吴军---变更控制和偏差处理

,执,业,药,师,继,续,教,育,变更控制与偏差处理吴 军E-mail:,1,2008.04,北京,师,执,业,药,继,续,教,育,1.,2.,3.,我们将讨论什么？为什么要讨论变更控制与偏差处理？如何去实施变更与偏差处理？实施变更控制与处理的难点与对策？,2,继,续,教,育,执,业,药,师,1、为什么要讨论变更控制与偏差处理？质量的进步ICH Q10,3,质量体系：全面质量管理：设计、开发、执行质量保证：预防质量控制：检查与检验,制药质量体系ICH Q8 药物开发ICH Q9 质量风险管理GMP,执,业,药,师,继,续,教,育,GMP执行成熟程度的三个层次第一层次：符合性文件体系基本执行第二层次：有效性质量风险的控制质量体系的持续改进第三层次：质量战略的树立设计质量质量文化（零缺陷）的建立,4,执,业,药,师,继,续,教,育,美国非肠道药物学会注射剂无菌测试结果试验目的：不合格的可能性(%)试验批量：60,000支试验方法：按美国药典无菌测试方法,5,真实的不合格率151530,测试20支样品不合格的可能性18.2%64.2%96.1%99.9%,测试40支样品不合格的可能性33.1%87.2%99.8%100.0%,执,业,药,师,继,续,教,育,GMP有效性的提高的途径风险管理验证状态的维护质量保证技术GMP的技术的支撑实验室控制稳定性试验计量管理质量信息统计与回顾质量体系的持续改进机制的建立,6,继,续,教,药,师,业,执,育,CAPA质量持续改进来源（Q10）,环境监测,投诉/退货,偏差处理,维修,CAPA纠正措施与预防措施,稳定性数据,7,校验/维护,审计,年度回顾物料平衡/收率,执,业,药,师,继,续,教,育,物料,包装与标签,制药企业的质量系统组成质量系统：,8,设施、设备制造质量系统实验室控制,审计产品年度回顾变更控制偏差处理质量调查客户投诉产品放行质量教育文件控制不合格品处理,执,业,药,师,继,续,教,育,259条与变更控制、偏差处理*5702 药品生产过程的验证内容应包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。6701 每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查。如有显著差异，应查明原因，在得出合理解释、确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。*7015 药品生产过程中，不合格的中间产品，应明确标示并不得流入下道工序；因特殊原因需处理使用时，应按规定的书面程序处理并有记录。7501 质量管理部门应制定和执行偏差处理程序，所有偏差应有记录，重大偏差应具有调查报告。,9,执,业,药,师,继,续,教,育,2、如何实施变更控制？什么是变更？变更控制的对象变更适用的范围变更的分类变更的级别变更处理的流程变更控制的原则变更文件的管理,10,执,业,药,师,继,续,教,育,什么是变更？为改进之目的而提出的对药品生产和管理全过程的某项内容的变化。对产品有潜在的变化（鉴别、含量、纯度、生物利用度、法规符合性等）对制造的可重复性有影响的活动的控制。,11,执,业,药,师,继,续,教,育,为什么要进行变更控制？确保标准的权威性，防止随意变化。确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度保证变更不会引发不期望的后果。从法规角度需要进行必要的变更审批程序。变更管理体系强调QA的质量参与力度，履行必要的调查。便于质量追溯，进行质量跟踪。为质量信息系统提供基础信息。,12,继,续,教,执,业,药,师,育,变更管理体系在整个产品生命周期内的应用,研发,技术转移,生产,产品终止,变更是开发过 变更管理体系应 对于商业化生程的固有部分， 当提供技术转移 产，应有正式应对变更形成 活动过程中调整 的变更管理体,产品终止后的任一变更均需通过变更管理,13,文件；变更管理流程的正式程度应从产品开发开始逐级加强。,的管理和文件化。