还原反应.doc

9 还原反应通过还原反应，可将不饱和结构转化为饱和结构，将羰基化合物转化为醇，等等，可以实现多种官能团的转化，在药物合成中有着广泛的应用。本章主要内容为，碳-碳(杂)不饱和结构的还原，多种含氧不饱和结构的化学还原以及氢解等，催化多相加氢等大工业生产常见的还原过程以及生物法还原不在本章重点讨论范围之内。9.1多相催化加氢、催化转移氢化和均相催化加氢多相催化加氢可以完成从酰卤、炔烃、酮、硝基物、芳烃到羧酸，几乎所有不饱和结构的还原。多相催化加氢以氢气为氢源，适应面广，但有时需加压，而且当底物中存在多个活性基团时，存在还原的选择性问题。不同官能团被还原的反应活性不同，催化剂及反应条件也不同。通常情况下，表9.1的内容可作为催化加氢活性顺序(及反应条件)的参考。表9.1 不同官能团加氢难易顺序表(易难)当底物分子中含多个可还原基团时，处在表的前部的基团将被优先还原。例如还原不饱和醛的羰基，可用加氢法，如果是还原其双键，则加氢法不合适。催化加氢反应示例：Finasteride中间体的合成。与多相催化加氢用氢气作氢源不同，催化转移氢化的氢源为有机化合物，通常为不饱和脂环烃、不饱和萜类或醇，如环己烯、alpha-蒎烯和异丙醇等。所用催化剂可以是钯黑或钯/碳，铂和铑的活性较低，而镍一般用于醇作氢源的反应。催化转移氢化主要适用于碳-碳不饱和键、硝基、偶氮基、亚胺基和氰基的还原，也可用于碳-卤键、苄基及烯丙基的氢解。具有反应条件温和，操作简单，基团选择性好等优点。表9.2列举了更多的应用实例。表9.2 一些催化转移氢化应用实例均相催化加氢的主要特点是催化剂以分子态溶解在反应介质中，起催化作用，其氢源为氢气。选择性好，反应条件温和。催化剂一般为第VIII族过渡元素Rh、Ru、Ir、Co以及Pt等的配合物。常见的配体是Cl、CN、PPh3、CO和胺等给电子体。在药物合成中，均相催化法主要应用于碳-碳双键的选择性还原，见表9.3。表9.3 常用均相催化剂的应用范9.2不饱和烃的还原烯烃、炔烃和芳烃可被还原为饱和烃，前两者的反应活性大于后者。烯烃和炔烃的还原广泛采用催化加氢或催化转移氢化法(略)，也可采用化学法；而芳烃的还原可采用剧烈条件下的催化加氢法(略)，也可采用化学法。9.2.1 烯烃的化学还原：硼氢化反应硼烷与碳-碳双键加成，生成烷基硼烷的反应称为硼氢化反应，所得硼烷经酸性水解可得饱和烃，是烯烃化学还原的主要方法。由于空间障碍的影响, 硼烷的三个氢被取代的难度是依次增加的, 可据此合成一取代和二取代的硼烷作还原剂, 具更好的选择性。硼氢化加成时，硼加到低度取代的碳上，如果取代度相同，产物分布则主要受空间障碍的影响。硼氢化反应选择性好，其产物可氧化水解为醇，在药物合成中应用广泛(机理略)。硼氢化钠/乙酸也可直接硼氢化烯烃，其硼氢化的活性物种是硼氢化钠和乙酸反应形成的配合物。9.2.2 芳烃的化学还原：Birch反应芳烃在液氨中用钠(锂或钾)还原，生成非共轭的环二烯的反应，称为Birch反应。苯环上的吸电子基可加速反应，并致生成1-取代-2,5-环己二烯，而供电子基则减慢反应，并致生成1-取代-1,4-环己二烯。这是由其反应机理决定的。