工艺用水讲稿讲

1 前言 在水的处理 储存和分配过程中 水的质量 包括微生物和化学质量 控制是关注焦点与其他产品的组分不同 水通常从水系统环路的使用点直接取用 不像其他物料要经过质量检验和质量评价程序因此 在水系统的各个环节 都应采取措施 以使水的质量符合设定标准 2 基本原则 制水设备应当满足水质要求并通过验证 其制备 储存 输送应能防止微生物的污染和滋生 并不应对产品质量和性能造成影响 制水设备应定期清洗 消毒 维护 应当配备水质监控的仪器与设备 并定期记录监控结果 建立基本规程和记录 工艺用水应制定工艺用水的规程 验证并规定工艺用水的质量标准 检验周期和保存期限 应当配备相应的储水条件和水质监测设备 定期记录并保存监测结果 3 基本原则 制水过程是一个 特殊过程 过程的确认应通过客观证据证明这个制水过程能够在相当长的时间持续地制备出符合要求的水清洗与消毒 4 依据 美国药典欧洲药典PIC SGMP21CFR210 211WHOGMP water 技术报告Series929 39thReportAnnex3FDAGuidetoinspectionsofhighpuritywatersystemsEMEAFDAAudits483s 相关警告信 5 工艺用水的划分 饮用水 Potable Water 工艺用水的 原水 可以是自来水或深井水符合国家标准GB5749 2006 生活饮用水卫生标准 原水 不能直接用于医疗器械的精洗 生活饮用水水质常规指标及限值 doc纯化水 PurifiedWater 为 原水 经蒸馏 离子交换 反渗透等或其他适宜的方法制得的符合 中国药典 规定的水 6 工艺用水的划分 注射用水 WaterforInjection 为纯化水经蒸馏所得的水 应符合细菌内毒素的试验要求 注射用水必须在有效防止内毒素产生的条件下制取 储存及分装 灭菌注射用水 SterileWaterforInjection 为注射用水按照注射剂生产工艺制备而得 主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂 7 工艺用水的划分 工艺用水的应用 精洗 配制和溶解针剂等关于去离子水和蒸馏水 根据水的制备方法来划分 中国药典 不采用此种分类方法 而是采用名称与水的制造过程脱钩 用化学和微生物的角度根据质量指标对水进行分类注意 由于各种制备方法存在不同污染的可能性 因此对各生产装置要特别注意是否有微生物污染 对各个部位及流出的水应经常监测 尤其是这些部位停用几小时后再使用时 8 水中的污染物 可溶性无机物可溶性有机物胶质颗粒微生物热源气体等根据污染物的不同采取不同的纯化手段 9 饮用水 GB5749 蒸馏法离子交换法反渗透法或其他适宜的方法 纯化水 蒸馏 注射用水 注射剂生产工艺 灭菌注射用水 中国药典 有效版本 原水 原水 10 纯化水的用途 零部件的清洗工作台面的清洗器具清洗生产工艺中的冷却水洁净室 工作服的清洗配制液冻干机内腔的清洗 产品为冻干品时 其他 11 纯化水制备流程 纯化水制备流程 其可由五个部分组成 1 预处理 也称前处理装置 2 初级除盐装置3 深度除盐装置4 后处理装置5 纯化水输送分配系统 12 工艺用水系统微生物污染的主要原因 进料水 革兰氏阳性菌 使用了没有过滤器保护的排气口使用了质量可信度不高的空气过滤器被污染的出口处发生了水的倒流排气口堵塞等水的分配系统有内源性污染革兰氏阳性菌细胞壁外膜分泌的脂多糖 成为内毒素的发源地 主要采用阻止微生物进入和抑制繁殖的方法对系统进行清洗消毒 13 去除热原 去除热原是工艺用水系统设计建造的重要目标之一 自水的预处理开始 直到注射用水的使用点 水处理的许多工艺环节都考虑了去除热原的要求 如活性炭过滤 有机物去除器 反渗透 超过滤及蒸馏 纯化水也有控制细菌内毒素的要求 USP32和中国2010 欧洲药典2000增补版中 已作出了 细菌内毒素低于0 25EU mL 的规定 这意味着对制药用水细菌内毒素的控制将会更加严格 注射用水 中国药典和欧美药典对细菌内毒素的控制标准完全一致 14 对化学和微生物限度的控制 工艺用水的制备 储存与分配工艺用水系统的化学指标控制工艺用水系统的微生物控制工艺用水系统的制水流程工艺用水系统的材料与安装工艺用水系统的验证 15 水系统需要关注的 水的质量压力 系统正压温度流速采样点自控 16 水系统总体设计 