系。质量部门的监控应为适宜的基于科学和风险的评估提供保证。,体系。,执,业,药,师,继,续,教,育,案例1：检验方法改进2005年，某制药公司的ABC产品的成品检验方法，QC在用分光光度计方法法测定产品浓度检验项目时，QC人员，为了便于检验操作将稀释液由原先的吐温和氯化钠稀释液改为注射水。随后在产品检验时，经常出现产品含量不合格情况。检验方法的变化注册标准的复核SOP的更新方法验证,14,执,业,药,师,继,续,教,育,案例2：新供应商增加2006年3月，某公司现在使用的胶囊在稳定性考察中出现溶出检验不合格情况，决定更换胶囊供应商，采购部门随即根据公司管理层要求，向已取消供应商资格的另一家供应商采购。供应商的评估（资质、小试、中试、现场审计）稳定性试验考察合格供应商评定工艺验证,15,执,业,药,师,继,续,教,育,案例3：生产场地调整2007年4月，某生产车间，在进行现场管理改进活动中，为了简化工作流程，提高生产效率，决定将对目前，现有生产布局进行局部调整。特别是将包装工序的生产地点搬移到目前的中间产品暂存区进行。设施资料完善SOP修订部分设备验证人员培训,16,执,业,药,师,继,续,教,育,案例4：设备改进2007年4月，某企业为了降低生产成本，减少进口模具采购费用，决定对铝塑包装机上的加热板、热封成型辊进行国产化。经过当地一家军工企业研制，开发的加热板、热封成型辊拿到企业，经简单的测试后，没有发现问题，就决定在第二天的正式生产中使用，通过一段时间的试验，感觉国产的模具在使用上还是有进口模具有一定的差距。设备验证工艺验证预防维修SOP、批记录更新,17,执,业,药,师,继,续,教,育,变更控制的依据,21CFR,211,21CFR 211.100 （a） 书面程序：偏差21CFR 211.160 （f） 实验室控制：一般要求,ICH Q7a,第13章,变更控制,欧盟 GMP指南,附录15,18,4344,书面程序变更控制,执,业,药,师,继,续,教,育,变更控制的范围适用于注册批产品生产后的任一变更适用于公司内与生产、质量相关活动的日常运作活动制药过程控制的对象规格标准和方法生产设备公用系统材料（标签）供应商工艺流程,19,药,师,执,业,继,续,教,育,变更控制的步骤1变更发起2 变更评估5 变更执行,20,确认,4 变更执行,3 变更审批,执,业,药,师,继,续,教,育,步骤1：变更发起变更的发起原因研发纠正与预防措施过程控制审计结果风险管理创新。,21,执,业,药,师,继,续,教,育,步骤1：变更发起变更申请的内容：变更申请部门变更申请日期变更计划实施日期变更的内容变更申请的性质（永久、临时）变更项目的描述现状变更理由变更实施方案介绍风险评估报告、财务评估报告（必要时）附件：变更项目的详细方案必要的技术报告,22,执,业,药,师,继,续,教,育,步骤1：变更发起变更的类型计划性变更临时性变更仅对一段时间或若干批次有效按计划变更执行非计划性变更按偏差处理属永久性变更按计划性变更执行,23,执,业,药,师,继,续,教,育,步骤1：变更发起变更的级别O级变更：与注册法规无关且无需验证或仅需试车的微小变更。1级变更：与注册法规无关但需验证/确认的变更。2级变更：与注册法规相关的变更。,24,执,业,药,师,继,续,教,育,步骤1：变更评估变更变更影响的范围程序文件体系供应商、合同方验证培训注册/法规,25,执,业,药,师,继,续,教,育,步骤2：变更评估评估的人员：生产人员质量保证研发人员注册人员法规事务专业技术人员/工程师安全/环保专业人员上一级部门其它,26,执,业,药,师,继,续,教,育,步骤2：变更评估评估的结果：确定变更的内容和措施制定措施的负责人制定具体的实施措施要求变更措施的完成时间,27,药,师,执,业,继,续,教,育,变更评估项目（以工艺为例）,培训文件管理/操作程序BOM工艺路线数据表处方,GMP,工艺验证验证草案验证报告验证批数再验证清洁验证,BPR,制剂部分灌装部分清洁部分包装部分检查部分PIC部分,验证草案验证报告验证批数再验证稳定性研究加速稳定性考察长期稳定性考察,物