤术后GH治疗的长期研究 AACE2009指南认为 未有证据表明GH治疗导致或增加垂体肿瘤复发风险 对于肿瘤携带者 无论GH治疗与否 都应密切监视 恶性肿瘤和肿瘤活动期是GH治疗的禁忌症 TES2011指南认为 尽管GH诱癌和导致肿瘤复发的风险广受关注 普遍认为GH治疗非常安全 流行病学调查发现高IGF 1与癌症风险相关 但没有任何证据表明GH治疗增加颅内或颅外肿瘤复发尽管没有证据表明GH增加肿瘤及其死亡率风险 仍然推荐处于活动期的恶性肿瘤是GH治疗禁忌症 CookDM etal EndocrinePractice 2009 15Suppl2 6 580 586 23 Gh治疗与肿瘤风险 AACE2009指南认为 无论对于AGHD 还是非AGHD 肥胖与高龄都增加糖尿病风险 现有的证据不能证明GH治疗本身增加糖尿病风险 对糖尿病高风险的AGHD患者 应该采用低剂量 2 1 4 2IU 周 起始 温和的递增方案 不应强调增加IGF 1到正常年龄 性别特异性参考值的中位数水平 该方案能改善胰岛素敏感性 诊断为糖尿病的患者可用低剂量继续治疗 但应调整降糖药物的使用 或暂停GH治疗 CookDM etal EndocrinePractice 2009 15Suppl2 6 580 586 24 Gh治疗与糖尿病风险 25 Mersebach etal GHDinadults 10yearsofKIMS M