黄仲义 磷霉素临床地位及剂型对疗效

磷霉素临床地位及剂型对疗效的影响 黄仲义2012年7月CCPF演讲稿 主要内容 磷霉素简述磷霉素临床药理磷霉素氨丁三醇特点与临床应用 磷霉素是新朋友还是老朋友 应当说磷霉素是老朋友 但新认识 新友谊 是临床一支新军突起 磷霉素简述 一 引言 一 磷霉素结构及发展史 一 O Na 磷霉素 磷霉素二钠盐 磷霉素简述 一 引言 一 磷霉素结构及发展史 二 O N P H O H 磷霉素钙盐 磷霉素氨丁三醇 1969年首先从链霉菌素发酵液中提得 以后全合成 小分子 是有别于其它抗菌药物另类结构 在实用抗菌药物中将其与呋西地酸一起归入另类抗菌药 1974年Kahanetal 首先描述其独特抗菌活性 直至1983年 Anchewsetal 发现本品需G 6 P参与才能完全呈现其抗菌活性 磷霉素简述 一 引言 一 磷霉素简述 二 引言 二 磷霉素上市历史 磷霉素氨丁三醇已在包括美 英 法 德 意大利 西班牙在内的多个国家安全应用近二十年 多年来在国外市场一直是尿路感染治疗领域的一线用药 磷霉素简述 三 引言 三 磷霉素在我国应用情况国内早在1972年就合成了本品 当时仅用于轻型感染 未收到应有的重视 当时应用剂型有注射剂 钠盐 及片剂 钙盐 由于钙盐生物利用度很低 故口服剂型疗效不佳 多年来仅注射剂型在临床有应用 未对其有正确定位与认识 随着磷霉素临床药理知识发展及磷霉素氨丁三醇问世 人们对其有了新的认识 知其生物利用度可达34 41 磷霉素钠 1 钠盐粉针制剂 它主要适用敏感菌引起的轻中度感染 使用方法为静脉滴注 每天需要静滴2 3次 每次静滴时间在1 2小时以上 因此使用不方便 2 由于它为钠盐制剂 因此容易引起人体高钠血症 同时 高血压 心脏病以及水肿的患者需慎用 临床上有报道 使用磷霉素钠引起过敏性休克 3 磷霉素钠的最佳临床适应症为呼吸系统感染 磷霉素三种药物的比较 一 磷霉素简述 四 引言 四 磷霉素钙 1 钙盐口服制剂生物利用度低 血药浓度低 临床疗效较差 2 每天需要3 4次用药 患者依从性差 3 磷霉素钙的最佳临床适应症为肠道感染 磷霉素三种药物的比较 二 磷霉素简述 四 引言 四 磷霉素简述 四 引言 四 磷霉素三种盐的比较 三 磷霉素氨丁三醇散 1 氨丁三醇盐口服制剂 生物利用度是磷霉素钙的4倍 2 每天只需服药1次 患者依从性好 3 一次口服1瓶 3g 瓶 尿液中可维持磷霉素浓度 128mg L长达48h以上 优于磷霉素钠 磷霉素钙 因此其最佳适应症为尿路感染 磷霉素临床药理 一 基本特点 毒性低微 广谱杀菌剂选择性作用于细菌细胞壁合成早期抗菌谱较青霉素和头孢菌素族为广 抗菌活性也较强与其它抗菌药物合用不仅无拮抗现象 且常见协同作用细菌对本品与其它抗菌药物间无交叉耐药性不良反应发生率低 主要为消化道反应 包括恶心 呕吐 腹泻等 磷霉素临床药理 二 磷霉素抗菌作用机理 细菌繁殖期杀菌剂 作用于细胞壁合成的第一步 磷霉素是已上市抗菌药物中唯一作用于此靶位的药物 几乎不与其它药物产生交叉耐药 磷霉素临床药理 三 磷霉素抗菌谱 汪复主编 实用抗感染治疗学 第一版 磷霉素临床药理 四 磷霉素体外抗菌活性 Mohnarin2010年度报告 磷霉素药理活性 五 磷霉素体外抗菌活性 磷霉素临床药理 六 磷霉素低耐药率 耐药率 磷霉素 高耐药时代 经验用药新选择 非限制用药 经验用药 Mohnarin2010年度报告 磷霉素作用于细菌细胞壁合成的早期阶段 可因破坏细菌外层结构或改变被联用药物进入菌体途径 使后者在菌体内易于富集 从而出现良好的协同作用 殷凯生 实用抗感染药物手册 M 北京 人民卫生出版社 2001 201 208 磷霉素 联合用药最佳选择 扫描电镜观察结果提示 即使浓度低于MIC时 磷霉素也可使细菌细胞肿胀变形 提高细菌细胞壁通透性 增加其他抗菌药物进入细菌体内的量 获得协同或相加的抗菌疗效 磷霉素临床药理 七 磷霉素的协同增效机理 繁殖期杀菌剂 青霉素类头孢类碳青霉烯类多肽类等静止期杀菌剂 氨基糖苷类氟喹诺酮类等 磷霉素 联合用药最佳选择 磷霉素临床药理 八 可与磷霉素联用增效的抗菌药物类型 曹丽华 等 4种不同抗菌药物与磷霉素联用对MRSA体外活性的影响 MRSA细菌计数 cfu ml MRSA细菌计数 cfu ml 磷霉素联合其他药物能迅速清除耐药菌 