肝胆胰肿瘤进展201808.ppt

肝 胆 胰腺肿瘤内科治疗进展北京肿瘤医院消化内科李燕 肝癌肝癌 继发性原发性 肝细胞癌混合型胆管细胞癌 90 流行病学 全球高发 东南亚与非洲撒哈拉沙漠以南 新加坡 泰国 菲律宾 中国 日本 莫桑比克 南非 马来西亚 印尼等 中发 意大利 西班牙 东欧南部 低发 英 美 阿拉斯加除外 北欧 加拿大 澳大利亚等 中国高发于江苏 福建 广东 广西等东南沿海地区如江苏的启东 福建的同安 广东的顺德 广西的扶绥等 死亡率全球 男第3位 女第7位 25万 年中国 第3位 11万 年 占全球45 病因 过去 营养 饮酒 肝吸虫等现在 病毒性肝炎 乙型 丙型 丁型 我国HCC90 有乙肝背景 黄曲酶毒素和饮水污染等 饮水污染 塘水或宅沟水 吸烟 饮酒 遗传因素等 病理分类 1901年Eggel分类 巨块型结节型弥漫型 HCC生物学特性 小肝癌 直径 2cm66 7 为二倍体 diploid 突破包膜少 癌栓少切除后5年生存率高大肝癌 直径 2cm92 3 为异倍体 aneuploid 癌栓多 切除后5年生存率低 发展与病程 HBV感染 10年AFP增高 1年临床定位 肿瘤2cm 8月临床症状 4月功能失代偿 2月死亡干预 治疗 早期 肝功能代偿期 肿瘤 2cm 90 可手术切除 5年生存率90 中期 临床症状 肝功能失代偿 20 可手术切除 5年生存率20 临床表现 早期多无症状 晚期 腹痛多为首发症状 纳差 消瘦 腹胀 发热 黄疸 其它 出血倾向 牙龈出血 鼻纽 腹泻 右肩痛 易忽略 体征 肝硬化 肝掌 蜘蛛痣 腹壁静脉曲张 脾大 腹水 黄疸进行性肝肿大或上腹肿块旁癌综合症 红细胞增多症 5 10 肝癌细胞产生促红素低血糖症 10 30 肝癌细胞异位分泌胰岛素或胰岛素样活性物质 其它 男性乳房发育 高血钙 高纤维蛋白原血症 高胆固醇血症 血小板增多症 高血压 高血糖等 实验室诊断 AFP 1956年首次在胎儿血清中发现 1964年在HCC患者血中检测到 正常情况下 出生后一年内应降至正常 我国HCC病人约60 70 AFP 急慢性肝炎 肝硬化的阳性率20 50 但一般 1000 g L 有大片肝坏死的急慢性肝炎阳性率较高 意义 早诊 肿瘤越大 阳性率越高 可早于症状8个月 亚临床复发早诊 与肿瘤大小相关 与病理分级相关 分化程度越低浓度越高 胆管细胞癌阳性率3 6 5 2 混合细胞癌阳性率17 1 37 4 纤维板层型肝癌很低 肝母细胞瘤84 6 100 疗效评价 术后 一般在2个月内降至正常 若虽有下降但未降至正常则提示手术不彻底 预后 GT 阳性率22 55 有助AFP阴性的诊断 但假阳性较多 AKP 阳性率24 8 AFP阴性者 阳性率16 7 有一定特异性 但敏感性不高 肝功能指标 胆红素 A G倒置 肝功能失代偿 凝血酶原时间低于50 N 不能耐受手术 GGT 肿瘤巨大 肝内静脉瘤栓 活动性肝病 病毒性肝炎感染指标 乙肝五项全阴性 可排除肝癌 影像学诊断 US 确定肝内占位 确定占位性质 实性或液性 排出血管瘤 确定位置及周围血管的关系 病检易行 长处 无创 价廉 敏感 无放射性 方便易重复 不足 盲区 右膈下 左外叶上段 易受其它肝病影响 人为因素影响大 CT 能显示直径1cm肿瘤MRI 能获得横 冠 矢状面图像 对软组织分辨率高 无放射性 对血管瘤诊断优于CT 无需增强即可显示静脉分枝 肝癌的转移 血道转移 肝细胞癌主要转移方式门静脉 肝内播散肝静脉 肺及全身转移淋巴转移 胆管细胞癌主要转移方式直接蔓延 浸润 种植肝外转移以肺最常见 