DACH1在肿瘤细胞中的作用机制探讨

DACH1在肿瘤细胞中的作用机制探讨摘要细胞命运决定因子DACH1在肿瘤细胞尤其是激素依赖性肿瘤细胞中的表达与肿瘤的发生发展关系密切，但是其确切的作用机制还没有形成统一的认识。DACH1可能主要是通过对TGF-信号通路及细胞周期蛋白表达的影响来发挥作用，是一种潜在的抑癌基因。关键词细胞命运决定因子DACH1；转化生长因子-；细胞周期蛋白D1；激活蛋白-1中图分类号R34文献标识码A文章编号1674-4721（2013）02（a）-0026-02细胞命运决定因子DACH1（cellfatedeterminationfactordachshund1）是近年来在乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌等肿瘤细胞中研究比较多的一个基因，其作用机制及其功能还没有被广泛的确认，但大部分研究认为其具有抑制肿瘤的作用。本文就DACH1在肿瘤细胞中作用机制的相关研究综述如下：1DACH1来源果蝇复眼的形成受到视网膜决定信号通路的调控，这个信号通路包括eyeless（ey），sineoculis（so），eyesabsent（eya）和dachshund（dac）等基因，这些基因的异常表达会引起果蝇异位眼的形成，其中dac基因能单独诱导果蝇异位眼的形成，且对细胞分化方向起决定作用1。这条信号通路在多细胞动物和脊椎动物之间是高度保守的，多细胞动物中的ey、so、eya、dac基因分别与脊椎动物的Pax6、Six、Eya、DACH基因同源，这些基因在器官形成中发挥重要作用。细胞命运决定因子DACH1是Hammond在哺乳动物中发现的果蝇dac基因的同源基因，作为果蝇高突变的表皮生长因子受体（EGFR）的主要抑制剂dac基因被克隆出来1，它编码的蛋白在促进果蝇四肢和眼睛的分化方面有重要作用。人DACH1基因位于13q212，其编码的蛋白主要位于细胞核内。DACH1基因在乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌3中表达缺失或低表达，提示DACH1基因可能是一种新的抑癌基因。2DACH1的结构DACH1蛋白有两个从果蝇到人类高度保守的区域即氨基端的DachBox-N和羧基端的DachBox-C。DACH1基因的DS结构域与原癌基因Ski/Sno（DS结构域）家族高度相似，这也是DACH1发挥功能的重要区域4。DS结构域形成螺旋-转角-螺旋结构，具有结合DNA的潜力，能够与DNA连接的转录因子（c-Jun、Smads、Six和ER）相互作用从而发挥重要功能5。因此，DACH1基因可以通过DS结构域参与到肿瘤相关信号通路的不同环节，来影响癌细胞的增殖分化与侵袭。而且，DACH1能够直接与DNA结合来发挥作用。3DACH1的作用机制3.1DACH1与TGF-/SMAD信号通路TGF-/SMAD信号通路具有两面性，既可以抑制增殖也可作为促进肿瘤的形成。DACH1在调节异常的TGF-信号通路中发挥重要作用。DACH1尤其是它的DS结构域通过与内源性NCoR和Smad4相互作用来抑制TGF-信号通路中TGF-诱导的AP-1和Smads信号的表达6。NcoR能够增强DACH1的这种抑制作用。Smad4给DACH1提供了一个DNA连接平台，从而能够使其有效地抑制SBE（Smad-bindingelement）和AP-1信号。Jun和Fos能够通过DNA序列特异性的方式调节AP-1的转录水平。增殖信号能够诱导c-Fos和c-Jun的表达，c-Jun是与DNA结合的转录因子，能够增强AP-1的转录活性，DACH1通过其调节基因转录，抑制c-Jun诱导的DNA合成和细胞增殖7，c-Jun的过度表达能够解除DACH1对细胞增殖的抑制。也有文献报道DACH1能够与cyclinD1增强子的AP-1及CRE位点结合，这样就形成了一个多聚体抑制复合物，抑制cyclinD1的表达和DNA的合成。在人类乳腺癌上皮细胞，DACH1是cyclinD1的生理性调节因子，同时，cyclinD1基因是DACH1在乳腺癌细胞内的作用靶点。AP-1能够诱导cyclinD1的转录8，DACH1与c-Jun的相互作用可以抑制AP-1的活性。上述作用途径都与TGF-/SMAD信号通路有关，由此可见，DACH1可以直接或间接地作用于多个这一信号通路中的转录因子，通过对转录因子表达水平的调节来发挥抑制肿瘤的作用。3.2DACH1与激素依赖性肿瘤DACH1蛋白在子宫内膜癌组织的表达主要定位于腺体细胞胞核中，它与雌激素受体（estrogenreceptor，ER）和孕激素受体（progesteronereceptor，PR）的表达呈正相关。子宫内膜癌中PR、ER都有不同程度的丢失，因此，DACH1与ER、PR之间有可能通过某种共同的信号通路来影响相关的激素依赖性肿瘤的增殖与分化。在乳腺癌和前列腺癌中也有类似的报道。