抗糖尿病药物合成进展

精品文档 1欢迎下载 抗糖尿病药物合成进展抗糖尿病药物合成进展 摘要摘要 糖尿病是一种病因复杂的慢性疾病 严重威胁着人体健康 其患病率呈逐年上升趋 势 治疗糖尿病已成为全球性的重大公共卫生问题 研究者不断开发研制新型 有效 安 全的治疗药物 现研究的抗糖尿病化合物主要分为化学合成类药物包括胰岛素增敏剂 胰 岛素促分泌素 肠促胰岛素 钠 葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂 葡萄糖苷酶抑制剂 胰 岛淀粉样多肽类似物 以及一些对天然活性物质改性的药物 本文就目前开发的抗糖尿病 化合物进行了分类 简单阐述了其作用机制与合成方法 并提出今后抗糖尿病药物研究发 展趋势 关键词关键词 糖尿病 降糖药 合成 机理 SynthesisSynthesis andand AdvancesAdvances inin Anti diabetesAnti diabetes DrugsDrugs Abstract Abstract As a chronic disease diabetes threatens human health seriously The prevalence of diabetes is increasing annually and the treatment of diabetes has become a major global public health problem Researchers develop new effective and safe therapeutic drugs constantly the synthetic antidiabetic drugs includes insulin sensitizers insulin secretagogues incretins sodium glucose co transporter 2 inhibitors glucosidase inhibitors amylin analogs and some of the natural active substances modified drugs In this paper the current study of anti diabetic compounds were classified and briefly described its mechanism of action and synthesis methods put forward the development trend of the future anti diabetic drug research Keywords Keywords diabetes hypoglycemic drugs syntheses mechanism 1 引言 糖尿病是一种内分泌代谢性型疾病 由体内胰岛素绝对或相对不足所致 近年来 糖 尿病的患病率逐年增加 2015 年全球患糖尿病的人口约为 4 15 亿 预计 2040 年将会增至 6 42 亿 1 如果不能积极有效地对糖尿病进行治疗 极易引发诸多威胁糖尿病病人的生命 安全的并发症 因此 研制出安全 高效抗糖尿病药物来维持正常人体血糖水平对于预防 糖尿病及其并发症意义重大 1 1 糖尿病分类 临床上将糖尿病划分为两类 一类是 I 型糖尿病 另一类 型糖尿病 前者为胰岛素 精品文档 2欢迎下载 依赖型 是胰岛 细胞受到破坏 血浆胰岛素水平低于正常值从而导致高血糖的疾病类型 