料平衡,28,药,师,执,业,继,续,教,育,变更评估项目（以工艺为例）,29,ERP系统数据库更新库房信息QC信息物料清单设备清单,物料影响到相关产品涉及到委托加工方涉及到委托实验室升级或起草质量协议创建新的物料编码影响到供应商法规相关信息和支持文件备案审批后的执行,执,业,药,师,继,续,教,育,变更评估项目（以试验方法、标准为例）,30,人员实施培训文件影响的程序质量标准需新标准的说明需微生物评估影响剂量的准确性影响取样说明需要供应商批准,实验室设备需新的设备设备需要验证、校验分析影响当地方法的开发/验证/确认影响批次整体考察影响参考标准,执,业,药,师,继,续,教,育,变更评估项目（以试验方法、标准变更为例）,物流影响当地相关产品需告知购买/运送需要新的或升级质量协议需要更改已处理的订单影响库存限制产品的陪送体系需要新的或更新稳定性研究需要在实验室管理系统更新数据影响合同实验室的资格状,法规与当地法规文件冲突需要在当地政府机关备案等待批准后才实施,31,况及服务协议,执,业,药,师,继,续,教,育,案例：变更评估项目（以水系统增加用水点为例）用水的目的与水质标准的符合性增加用水点对风险评估对原有系统的影响对环境区域的影响GMP法规的评估项目实施方案的评审验证的实施SOP的修订监测运行操作培训采购生产的影响的评估,32,执,业,药,师,继,续,教,育,步骤3：变更审批审核人员相关部门注册部门质量授权人变更管理委员会审批的结论批准有条件批准不批准,33,执,业,药,师,继,续,教,育,步骤4：变更执行原则未经批准严禁对已经批准的各种标准、规定、条件等进行进行变更执行按照变更方案执行变更措施变更措施中的临时变更对评估评估预计不足，导致变更结果的失控完成书面执行报告确认措施执行结果完成日期必要的书面报告记载,34,执,业,药,师,继,续,教,育,步骤5：变更执行确认确认部门：QA部门确认内容：变更措施执行情况变更措施有效性的评估变更正式执行日期各项变更措施相关文件的关闭,35,执,业,药,师,继,续,教,育,变更处理相关部门的职责变更申请部门提供详细的变更方案、依据、变更的执行变更前的人员培训QA确认变更内容和支持的依据对变更执行结果进行确认变更处理文件的归档,36,执,业,药,师,继,续,教,育,变更文件的管理变更申请变更描述变更申请人变更内容变更的理由变更的实施时间相关的支持性文件变更申请的编号便于追溯的序列号,37,执,业,药,师,继,续,教,育,变更文件的管理变更申请的使用相关部门工作现场变更申请的存档确认所有的内容相关变更内容执行的记载变更申请的回顾定期的汇总总结,38,执,业,药,师,继,续,教,育,3. 变更控制的难点变更控制参与人员的知识、经验和能力变更控制的评价变更控制的范围的控制计划性变更与临时变更的区别计划性变更:可以提前策划，进行实施的变更临时性变更：仅适用于某一段时间或几批样品的变更非计划性变更。使工艺过程、方法或设备恢复正常运作需立即实施的变更,39,执,业,药,师,继,续,教,育,4、如何进行偏差处理什么是偏差？偏差的类型偏差处理的原则偏差处理的流程偏差处理各相关部门的职责偏差处理中的几点难点,40,执,业,药,师,继,续,教,育,什么是偏差？与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件、安全、环境等不相符的情况，它包括药品生产的全过程和各种相关影响因素。需要评估是否影响产品产品的质量产品的安全有效性纯度有关法律法规,41,执,业,药,师,继,续,教,育,偏差处理的目的对不符合性事件的评价、控制、责任、文档和解决方法提供了指导作用。表明不符合性问题在产品释放前得到有些的控制。进行有效的进行质量追溯。积累公司的知识系统。强度QA的质量参与,42,执,业,药,师,继,续,教,育,偏差处理的依据,21CFR Subpart,J: 记载；,211.192 部分生产记录参考。211.180(f)部分总需求。211.180(b)(12)部分批生产和控制记录。211.198(a)部分投诉文件。