对于给电子基取代的苯，则为：苯胺和苯甲醚衍生物的Birch还原合成意义较大，因为从它们还原得到的烯醚和烯胺易水解为酮。9.3醛和酮的羰基还原醛和酮的羰基在适当条件下可被还原，产物可以是去羰基的烃，也可以是醇。醛和酮在自然界中存在广泛，也易于合成制备。由醛或酮还原进行官能团转化，在药物合成和有机合成中有着重要的应用。9.3.1 还原为烃醛和酮的羰基还原为烃的主要方法有酸性条件下的锌汞齐法(Clemmensen还原)和碱性条件下的水合肼法(Wolf-Kishner-黄鸣龙还原)。(1) Clemmensen还原用510%的HgCl2水溶液处理锌粉(粒)，可得锌汞齐，将其与醛或酮在5%盐酸中回流可将醛基还原为甲基，酮基还原为亚甲基。Clemmensen还原的反应机理有人认为是自由基机理，也有人认为是碳正离子历程。以下为自由基机理。Clemmensen还原几乎可以用于所有的芳香族和脂肪族的酮的还原，反应易于进行，收率较高。底物分子中的羧基、酯基、酰胺基等不受影响。但此法在还原alpha-酮酸或alpha-酮酸酯时，只能还原酮羰基到羟基。对于不饱和酮，一般情况下孤立双键不受影响，与羰基共轭的双键同时被还原。与酯基共轭的双键，仅双键被还原。在应用于脂肪醛、酮或脂环酮时，Clemmensen还原法容易产生树脂状物或发生双分子偶联反应，生成频哪醇类化合物。该反应也不适应于对酸和热敏感的底物。但适当的条件下，仍可实现敏感化合物的还原，如抗凝血药吲哚布芬(Indobufen)的合成。(2) Wolf-Kishner-黄鸣龙还原醛或酮在强碱性介质中与水合肼缩合生成腙，腙受热分解放出氮气，同时羰基转化为甲基或亚甲基的反应，称为Wolf-Kishner-黄鸣龙还原。此法弥补了Clemmensen还原的不足，可用于对酸敏感的吡啶和四氢呋喃衍生物的羰基还原，尤其适用于甾体及难溶大分子羰基化合物。由以下反应机理可以看出，碱在脱氮过程中起到关键作用。对高温敏感的醛或酮，可先将其转化为腙，然后用叔丁醇钾在DMSO中以温和的条件脱氮，完成还原。(3)金属氢化合物还原金属氢化合物与醛或酮反应一般生成醇，但一定条件下，也可发生氢解反应生成烃基。其应用范围远不及前两种方法普遍。由以上两例可见，还原是在Liews酸存在下完成的，且底物的结构有利于形成稳定的碳正离子，由此可以推测其反应机理可能为：9.3.2 还原为醇醛和酮可被多种化学还原剂还原为醇，这些还原剂包括钠/醇、锌/氢氧化钠、铁/乙酸、连二亚硫酸钠以及金属氢化合物。二氧化硫脲也可以把酮还原为醇：二氧化硫脲在碱性条件下转化为脲和次硫酸根(SO2-)，后者具还原性，其还原过程可能与单电子转移有关。(1)金属氢化合物还原金属氢化合物是还原醛或酮羰基的首选试剂，该法具有反应条件温和、选择性好及收率高等优点。特别是一些取代的金属氢化合物，显示对官能团的高度选择性和较好的立体选择性。广泛使用的金属氢化合物有氢化铝锂(LiAlH4)、氢化硼钠(锂、钾)(Na(Li、K)BH4)以及三仲丁基硼氢化锂(LiBH(Bu-sec)3)等。反应示例：驱虫药左旋咪唑中间体的合成。反应示例：抗真菌药芬替康唑中间体的合成。反应机理：负氢在羰基上的亲核加成。