这类糖尿病约占所有糖尿病患者 10 其治疗只能依赖于外源性胰岛素 抗病药物研究方 向是研发给药方便 安全有效的胰岛素制剂及替代品 2 后者为非胰岛素依赖型 是由于 胰岛素分泌相对缺乏及胰岛素作用环节不健全所致血糖升高的疾病类型 3 这类疾病的特 征是胰岛 细胞功能恶化 肝脏 骨骼肌 脂肪组织对胰岛素的敏感性逐渐降低 目前 大部分糖尿病患者为 型糖尿病 占全世界总糖尿病病例的 90 以上 4 对于 II 型糖尿 病 治疗关键在于开发促使胰岛 细胞分泌更多胰岛素 改善机体对胰岛素敏感性的化学 药物 1 2 糖尿病发病机理 I 型糖尿病的病因相对简单 是由于胰岛 细胞受到破坏 不能合成和分泌足够胰岛 素引起 致病原因可能有下列因素 遗传因素 自身免疫 胰岛素拮抗激素 病毒感染等 5 与 型糖尿病不同 型糖尿病的发病机制更为复杂 具体病因可主要归纳成以下两 个方面 1 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗指是指胰岛素针对其靶组织的效应降低 同时促进 骨骼肌 脂肪组织摄取葡萄糖并加以利用或储存的效力减弱 以及胰岛素抑制肝葡萄糖输 出的作用减退 为克服胰岛素抵抗 胰岛 细胞会代偿性分泌更多胰岛素以维持糖代谢 当 细胞的胰岛素分泌功能受到损害 血糖水平持续高于正常范围 就会引起 型糖尿病 6 2 胰岛素分泌缺陷 胰岛素分泌是双相的 第一时相胰岛素分泌 又称第一高峰 是 指人体接受葡萄糖注射后前 10 min 的胰岛素分泌 在肝脏发挥作用 促进内源性葡萄糖生 成的抑制作用 第一相胰岛素分泌减弱 血浆葡萄糖水平将不断增加 导致胰岛素持续释 放 血糖恢复至极限水平 为第二峰 7 患糖尿病前的状态之一就是第一时相胰岛素分泌 减弱 型糖尿病患者几乎没有第一时相胰岛素分泌 8 糖尿病不能根治 患者只能终生依赖药物 随着对糖尿病基础理论研究的深入 目前 对于治疗糖尿病的常规药物以及天然活性物质改性药物的合成生产已有报道 本文就已见 报道的抗糖尿病药物作用机理及其合成综述如下 2 抗糖尿病化学合成药物 2 1 胰岛素增敏剂 2 1 1 双胍类 双胍类药物最早出现在中世纪欧洲 人们发现山羊豆可用于治疗糖尿病 随后分离纯 化出山羊豆中的活性物质胍 在此基础上 一系列双胍化合物被合成出来 双胍类药物包 括苯乙双胍 二甲双胍和丁福明等 可作为口服抗高血糖剂用于治疗 型糖尿病 2 1 1 1 二甲双胍 精品文档 3欢迎下载 二甲双胍 别名甲福明 适用于节制饮食和从事运动不能控制血糖的 II 型糖尿病 二甲双胍因其降糖和降糖基化血红蛋白能力较强而作为 型糖尿病的一线用药 它既能单 独 又能与其他抗高血糖药物联合使用 此外 二甲双胍还可以作为抗肿瘤剂和心脏保护 剂 适用性很广 其作用机制可能如下 1 二甲双胍能增强肝细胞胰岛素受体的酪氨酸 激酶活力 增加脂肪细胞胰岛素受体与胰岛素的结合力 2 二甲双胍可以抑制糖异生 促进消化道对糖的利用 3 二甲双胍能改善胰岛素抵抗 促进葡萄糖转运蛋白 4 的表达 以及胰岛素的信号传递 提高胰岛素敏感性 10 工业上以氰胺与盐酸二甲胺为原料 在 145 150 条件下反应 2 h 经冷却 抽滤后 得到二甲双胍粗制品 最后用不同比率乙醇进行重结晶 获得白色晶体即为盐酸二甲双胍 产品总收率为 93 1 11 2 1 1 2 苯乙双胍 苯乙双胍又叫降糖灵 可用于治疗 II 型糖尿病及部分 I 型糖尿病 苯乙双胍能促进 肌肉细胞摄取葡萄糖并对其进行糖酵解 并能抑制糖异生 它与胰岛素联合使用时能减少 