3.3DACH1与肿瘤干细胞对乳腺癌肿瘤干细胞的研究发现，内源性DACH1基因可调节体外和体内乳腺肿瘤干细胞的数量和功能，DACH1基因低表达伴随着高表达乳腺肿瘤干细胞标志物（CD44+/CD24-）。Sox2、Klf4和Lin28在保持干细胞多潜能性方面有重要作用，DACH1基因通过一段保守区域直接抑制乳腺癌干细胞Sox2、Klf4和Lin28基因启动子，进而抑制乳腺癌干细胞的扩增和阻断乳腺癌扩增长9。3.4DACH1与白血病LeeJW等10研究发现，DACH1在骨髓细胞肿瘤中的作用与在其他组织中的作用相反。在髓系祖细胞，DACH1通过对细胞周期蛋白的调节来影响骨髓细胞的增殖周期，包括增加cyclinD1、D3、F、Cdk1、4、6和p27Kip1的表达，抑制p21cip1的表达，上调转录因子Sox2、Oct4和Klf4的表达。cyclinD-Cdk4/6是DACH1在髓系白血病发挥作用的主要靶点11，转录因子Sox2、Oct4和Klf4表达的上调会引起肿瘤干细胞表型（CD44+/CD24-）的表达。在加速期的髓系白血病中DACH1的表达会明显的上调12，从而促进白血病细胞的增殖与恶化。4小结综上所述，DACH1在激素依赖性肿瘤及神经胶质瘤、小细胞肺癌等大部分肿瘤中可作为一个抑癌基因，有望成为肿瘤生物治疗的靶点。但在髓系白血病中的异常高表达给DACH1的功能提出了质疑，有可能DACH1影响的信号通路不同产生了不同的作用。DACH1通过对TGF-信号通路中转录因子及其效应分子的影响产生抑癌作用，而对细胞周期蛋白的影响可能在不同的组织中有不同的作用，有待于进一步研究。总之，DACH1在肿瘤发生发展过程中发挥着不可忽视的作用。参考文献1MardonG，SolomonNM，RubinGM.DachshundencodesanuclearproteinrequiredfornormaleyeandlegdevelopmentinDrosophilaJ.Development，1994，120（12）：3473-3486.2KozmikZ，CveklA.LocalizationofthehumanhomologueoftheDrosophiladachshundgene（DACH）tochromosome13q21J.Genomics，1999，59（1）：110-111.3李少儒.DACH1在子宫内膜癌中的表达及其与ER、PR表达的相关性研究D.山东大学，2010.4KawakamiK，SatoS，OzakiH，etal.Sixfamilygenes-structureandfunctionastranscriptionfactorsandtheirrolesindevelopmentJ.Bioessays，2000，22（7）：616-626.5PopovVM，ZhouJ，ShirleyLA，etal.ThecellfatedeterminationfactorDACH1isexpressedinestrogenreceptor-alpha-positivebreastcancerandrepressesestrogenreceptor-alphasignalingJ.CancerRes，2009，69（14）：5752-5760.6WuK，YangY，WangC，etal.DACH1inhibitstransforminggrowthfactor-betasignalingthroughbindingSmad4J.JBiolChem.2003，278（51）：51673-51684.7WuK，LiuM，LiA，etal.CellfatedeterminationfactorDACH1inhibitsc-Jun-inducedcontact-independentgrowthJ.MolBiolCell，2007，18（3）：755-767.8WisdomR，JohnsonRS，MooreC.c-JunregulatescellcycleprogressionandapoptosisbydistinctmechanismsJ.EMBOJ，1999，18（1）：188-197.9WuK，JiaoX，LiZ，etal.CellfatedeterminationfactorDachshundreprogramsbreastcancerstemcellfunctionJ.JBiolChem，2011，286（3）：2132-2142.10LeeJW，KimHS，KimS，etal.DACH1regulatescellcycleprogressionofmyeloidcellsthroughthecontrolofcyclinD，Cdk4/6andp21（Cip1）J.BiochemBiophysResCommun，2012，420（1）：91-95.11Munoz-AlonsoMJ，AcostaJC，RichardC，etal.p21Cip1andp27Kip1inducedistinctcellcycleeffectsanddifferentiationp