,43,执,业,药,师,继,续,教,育,偏差处理的范围该政策适用于下列方面：在生产，转运，取样，储存或上市产品的检验，原材料或组分等方面产生的任何不符合性。影响到设施，设备，过程，用于生产及检验系统和程序等方面的任何不符合性。不可接受的产品的缺陷是显著的且必须以不符合性报告来记录。该政策不适用于下列方面：在生产过程中发生的产品缺陷是表面的或本质上无关重要的。依据变更控制系统对实践，标准，记录和/或程序进行有计划的变更。,44,执,业,药,师,继,续,教,育,偏差的类型与生产工艺有关的偏差：在生产或QC检验过程中发生的与与下列文件或规定不相符的偏差已经批准的批生产记录原辅料、包装材料、中间体、半成品、成品的质量标准生产过程控制标准,45,执,业,药,师,继,续,教,育,偏差的类型与生产条件有关的偏差：与设定的生产条件不相符的偏差水、电、气（汽）的正常供应设备的正常运行计量器具的校验环境控制结果安全与环境方面条件,46,执,业,药,师,继,续,教,育,偏差处理的原则任何人员必须按照已经批准的文件进行管理和操作。出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程序进行。严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经批准私自进行偏差处理的情况。,47,执,业,药,师,继,续,教,育,案例1：物料混淆2006年3月10日，在生产200203301批时，配制乳膏剂时，发现库房发的卡波姆的牌号与处方规定的不一致，但发现时，已投了1.5kg错误的物料。,48,执,业,药,师,继,续,教,育,案例2：产品污染2005年3月17日，在包装时，在生产到第7桶时，发现个别的片子上有黑色的油渍。,49,执,业,药,师,继,续,教,育,案例3：生产条件破坏2007年7月8日时，某片剂生产车间万级洁净生产区域突然停电，洁净空调系统于9：00停止运行，随后采用自备发电机发电，到9：35洁净空调系统运行，房间各点压差正常。,50,执,业,药,师,继,续,教,育,案例4：SOP没有有效执行2006年11月12日在生产200203309批结束后按照清洁SOP要求在线清洁1小时，但在线清洁到20分钟时设备发生故障，直至第二天凌晨2：00才修好，随后维修人员只简单的清场就离开工作现场。,51,执,业,药,师,继,续,教,育,偏差的来源设备/设施停电；未对设备校验;以及对设备/设施/系统的环境和微生物监测结果超过标准.人员/实施这类包括在生产运行的范围内程序,人员,实际要求或规程. 如包括未在正确硬度压片,把软管放在地板上未执行程序.文件/记录这类包括不规范的或不完整的记录.如在包装上印上不正确的标签号码,生产记录未填写完全产品/物料这类包括物料或成分不符合标准.,52,师,执,业,药,继,续,教,育,偏差处理步骤：,53,1.偏差发现6.CAPA跟踪5.CAPA,2.现场控制3.纠正制定与审批4.质量调查,执,业,药,师,继,续,教,育,步骤1：偏差发现偏差的发起：偏差发现部门偏差处理单,54,执,业,药,师,继,续,教,育,步骤1：偏差发现偏差的发现信息基本信息涉及偏差的物料、设备、产品的名称涉及偏差的物料、产品的编码与入库序号或批号偏差发生的日期、地点、时间偏差的发现人偏差发生的过程偏差涉及的物料的数量偏差过程的描述偏差的应急处理措施可能的原因,55,执,业,药,师,继,续,教,育,步骤1：偏差发现偏差信息的来源过程控制外来异物潜在污染包装材料缺陷计划的执行的延误校验与预防维修生产中断生产条件监测不合格物料存放文件缺陷人员差错,56,执,业,药,师,继,续,教,育,步骤2：现场控制现场控制的目的防止偏差的物料的误用防止偏差再次发生现场控制的对象涉及偏差的物料清场隔离标注质量状态控制涉及偏差的设备标注,57,执,业,药,师,继,续,教,育,步骤2：现场控制现场控制的目的防止偏差的物料的误用防止偏差再次发生现场控制的对象涉及偏差的物料清场隔离标注质量状态控制涉及偏差的设备标注,58,执,业,药,师,继,续,教,育,步骤3：纠正的制定与审批纠正的目的:物料