胰岛素的用量 起到很好的降血糖作用 苯乙双胍盐酸盐为苯乙双胍药用形式 有两种合成方法 1 利用无水乙醇和金属钠与 苯乙睛反应得到 苯乙胺 以 苯乙胺盐酸盐与双腈胺进行缩合 通过乙醇重结晶后 获 得苯乙双胍盐酸盐成品 12 2 将苯甲醛和酸酐缩合后在碱液中常压氢化后 再经酸化即 得 苯丙酸 苯丙酸与尿素反应生成 苯丙酰胺 然后与次溴酸钠进行霍夫曼反应获得 苯乙胺 苯乙胺盐酸盐与双腈胺缩合即可得到苯乙双胍盐酸盐 13 2 1 2 噻唑烷二酮类 TZDs 药物 噻唑烷二酮类是一种抗 II 型糖尿病的药物 对改善胰岛素抵抗 纠正糖代谢和脂肪 代谢异常十分有效 它还具有治疗其它代谢综合症的能力 可以调节脂质代谢 降血压 抗动脉粥样硬化 抑制炎症反应等 噻唑烷二酮类的主要代表药物为吡格列酮和罗格列酮 2 1 2 1 吡格列酮 吡格列酮又叫安可妥 可改善外周组织及肝脏的胰岛素抵抗 减少肝糖的输出 其合 成工艺如下 在 KOH 存在的条件 先将 5 乙基 2 羟乙基吡啶与对氟苯甲醛反应 可得 4 2 5 乙 基 2 吡啶基 乙氧基 苯甲醛 再与 2 4 噻唑烷二酮进行缩合 以 Ni Cu Fe 为催化剂加 氢还原经盐酸酸化即得盐酸吡格列酮 14 2 1 2 2 罗格列酮 精品文档 4欢迎下载 罗格列酮是一种新型的噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂 其药物形式为马来酸罗格列酮 适用于 II 型糖尿病 马来酸罗格列酮与过氧化物酶体增殖物激活受体特异性结合 减少 生成游离脂肪酸 提高机体胰岛素的敏感性 15 其合成工艺如下 将 2 氯吡啶与 2 甲氨基 乙醇反应得 2 甲基 2 吡啶氨基 乙醇 再以氢化钠为催化 剂与 4 氟苯甲醛缩合分离得到 4 2 甲基 2 吡啶氨基 乙氧基 苯甲醛 最后在镁和甲 醇作用下 与 2 4 噻唑烷二酮缩合制得罗格列酮 产率为 17 7 16 2 2 胰岛素分泌促进剂 胰岛素分泌促进剂是通过促进胰岛 细胞释放胰岛素 从而增加 细胞对血糖刺激的 敏感性来治疗糖尿病 胰岛素分泌促进剂可分为磺胺类降糖药和非磺胺类降糖药 2 2 1 磺胺类降糖药物 磺胺类降糖药是在研究磺胺类抗菌药构效关系的过程中发现的 目前已在临床上应用 近 40 年 它既是有效治疗 型糖尿病的重要药物 也能在 型糖尿病的治疗起作用 磺胺 类药物因结构式中都含有 R1 SONHCONH R2 基本结构而得名 17 第一代磺酰脲类药物如甲 苯磺丁脲 其侧链为苯和脂肪链 第二代磺酰脲类药物的侧链多为酰胺基团和环己烷衍生 物 如格列苯脲 格列美脲等 18 2 2 1 1 甲苯磺丁脲 甲苯磺丁脲一般用于治疗 型糖尿病 它是通过刺激胰岛分泌胰岛素 从而起到降血 糖的作用 金永君等用甲基苯磺酰胺与氯甲酸乙酯进行 N 甲酰化反应 生成对甲苯磺酰胺 甲酸乙酯 然后与正丁胺发生胺解反应制得甲苯磺丁脲 该方法原料来源广泛 操作简便 收率高 19 其合成工艺见图 1 S O NH2 O K2CO3 O OCl S O O NH O O NH2 S O O NH NH 图 1 甲苯磺丁脲的合成路线 19 2 2 1 1 格列美脲 格力美脲别名格列美吡拉 贺普丁 适用于 型糖尿病的治疗 格列美脲是目前临床 评价较好的磺酰脲类降糖药 其优点主要表现在疗效好 作用时间久 用药量少 副作用 小等方面 格列美脲的合成相对容易 首先从乙酰乙酸乙酯出发 制备关键中间体 3 乙基 4 甲 精品文档 5欢迎下载 基 3 吡咯啉 2 酮后 再与 苯乙基异氰酸酯缩合 最后经过磺化氨解等反应制得格列美 