反应活性：LiAlH4LiBH4NaBH4。活性越大，还原的基团就越多，选择性就越差。LiAlH4可与含活泼氢的化合物反应，放出氢气而失效，所以LiAlH4的反应一般要在非质子溶剂(Et2O或THF等)中进行，而常温下LiBH4和NaBH4对水和醇都较稳定，故其反应可以醇类作溶剂。底物结构：饱和醛或酮的反应活性大于alpha,beta-不饱和醛或酮，控制好条件，可选择性还原。对于alpha,beta-不饱和醛或酮的还原，常法得到的是饱和醇和不饱和醇的混合物。选择性地得到不饱和醇的方法是使用NaBCNH3或DIBALH (DiIsoButyl-Aluminum Hydride)。较好的选择性还原剂还有9-BBN (9-BoroBicyclo3.3.1- Nonane)，可高收率地还原多种a,b-不饱和醛或酮，而且分子中的亚硝基、羧基、酯基、酰胺基、氰基、硫键、联硫键及卤素等易还原的基团不受影响。9-BBN还原alpha,beta-不饱和酮示例。对于某些底物，位阻大的烷基取代的金属氢化合物可实现立体选择性还原。(2)醇铝催化的氢转移还原醛或酮与醇(异丙醇)在醇铝(异丙醇铝)存在下共热，醛或酮可被还原为相应的醇，而异丙醇则被氧化为丙酮，称为Meerwein-Ponndorf-Verly还原(MPV还原，Oppenauer氧化的逆反应)。底物中所含的碳-碳不饱和键、硝基、缩醛、氰基和卤素等基团不受影响。反应示例：肉桂醛的醛基还原。1,3-二酮、beta-酮酯等易于烯醇化的羰基化合物以及含酚羟基或羧基等酸性基团的羰基化合物易与醇铝形成铝盐，使反应受到影响，故这些化合物的还原一般不推荐采用此法；含氨基的醛或酮，也可因形成复盐而受到影响，但采用异丙醇钠可避免。反应机理：醇铝中介的负氢转移。9.3.3 还原胺化见胺的还原烷化，略。9.3.4 羰基化合物的双分子还原偶联羰基化合物的还原偶联是合成频哪醇的经典方法。还原剂常用镁汞齐或铝汞齐。9.4羧酸及其衍生物的还原羧酸及其衍生物易被还原成醛，并可进一步还原为醇。由羧酸及其衍生物还原是药物合成中获得醛的重要方法。羧酸及其衍生物的还原活性依还原方法而异。一般而言，酰氯活性最高，然后依次为酯、酰胺、酸酐和腈，羧酸本身活性较低，但采用高活性的还原剂及剧烈的反应条件也可实现还原。9.4.1 羧酸的还原化学法还原羧酸的最常用的还原剂是氢化铝锂，反应可在温和条件下进行，但一般不会停留在醛的阶段。负氢加成到羰基上，消除羟基(LiOH)得醛，醛继续还原得醇。硼氢化钠一般不能还原羧酸，但在三氯化铝的存在下，可将羧酸还原为醇。硼烷也是还原羧酸为醇的优良试剂，分子中的硝基、卤素和酰卤等基团不受影响。硼烷还原羧基的速度比还原其它基团快，因此，控制硼烷的用量及反应温度，可以在底物分子中含氰基、酯基或醛、酮羰基时还原羧基。硼烷还原羧基的反应速度，脂肪酸大于芳香酸，位阻小的酸大于位阻大的酸。脂肪酸酯反应速度很慢，芳香酸酯几乎不反应。9.4.2 酰卤的还原化学法还原酰卤为醛的最常用的还原剂是金属氢化合物，如三叔丁氧基氢化铝锂或三丁基锡氢。在低温下，还原芳酰卤和杂环酰卤的收率较高，而且不影响底物分子中的硝基、氰基、酯基、双键和醚键等。负氢加成到羰基上、消除卤素(卤化锂)得醛。