企业所在地的饮用水在不同季节的理化和微生物指标进行调查研究 以明确胶质 硬度 二氧化碳和含氯量水平等还应考虑 制水系统要求 doc总体设计 doc 17 纯化水系统配置原则 制备设施防止微生物的滋生和污染储水罐 输水泵 管道及阀门材质 种类储水罐的通气口储水管道及其配置原则任何不流动的支管 死水储水管道的管内流动速度应大于2m s保温循环水温 JPG 不是必须 注射用水必须 18 纯化水系统配置原则 使用点和取样点的设置静止存水24h不能用完必须放空WFI回路的用户点不设过滤器Deadleg wmv 原因一是容易微生物集聚 二是影响流速同样有微生物孳生风险换热器两边压差检测现场检测仪器设备 19 纯化水制备 20 注射用水系统配置原则 除了符合纯化水的一般要求外 还应采用循环水系统储水罐 输水泵 管路及阀门材质 种类应符合要求储水罐的通气口安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器一般采用多效蒸馏的方法具备产生纯蒸汽的设备注射用水的储存应80度保温 75度以上保温循环或4度以下存放总进水口及总回水口应设有温度计 并应设有取样口储罐和管路要规定清洗 灭菌周期 21 小型制水设备 22 水处理系统的规模 取决于 原水 水质 生产用水量及工艺对水质的要求 原水 水质和工艺对水质的要求决定了制水流程的繁简 而用水量只决定了设备的大小系统设计应简单 可靠 拆装简便 应尽量采用标准化 通用化和系统化的零部件 23 工艺管路的安装 工艺管路的安装宜采用由顶棚穿越进入用水点 不宜由地面穿出 以避免工艺用水在管道中的滞留 循环回路不宜安装过低 进水管路安装也不宜过低 可能造成双向污染的风险 支管路的零死水段隔膜阀的原理及选用管路内表面质量的重要性 表面抛光 24 工艺管路的安装 管路设计无多余支管 管件 阀门和盲管 管路设计尽量遵从给水管路宜竖向布置 在靠近用水设备附近横向引入的原则尽量不在设备上方布置横向管路 防止水在横管上静止滞留从竖管上引入支管长度要短 一般不超过支管直径的6倍管路弯曲半径尽量大 若小容易积水管路中的阀门采用不易积水的旋塞 球阀 隔膜阀 卫生蝶阀和卫生截止阀等管路连接最大程度避免丝扣连接 采用不易积水的对接法兰或活套法兰 25 管路的坡度 管路分配设计中应考虑适当的坡度 有利于管路内能排净水一般排水管的坡度为1 或1cm m若有积水 必须设置积水排泄点和阀门 排水点应尽量少美国药典对纯化水和注射用水系统的管路处于 湍流状态 下流动 而不是 滞流 湍流 的状态越明显 各点速度趋向平均的程度越高 当处于十分稳定的湍流状态时 其平均速度为管中心最大速度的80 90 26 重要的辅助设施 洁净蒸汽 对工艺用水系统周期灭菌压缩空气 对系统实施过压或冷却 也可用于阴阳离子混床中再生后的树脂的重新混和氮气 使纯化水储罐保持正压检测仪器 现场测试电导率和氯离子 硫酸根离子等压力表 用于检测系统阻力 27 纯化水制水流程 原水 原水加压泵 多介质过滤器 活性炭过滤器 软水器 精密过滤器 第一级反渗透 PH调节 中间水箱 第二级反渗透 纯化水箱 纯水泵 紫外线灭菌器 微孔过滤器 用水点 28 注射用水制水流程 纯化水 多效蒸馏 注射用水储罐 紫外线灭菌器 微孔过滤器 超滤 用水点 29 典型制水设备 原水储罐设置高 低水位电磁感应液位计 动态检测水箱液位 水箱材料多采用非金属 如聚乙烯等原水泵可采用离心泵 设置高过热保护器 压力控制器 最好设有自动报警系统药箱 计量泵假如原水水质浊度较高 通常运用精密计量泵进行自动加药 或根据原水水质加入适量的絮凝剂 使原水中的藻类 胶体 颗粒及部分有机物凝聚为较大的颗粒 以便经后面的砂滤去除 30 典型制水设备 机械过滤器所用的滤料多采用大颗粒石英砂 把原水中的絮状杂质去除 通过机械过滤器处理后 出水的浊度降低 机械过滤器罐体可采用玻璃内衬PE胆的非金属罐体 或不锈钢内衬橡胶罐体活性炭过滤器因反渗透进水除了要求淤积密度指数SDI 5外 还要求余氯 0 1mg L 为此配置了活性炭过滤器 活性炭过滤器主要有二个功能 吸附水中的有机物 吸附率为60 左右 吸附水中的残余氯离子 粒径1 2nm 机械过滤器无法去除 31 典型制水设备 软水器利用钠型离子树脂中可交换的Na 将水中的Ca2 和Mg2 置换出来 使原水变成软化水 可以有效防止反渗透膜表面结垢 提高反渗透膜的工作寿命和处理效果精密过滤通常由熔喷成型的孔径为5 