与成品的应急处理进行风险评估确定偏差严重等级决定是否进行质量调查,59,执,业,药,师,继,续,教,育,步骤3：纠正的制定与审批偏差的严重等级严重：违法法律法规违法GMP要求造出成品报废影响企业和产品形象重大影响最终成品质量，需要复验；违法GMP行为轻微不影响最终成品质量,60,执,业,药,师,继,续,教,育,步骤4：质量调查质量调查的目的查明偏差发生的原因为制定纠正措施与预防措施提供依据调查期限：30天（正常）,61,执,业,药,师,继,续,教,育,偏差调查信息文件信息相关文件调查过程采取措施调查结果相关文件/数据/卷宗调查情况原因的追查追查原因的类别采取的措施实际完成的数据,62,师,药,业,执,继,续,教,育,偏差调查的信息来源与问题根源,63,调查的信息来源文件方面设备方面过程方面技术调查相关方调查物料的分析与应急措施,问题的根源:人员/行为设备/设施产品/物料文件/记录环境测量其它,执,业,药,师,继,续,教,育,偏差调查方法,1、分析症状症状的界定测评症状,3.验证设想验证策略信息收集计划需要信息信息来源收集数据,2、,构建设想假设推理排列设想选择假设,查资料现场核对分析结果提问：5W，即5个为什么 ？数理统计 ：定性 确认 ；数据量化。,64,4,识别根本原因,师,继,续,教,育,药,业,执,偏差调查示意图(以实验室超常）异常或超标结果的处理仪器,设备,人员失误疲惫,试管灭菌釜,失误,操作,培训,检验,结果,65,更换供应商培养基污染,HEPA泄漏无合格证环境条件,超标操作服破裂,执,业,药,师,继,续,教,育,案例分析：一、 事 件 的 起 因在2000年2月1日，某生产线生产人员反映该生产线在生产XXX胶囊 0001和0002批时，由于水泡板成型不良造成胶囊不能填充，致使胶囊在水泡机扫描站处被挤出后夹破。为了证实此情况，生产车间对 0001批的第22 托板和第25托板两个托板进行人工返检，在返检过程中发现确实存在生产线人员反映的质量缺陷，随后按照偏差处理程序（偏差处理单编号：AN 0460）对0001和0002两 批 XXX 胶囊成品进行返 工。,66,执,业,药,师,继,续,教,育,案例分析：二、 调 查 的 依 据为 全 面 调 查 对 此 次 质 量 事 故， 对 该 这 两 批 生 产 的生 产 文 件、 库 存 、 销 售 等 生 产 文 件 进 行 复 核。 主 要调 查 的 依 据 有：批 包 装 记 录；操 作 工 作 业 单；库 存 记 录；发 货 记 录；返 工 挑 选 记 录。,67,执,业,药,师,继,续,教,育,案例分析：三、 生产和发货的基本情况四、 返工情况,68,执,业,药,师,继,续,教,育,案例分析：五、 原因分析水 泡 成 型 不 良， 胶 囊 挤 破胶囊漏粉水泡板在传输过程中被拔叉拔坏,69,执,业,药,师,继,续,教,育,步骤5：纠正措施与预防措施的制定和审批纠正、纠正措施：纠正是“为消除已发现的缺陷所采取的措施”，是针对某一缺陷事件进行的处置，其目的是将缺陷事件改变为合格事件。纠正措施是“为消除已发现的缺陷或其他不期望情况的原因所采取的措施”。是针对产生的原因，其目的是消除缺陷项目原因防止类似不合格再次发生，具有持续改进的作用。预防措施“为消除确定潜在不合格及其原因”。是防止不合格发生的措施的需求 。,70,执,业,药,师,继,续,教,育,步骤5：纠正措施与预防措施的制定和审批纠正措施与预防措施建议要确定缺陷项目事实；纠正已经发生的缺陷；找出其他类似的缺陷项目，能够举一反三；对缺陷项目产生的原因进行调查和分析；提出有效的消除该原因的措施。物料的最终处理措施的建议,71,执,业,药,师,继,续,教,育,步骤5：CAPA控制纠正与预防措施的主要手段：设备设施化学与微生物检验检验SOP修订工艺规程或PBR修订质量标准修订稳定性试验校验验证供应商控制培训其它,72,执,业,药,师,继,续,教,育,步骤6：CAPA跟踪纠正与预防措施确认的内容：原因的分析， 受检查部门针对缺陷项目的原因的分析是否全面和系统？是否流于形式？措施制度的方面，针对缺陷项目的原