9.4.3 酯和酰胺的还原依反应条件的不同，酯可被还原为醇、醛和双分子偶联反应。(1)酯还原为醇已有多种化学方法可将酯还原为醇，其中应用最为广泛的是金属氢化合物，其中又以氢化铝锂为最。 金属氢化合物作还原剂酯用0.5eq.的氢化铝锂还原，可得伯醇。负氢加成到羰基上，消除烷氧基(烷氧基锂)得醛，醛继续还原得醇。在氢化铝锂还原时加入三氯化铝或定量的乙醇(用氯或烷氧基替换其13个氢原子)，可以提高其还原的选择性。如以下alpha,beta-不饱和酯的还原，若单用氢化铝锂还原，则生成饱和醇。 金属钠/醇作还原剂：Bouveault-Blanc反应高级脂肪酸酯用金属钠和无水醇直接还原生成相应的伯醇的反应，称为Bouveault-Blanc反应。如心血管药普尼拉明(Prenylamine)中间体的合成。在以下反应机理中，如果没有质子型溶剂(醇)存在，则发生双分子偶联反应偶姻缩合(Acyloin Condensation)。(2)酯的双分子偶联：偶姻缩合酯在非质子溶剂中与金属钠发生还原偶联，生成alpha-羟基酮的反应，称为偶姻缩合。缩合可以是对称的，也可是不对称的。利用二元酸酯分子内偶姻缩合是合成五员以上环状化合物的重要方法。其反应机理与Bouveault-Blanc反应类似。(3)酯还原为醛酯还原时，用0.25eq.的氢化铝锂，在低温下反应；或用降低了活性的氢化铝锂，反应可停留在醛的阶段。DIBALH可以较好的收率还原酯为醛，底物分子中的卤素、硝基和双键等基团不受影响(负氢转移机理，略)。(4)酰胺还原为胺高温高压下酰胺可催化加氢为胺。金属复氢化物是化学还原酰胺为胺的主要试剂，其中以氢化铝锂最为常用。如抗肿瘤药三尖杉酯碱中间体的合成。硼氢化钠只有在与乙酸形成酰氧硼氢化钠后才可以有效地还原酰胺为胺，如苯甲酰胺的合成。乙硼烷也是还原酰胺的良好试剂。底物活性：N,N-二取代酰胺N-单取代酰胺未取代酰胺；脂肪族酰胺未取代酰胺。此法没有成醛的反应，且不影响底物分子中的硝基、酯基和卤素等基团，但可同时还原双键。(5)酰胺还原为醛酰胺不易被还原为醛，但氢化二乙氧基铝锂和氢化三乙氧基铝锂可以较好的收率还原脂肪、脂环、芳香和杂环酰胺为醛。以上酰胺的各种化学还原过程也为负氢的亲核加成机理，略。9.4.4 酸酐的还原酸酐可被金属复氢化合物还原。用氢化铝锂作还原剂可得二醇。硼氢化钠不能还原开链酸酐，但可还原环状酸酐为内酯。以上两还原过程为负氢在羰基上的亲核加成。环状酸酐还可被金属(锌/乙酸或钠汞齐等)还原内酯，其反应机理可参考Clemmensen还原。9.4.5 腈的还原腈可被催化加氢还原为胺。过量的氢化铝锂可还原腈为伯胺。活性Ni或PdCl2催化下，硼氢化钠也可还原腈为伯胺。乙硼烷可在温和条件下还原腈为胺，底物分子中的硝基和卤素等不受影响。以上反应均为负氢的亲核加成机理。9.5含氮化合物的还原还原含氮化合物是获得胺的重要方法。在硝基化合物还原为胺的反应中，会经过亚硝基、羟胺或偶氮化合物等中间过程，故还原硝基的方法也适合还原上述化合物。此外，肟和叠氮化合物也是常见的还原底物。还原含氮化合物的常用方法有催化加氢法、活泼金属法、硫化物合物法和金属复氢化合物法等。