49 2 其次为骨 脊椎 髂骨 股骨 肋骨 淋巴结 肝门 肝周 胰周 主动脉旁 腹膜后 锁骨上 肾上腺 横膈 腹膜 胃 结肠 肾 脑 脾 纵隔 甲状腺等 并发症 上消化道出血 肝癌结节破裂出血 肝功能衰竭 胸腹水 感染 发热 肝性昏迷 肺梗塞 肝细胞癌与胆管细胞癌的共同点 中晚期临床症状和体征 影象学检查表现实质性占位病灶 相近的实验室检查结果 AFP除外 肝细胞癌 胆管细胞癌的不同点 肝细胞癌东南亚 非洲东南部多发 病因 黄曲酶素 污水 吸烟 饮酒等 发病率男 女 90 有乙肝 肝硬化背景 常伴门脉高压 AFP多 70 上腹局限包块不明显 黄疸出现晚 动脉血管造影示癌灶内血供丰富 病理 大结节 有包膜质软 梁型或腺泡型 血窦多而结缔组织少 常侵犯血管 肝静脉与门静脉 血行转移为主 癌结节破裂出血多见 病程长 进展慢 手术切除率高 预后好 胆管细胞癌无明确地理分布 病因 避孕药 胆石症 胆管囊性扩张等 发病率男 女 发病年龄大10岁 常无HBV HCV感染 肝硬化背景 AFP多 20 CEA CAl9 9 上腹局限包块明显 黄疸出现早 动脉血管造影示癌灶内血供不丰富 病理 小结节 无包膜质硬 梁型或腺管型 血窦少而结缔组织多 常侵犯周围组织器官 很少侵犯血管 淋巴转移为主 癌结节破裂出血少见 病程短 进展快 手术切除率低 预后差 特殊类型的肝癌 纤维板层型肝癌 多见于青年 多无肝炎 肝硬化背景 AFP多阴性 CT可示肝内钙化灶 肿瘤单发 生长慢 手术切除率高 预后良好 诊断主要靠病理组织学结果 肝母细胞瘤 恶性胚胎源性上皮组织的肿瘤 好发于婴幼儿 多无肝炎 肝硬化背景 肝肿大明显 腹痛 黄疸不明显 AFP阳性率高 CT可示肝内钙化灶 诊断标准 病理 细胞学确诊 临床诊断 AFP 400 g L 持续1月以上 AFP 200 g L 持续2月以上 无活动性肝病证据 可排除妊娠或胚胎生殖腺肿瘤 HBV HCV感染证据 影像学示肝占位 HCC分期 UICCorNCCN T1 肿瘤单发 最大径 2CM 不累及血管 T2 肿瘤单发 最大径 2CM 累及血管 肿瘤多发 局限在一叶内 最大径 2CM 不累及血管 肿瘤单发 最大径 2CM 不累及血管 T3 肿瘤单发 最大径 2CM 累及血管 肿瘤多发局限在肝一叶内 最大径 2CM 累及血管 肿瘤多发在一叶内 最大径 2CM 有或无血管受侵 T4 肿瘤多发超过一叶 累及血管或邻近器官 胆囊除外 脏层腹膜穿孔 N0 无区域淋巴结转移 N1 有区域淋巴结转移M0 无远处转移 M1 有远处转移 HCCStage 期T1N0M0 期T2N0M0 A期T3N0M0 B期T1 3N1M0 A期T4AnyNM0 B期AnyTAnyNM1 HCC治疗 早癌少 晚期难 疗效差 无统一标准化治疗模式 以手术为主的综合治疗 目标 一为根治 二为延长生命 三为减轻痛苦 手术原则 早期 5cm 5年生存率60 70 术后5年复发率61 5 不能切除的肝癌缩小后手术 5年生存率达62 术后复发再切除 亚临床期复发小肝癌再手术 5年生存率自第一次手术起算 49 5 自第二次手术起算3 肺内单病灶转移可切除 黄疸经治疗消退后可手术 放疗HCC对放疗不甚敏感 但3DCRT 肝移动条照射 超分割放射加化疗增敏可明显提高疗效 各组3DCRT治疗报告 激光 热 压 光 电磁场效应 微波 热效应超声聚焦 热效应 破坏肿瘤滋养血管射频消融 热效应无水酒精注射冷冻 东京大学HCC治疗随机对照研究 232例 复旦大学医学院冷冻治疗HCC研究 肝移植适应证 原则上 