MRSA 磷霉素临床药理 九 MIC mg L A MIC mg L B A 对多重耐药的铜绿假单胞菌 MDRP 磷霉素与其他药物的联合作用 B 对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 磷霉素与其他药物的联合作用 32倍 中国抗生素杂志 1999年10月第24卷第5期 磷霉素能明显降低耐药菌对被联合药物的MIC值 磷霉素临床药理 十 A 阿米卡星 MIC B A 磷霉素 MICC A 磷霉素 MIC 中国药物应用与监测2007年第5期 磷霉素能够抑制细菌生物被膜的生成 磷霉素临床药理 十一 磷霉素在尿液中药物浓度高 且有效抑菌浓度可持续48小时 磷霉素分子量小 不与血浆蛋白结合 因此易于弥散进入各种组织和体液内 在体内分布广泛 磷霉素生物利用度是磷霉素钙 片剂及胶囊剂 的4 4倍 磷霉素临床药理 十二 磷霉素药代动力学特点 一 磷霉素在体内分布广泛 磷霉素分子量小 不与血浆蛋白结合 因此易于弥散进入各种组织和体液内 在体内分布广泛 EurUrol 1987 3 Suppl 56 磷霉素临床药理 十三 磷霉素药代动力学特点 二 Infection18 1990 Suppl 2 血浓度值 g ml 时间 h 磷霉素的血药浓度 磷霉素临床药理 十四 磷霉素药代动力学特点 三 FT尿液中浓度 Drugs 1997 Apr 53 4 637 656 平均尿浓度ug mL 口服单剂磷霉素氨丁三醇 按磷霉素计3g 磷霉素对绝大多数临床致病菌的MIC值 128 磷霉素临床药理 十五 磷霉素药代动力学特点 四 磷霉素钠盐与氨丁三醇盐血药浓度对比 Infection 1990 18Suppl2 S65 9 磷霉素临床药理 十六 磷霉素药代动力学特点 五 磷霉素钠盐与氨丁三醇盐尿药浓度对比 Infection 1990 18Suppl2 S65 9 磷霉素临床药理 十七 磷霉素药代动力学特点 六 磷霉素氨丁三醇特点与临床应用 一 引言 由于磷霉素氨丁三醇盐问世 显著提高了生物利用度 及在尿路中浓度 加之本品为广谱杀菌剂 抗菌活性强 故广泛应用尿路细菌性感染治疗 适应症 用于对本品敏感的致病菌所引起的呼吸道感染 下尿路感染 如膀胱炎 尿道炎 肠道感染以及皮肤软组织感染 忆欣 适应症 磷霉素氨丁三醇特点与临床应用 二 忆欣 处方指南 磷霉素氨丁三醇特点与临床应用 三 忆欣 临床疗效 去除脱落病例后 临床平均治愈率为65 07 临床有效率高达84 18 细菌学清除率达到85 94 数据来源 2011年度多中心临观 磷霉素氨丁三醇特点与临床应用 四 P 0 01 资料来源 PreventionofRecurrentLowerUrinaryTractInfectionbylong term AdministrationofFosmcinTrometamol Doubleblind Randomized ParallelGroup PlaceboControlledstudy Arzneim Forsch DrugRes 2005 55 7 420 421 磷氨用于复发性尿感的长期抑菌疗法 每10天1瓶 连续6个月 忆欣 临床疗效 磷霉素氨丁三醇特点与临床应用 五 在另一项658例接受TURP患者的回顾性研究中 接受预防性抗生素使用的患者其术后菌尿发生率为17 3 而未接受预防性抗生素使用的则为29 7 Infection 1990 18 2 S98 S102 忆欣 临床疗效 磷霉素氨丁三醇用于经尿道器械操作术后感染预防 磷霉素氨丁三醇特点与临床应用 六 欧洲指南对单纯性膀胱炎推荐经验用药的调整 磷霉素氨丁三醇曾经是一线用药第三选择 磷霉素氨丁三醇成为一线首选经验用药 磷霉素氨丁三醇特点与临床应用 七 美国指南对单纯性膀胱炎推荐经验用药的调整 2010update 磷霉素氨丁三醇是推荐的4种药物之一 磷霉素氨丁三醇特点与临床应用 八 中国指南对单纯性膀胱炎推荐经验用药的调整 2011版 2009版 磷霉素氨丁三醇特点与临床应用 九 忆欣 临床地位 指南推荐尿感首选 磷霉素氨丁三醇特点与临床应用 十 不良反应以腹泻为主 无严重不良反应事件出现 80 的不良反应都是轻度的 无需采取任何治疗措施 仅一例患者因不良反应停药 数据来源 2011年度多中心临观 磷霉素安全性 一 磷霉