9.5.1 硝基化合物的还原上面提到的方法都可以还原硝基。(1)活泼金属作还原剂酸性条件下的铁、锡或氯化亚锡以及碱性条件下的锌都可还原硝基为氨基。铁粉还原时，反应一般在盐类电介质或稀酸中进行，可将芳香族、脂肪族硝基、亚硝基和羟胺等含氮基团还原为相应的氨基。此还原反应对卤素、碳-碳双键和氰基等无影响。如消炎镇痛药苯噁洛芬中间体的合成。上述反应涉及单电子转移，机理如下(部分箭头省略)。铁粉还原芳香族硝基化合物时，芳环上吸电子的存在利于硝基获得电子，反应较易。(2)硫化物作还原剂常用来还原含氮化合物的硫化物有硫化钠、硫氢化钠和多硫化钠等，其自身被氧化为硫代硫酸钠；以及含氧硫化物，如连二亚硫酸钠(保险粉)和亚硫酸钠等，可以还原二硝基物的一个硝基，得到硝基苯胺衍生物。9.5.2 其它含氮化合物的还原肟可被氢化铝锂、硼氢化钠(高温下)和乙硼烷还原为胺，金属铁和钠及催化加氢法也可以还原肟为胺。 叠氮化合物也可被还原为胺，常用的还原剂是氢化铝锂、硼氢化钠以及乙硼烷，也可加氢还原。叠氮还原是获得氨基的重要方法。9.6氢解反应氢解反应是指还原反应中碳-杂键断裂，由氢取代杂原子或基团而生成烃的反应。依应用场合的不同，氢解主要以化学还原和催化氢化等手段完成。是有机合成和药物合成的脱保护基的有效手段。9.6.1 脱卤氢解卤代烃的活性：IBrClF；酰卤、alpha位有吸电子基(羰基、氰基、羧基和硝基等)的卤原子、苄位或烯丙位的卤原子以及芳环上电子云密度较低的位置的卤原子较易氢解。后者可参考Clemmensen还原的反应机理。非质子溶剂中的氢化铝锂或硼氢化钠也可氢解卤素。氢化铝锂活性较强，可氢解氟。Ph3SnH和n-Bu3SnH等有机锡化合物可在温和条件下选择性地氢解卤素(可能是自由基机理)。9.6.2 脱苄氢解苄基与氧、硫或氮相连形成的苄醚、苄酯或苄胺可氢解脱去苄基得到相应的醇、酸或胺，称为脱苄氢解反应。脱苄氢解一般由催化加氢完成。苄基与氧或氮相连时，脱苄氢解反应的活性顺序为：苄基常作为醇羟基、羧酸、氨(胺)基和硫醇的保护基，因此脱苄氢解反应在有机合成及药物合成中有着广泛的应用。催化加氢可在中性条件下进行，可避免对酸碱敏感的结构的变化。9.7不对称还原反应底物分子中前手性(prochiral)不饱和官能团(如碳-氧双键、碳-氮双键和碳-碳双键)在不对称因素(底物中的手心中心、手性催化剂或手性试剂等)作用下，被还原得到不等量立体异构产物，可称为不对称还原。概念与术语有机合成上常用对映体过量值(e.e.值)和光学纯度(o.p.)表示对映体不对称合成的效率。当产物为一对非对映异构体时，可用立体选向百分率表示：9.7.1 alpha-手性醛、酮的不对称还原(Cram规则)还原alpha-手性醛、酮时，试剂从位阻小的一侧进攻羰基，生成不等量的非对映异构体，解释这类1,2-不对称诱导立体控制的规律称为Cram规则，可据此预测主要产物构型。根据手性碳上所连的基团的性质的差异，其立体控制途径可分为三类模型。(1)开链模型醛或酮的alpha-手性碳原子上连接的三个基团分别表示为L、M和S，在亲核试剂(金属复氢化物或金属有机试剂等)对碳原子进行加成前，它们的金属离子先与羰基氧原子配位。氧原子与最大基团L