一切终未期肝病和未播散的肝恶性肿瘤 并发症 胆道狭窄 阻塞 胆瘘 感染是术后死亡的主要原因 进展与评价 预后改观 术后1年存活率可达80 90 5年存活率达60 70 步出临床试用阶段 已成为常规有效的方法 肝与其他脏器联合移植 异种肝移植研究已开展 肝动脉插管化疗 TACE 肝动脉结扎 HAL 栓塞 HAE 肝内门脉支栓塞 PVE 适应证 不宜手术的中晚期原发性 转移性肝癌 早 中期HCC术前治疗 以提高根治率 降低术后复发 术后降低复发率 基础病不能耐受手术者 手术不彻底 或者其他治疗方法效果欠佳者 癌结节破裂出血者 禁忌证 严重的肝肾功能不全 重度腹水 骨髓造血功能抑制 凝血功能障碍 肿瘤占肝脏体积 80 门静脉主干癌栓或被广泛浸润致完全闭塞 重度的门脉高压 活动性胃肠溃疡 全身广泛转移或临终期 TACE常用药物 联合化疗选药原则 单药有效 机制各不相同 毒性互不叠加 个体最大耐受剂量 常用药物 5 FU FuDR MTX 代谢类抗癌药 EPI ADM 抑制DNA RNA合成 为周期特异性MMC DDP CBP 直接破坏DNA结构 HCPT 拓扑异构酶 抑制剂 全身静脉化疗 国内 期临床研究 治疗组洛拉曲克 740mgd1 5 DDP 75mgd1 对照组ADM 40mg DDP 75mgd1 其它免疫基因综合治疗 酪氨酸激酶抑制剂ST1571IFN 2bCOX 2抑制剂雌激素拮抗剂 阳性率20 40 亚砷酸 三氧化二砷AS2O3 TAM治疗HCC随机对照研究 AS2O3治疗HCCII期临床研究 7 8mg m2 ivgett QD 14d 周期 休2周 2CS后评价 结果102例 PR6例 NC72例 PD24例 客观缓解率5 9 获益率76 5 生活质量改善率22 5 疼痛缓解率73 6 太多的问题有待探索化疗与各项局部治疗的疗效差别 联合治疗还是序贯治疗以及其顺序 手术时机选择及术前术后的综合治疗 怎么办呢 胆囊癌 胆管癌 胆囊癌 胆囊是胆系恶性肿瘤最常见的部位 胆囊癌占消化系腺癌的20 50岁以上多发 发病率为5 9 50以下发病率0 3一0 7 发病率女性是男性的3倍多 5年生存率低 约2 5 不能手术者生存时间仅1 5 2个月 80 以上死于1年之内 胆管癌 分化良好 期 5年生存率较高 分化不良 期 5年生存率很低 病因 确切病因不明 可能与胆囊结石引起慢性感染有关 胆囊结石 80 胆囊癌伴有结石 且与其大小有关 直径 10mm者癌发生的机率为1 0 直径20 22mm者的机率为2 4 直径在30mm以上者机率可高达10 胆囊息肉样病变 胆汁中的胆固醇和胆酸盐在感染 特别在厌氧菌梭形芽孢杆菌感染时可演变为致癌物质如甲基胆蒽 粘膜肠上皮化生 胆总管下端和主胰管的汇合连接处存在畸形 胆汁内的胰液浓度提高 引起胆囊的慢性炎症 以致发生癌变 病理 胆囊癌腺癌75 90 未分化癌l0 鳞癌5 胆囊底部多发 恶性度高 生长快 转移早 淋巴血管丰富 易扩散 转移 易浸润周围脏器 胆管癌多为分化好的腺癌 少数为未分化癌 乳头状癌 鳞癌 类癌 肉瘤 临床表现 症状不典型 易误诊为胆囊结石 胆囊炎 胆管炎 大多在手术时确诊 腹痛 消化不良 嗳气 纳差 黄疸 上腹包块 体重减轻等 侵犯十二指肠 出现幽门梗阻症状 实验室检查 梗阻性黄疸表现 TB AKP GT 诊断 B超 CT 胆囊内实质性光团 胆囊壁增厚 不规则 B超 CT引导下病检 胆囊癌分期 胆囊癌分期 胆管癌分期 期 病变局限于管壁 期 病变侵犯到管外 十二指肠腔粘膜 肌层者 期 病变侵犯胰腺 期 有远处转移 治疗 