m的聚丙烯 PP 膜组成 作用是防止上一道过滤工序可能的泄漏 是反渗透膜前的最后一道处理工艺 32 反渗透 33 反渗透工作原理 反渗透技术是当今最先进和最节能有效的膜分离技术 其原理是在高于溶液渗透压的作用下 依据其它物质不能透过半透膜而将这些物质和水分离开来 这种特制的半透膜称为反渗透膜由于反渗透膜的膜孔径非常小 因此能够有效地去除水中地溶解盐类 胶体 微生物 有机物等 去除率高达97 98 34 典型制水设备 反渗透主机主要部分为反渗透膜组件反渗透的出水偏酸性残余的反渗透基准水温为25 左右 水的利用率75 左右控制系统可采用微电脑PLC控制 实现反渗透膜组件的顺洗 制水 水箱水位控制 药洗 高压泵的高低压保护 过热保护等工艺过程的全自动控制 并带有电导率的随机显示 35 典型制水设备 纯化水箱材质可采用S304不锈钢纯水泵中间增压泵 设置过热保护器 压力控制器 水量监控器 并能自动报警酸碱再生箱与水力喷射泵为确保混床中阴阳离子树脂的再生需要而配置 采用耐腐蚀的非金属材料 36 离子交换 37 离子交换的原理 使用带电电荷相互吸引的原理 去除水中的电解质离子 其特点是利用离子交换树脂在水中和钙镁及钠离子接触交换 从而得到纯化水基本结构 设备部件 容器柱体 封头 安装架 阀门 管路交换树脂等设备材质 有机玻璃 不锈钢 玻璃钢 碳钢等设备形式 阳离子床 阴离子床 混合床等 可以串连和组合 38 典型制水设备 阴阳离子混床通常配制2台 1台使用 1台进行再生处理 微孔过滤器由孔径为0 22 m的聚四氟乙烯滤棒组合成 作用是去除经上述处理后在纯化水中残留的微小颗粒和离子交换中泄漏的破碎树脂等二级纯化水箱纯化水成品水箱 为316L不锈钢材料 为了使容器内积水完全排空和便于在线清洗 应采用圆顶圆底立式结构 39 典型制水设备 二级纯化水泵采用卫生级泵 泵的形式应为无容积式气隙 泵底最低处应安装排水阀用以将水排尽 最好设置自动报警系统 同时使用功率应足够 足以使系统内水的流速大于2m s紫外线灭菌器为了防止管道上的滞留水及容器内壁滋生细菌而影响水质而安装 40 消毒和灭菌 巴氏灭菌低温时间较长使用回路臭氧国内处于起步阶段 国外1905年起用于水处理杀菌能力不受PH值变化和氨的影响灭菌 消毒作用瞬时发生半衰期为30 60分钟适用于水质和水量稳定的系统 41 消毒和灭菌 紫外线消毒波长在200 300nm 因为细菌中的DNA的紫外吸收峰值在254 257之间灭菌效果与紫外线照射量不成线性关系由外壳 低压汞灯 石英套管及电气设施组成照射时间时灭菌效果的决定因素安装位置离使用点越近越好流量影响较大注意事项 42 紫外线不同照射量时的灭菌率 43 纯化水和注射用水的区别 纯化水与注射用水二者的区别还在于制水工艺 纯化水的制备工艺可以有各种选择 但各国药典对注射用水的制备工艺均有限定条件 如美国药典明确规定注射用水的制备工艺只能是蒸馏及反渗透 中国药典则规定注射用水的生产工艺必须是蒸馏 44 纯化水水质控制 欧洲药典中总有机碳 TOC 和易氧化物项目 可认选一项监控美国药典中规定 企业自用的纯化水监测TOC和电导率 商业用的纯化水应符合无菌纯水的试验要求 纯化水不得用于制备肠外制剂纯化水生产和储存期间 应有适当措施对总好氧菌数有效地监控 应建立适当地警戒限度和纠偏限度 微生物限度是指微生物污染达到某一数值 表明纯化水系统已经偏离了正常运行的条件 应采取纠正措施 使系统回到正常的运行状态 45 水质检测 中国药典 2010版酸碱度 氯化物 硫酸盐 钙盐 硝酸盐 亚硝酸盐 氨 二氧化碳 易氧化物 不挥发物 重金属 微生物限度 细菌内毒素等TOC测试 美国药典用此项目替代了易氧化物的定性检测 TOC是宏观调控项目 各种有机污染物 微生物及细菌内毒素等有机碳化合物经过催化 氧化后均会转变成二氧化碳 进而改变水的电导率如果TOC控制在一个低水平上 就意味着水中有机物 微生物及细菌内毒素的含量处于较好的受控状态微生物限度纯化水 最小样品量1 0ml 注射用水 最小样品量100ml 滤膜法 46 工艺用水的验证 必须确认的内容 整个系统设计 零件和所用材质都要符合功能要求要达到的质量指标与系统运行有关的清洗 消毒 维修 预防性维护保养等详细计划和实施为确保探测到系统的超标情况所采取的措施并能确保有效对系统进行连续控制的全面采样计划运行和维修人员的培训纪录和文件的