手术是首选的治疗手段 期术后预后较好 5年生存率可达40 64 期以上预后均较差 一般5年生存率 5 其它治疗 化疗化疗效果很差 无标准化方案 5 FU MMC ADM Gen等可选择 放疗胆道肿瘤大多对放射抗拒 放疗价值一直存有争议 PTCD 胆管内支架术后放疗可扩大适应症 适形放疗可望提高疗效 姑息放疗缓解症状 改善中位生存率 平均生存时间4个月 介入可采用生物疗法 亚砷酸 As2O3 在临床试验研究中 胰腺癌PancreaticCancer 概述 发病率在全球呈上升趋势 欧美 4th位 2 占恶性肿瘤死亡的4 5 中国 9th位 死亡率 男1 65 10万 女1 29 10万 占恶性肿瘤死亡的1 38 手术切除率10 15 术后5年生存率11 24 5年生存率1 3 中位生存期约6个月 治疗效果差 病因不明 吸烟 饮酒 高脂肪和高动物蛋白饮食 咖啡 糖尿病等可能有关 发病男 女 男 女 1 7 20 1 老年多发 40岁以上者占80 解剖 生理 十二指肠与脾之间 腹膜后 第12胸推至第1腰椎水平 分头 颈 体及尾 周围有许多重要血管 下腔静脉 腹主动脉 肠系膜上动静脉 门静脉及脾静脉 易扩散难手术 50一80 的主胰管与胆总管形成壶腹 开口于十二指肠 外分泌系统 浆液腺细胞 分泌胰液 胰淀粉酶 胰脂肪酶 胰蛋白酶及其酶原等 内分泌系统 胰岛细胞团 胰体尾部较多A细胞 分泌胰高糖素 B细胞 分泌胰岛素 D细胞分泌胃泌素 病理 导管细胞癌最多 90 乳头状腺癌 管状腺癌 囊腺癌 鳞形上皮癌 腺鳞癌 粘液癌等 腺泡细胞癌 胰岛细胞癌 其他 末分化癌 胰母细胞癌 癌肉瘤等癌肿位于胰头部居多 70一80 肿瘤可沿胰管或胰内淋巴网扩散 在胰内可能存在多个癌中心 约20 初诊时已有淋巴结转移 易侵及周围脏器 十二指肠 胃 脾 结肠 肾及肾上腺 输尿管 血管易受累 门静脉 肝动脉也可受侵犯 临床表现 症状体征 早期多无症状 初诊时肿瘤常 5cm 胰体 尾部常达10cm 腹痛是最常见的首发症状 上腹部不适 腰痛 梗阻性黄疸 大便色淡 胆囊肿大 上腹包块 提示壶腹周围癌 实验室检查 梗阻性黄疸表现 血TB AKP 尿胆红素试验 血淀粉酶测定 早期可有一过性升高 后期多正常 空腹血糖 糖耐量异常 这是胰腺组织受损的结果 CEA 70 CA19 9 敏感性91 7 特异性87 5 诊断正确率90 CT胰腺局灶性肿块 胰腺轮廓不规则 病变区密度不均匀 ERCP PTC PTCD适于梗阻性黄疸患者 胰管中断 狭窄 扩张 胆管下端充盈缺损 狭窄 受压等 此为壶腹周围癌的征象 选择性动脉造影细胞学检查十二指肠引流液阳性率很低 CT B超引导下经皮肿瘤穿刺细胞学检查 StageNCCN 治疗现状 手术根治率低 胰头癌的切除率15 左右 胰体尾部癌 5 T1期5年生存率3 平均17个月 胰腺癌MDR1高表达使其对化疗不敏感 无有效药物 以健择为主的化疗能缓解症状 但生存率未见明显提高 支持姑息治疗仍是主要的手段 治疗原则 能手术尽量手术 健择仍是首选 为主的化疗药 各种综合治疗并用 临床试验用药缓解症状 减轻痛苦 力求延长生存期 期 手术 随诊 放化疗 期 T3N0M0 T3N1M0 手术 放化疗or术前化疗 手术 放化疗 期 放化疗 化疗 常用药物 5 FU Gen TXL DDP 新药 OXA Xeloda CPT 11 S 1联合化疗的疗效提高 但生存期无延长 2004年ASCO报道 Gen是首个美国FDA批准用于治疗晚期胰腺癌的一线药物 并被视作临床研究的金标准 CPT11 TXL也