脲 产率为 13 39 19 2 2 2 非磺胺类降糖药物 非磺酰脲类的代表药物是格列奈类化合物 其作用机理与磺酰脲类降糖药物相似 格 列奈类药物与 细胞上的受体特异性结合后 胰岛 细胞膜上的 ATP 依赖性钾离子通道被 关闭 细胞去极化 钙离子通道打开 钙的流入增加 最终诱导 细胞分泌胰岛素 非 磺胺类降糖药物包括瑞格列奈 那格列奈等 2 2 2 1 瑞格列奈 瑞格列奈用于饮食控制和体育锻炼不能控制血糖的 II 型糖尿病患者 须餐前服用 能够快速地促进胰岛素分泌 该药为氨甲酰甲基苯甲酸衍生物 有 S 和 R 两种构型 S 构型的活性远远高于 R 构型活性 因此 临床上一般使用 S 异构体 20 工业上 以 4 甲基水杨酸和 2 氯苯腈为原料 采用 LDA DMPU 催化羧基化和 Ph3P 催化缩合反应合 成瑞格列奈 21 2 2 2 1 那格列奈 那格列奈主要用 II 型糖尿病的治疗 那格列奈为 D 苯丙氨酸衍生物 属于非磺酰脲 类药物 能够有效控制餐后血糖水平 其合成工艺为 4 异丙基苯甲酸经催化还原氢化制 得反 4 异丙基环己烷甲酸 然后以二环己基碳二亚胺为催化剂与 N 羟基邻苯二甲酰亚胺 反应得到活性酯 活性酯与 D 苯丙氨酸乙酯酰化水解后即可获得那格列奈 22 2 3 肠促胰岛素 肠促胰岛素是一类肽激素 能与胰岛 细胞的特异性受体结合 增加胰岛素的分泌而 抑制胰高血糖素分泌 使患者产生饱腹感 2 3 1 胰高血糖素样肽 1 GLP 1 受体激动剂 GLP 1 是一种由 30 或 31 个氨基酸残基组成的肠促胰岛素 由回肠末端 结肠和直肠 中的神经内分泌细胞分泌 其作用机制是促进胰岛素分泌作用 保护胰岛 细胞 刺激其 增殖和分化 从根本上治疗糖尿病 二肽基肽酶 4 DPP 4 容易降解体内的 GLP 1 使之失 去生物活性 为了获得长效的 GLP 1 受体激动剂 一般需要对天然 GLP 1 进行结构修饰 23 从大毒蜥唾液中分离得到一种胰高血糖素样肽 Exenatide 它是一种含 39 个氨基酸 残基的多肽 人们对 Exenatide 进行改性得到人工合成品 exendin 4 24 发现它不易被 DPP 4 降解 并且哺乳动物 GLP 1 具有 53 的同源性 能有效降低血糖 增强外周组织的 胰岛素敏感性 25 此后 Novo Nordisk 公司开发了一种 GLP 1 的长效类似物 利拉鲁肽 精品文档 6欢迎下载 26 它的改性过程如下 将 GLP l34 位的赖氨酸 Lys 用精氨酸 Arg 取代 再在 26 位的 赖氨酸 Lys 上通过谷酰胺基增加一个 16 碳连接到 Lys26上即获得利拉鲁肽 利拉鲁肽与 GLP l 一样 通过葡萄糖依赖方式刺激胰岛素分泌 以用于治疗糖尿病 2 3 2 二肽基肽酶 4 DPP 4 抑制剂 DPP 4 是一种高特异性丝氨酸蛋白酶 能降解具有胰岛素分泌功能的肠降血糖素 GLP 1 和葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌激素 GIP 导致其促胰岛素作用丧失 研究者通过生产 DPP 4 抑制剂以竞争性结合 DPP 4 活化部位 从而避免 DPP 4 降解体内 GLP 1 和 GIP 使 其正常行使促进胰岛素分泌的功能 27 此外 DPP 4 抑制剂还能够稳定调控血糖 改善胰 岛 细胞功能 具有良好的用药安全性 DPP 4 抑制剂的代表药物为西他列汀 维格列汀 沙格列汀等 2 3 2 1 西他列汀 西他列汀是最早研发使用的 DPP 4 抑制剂 它的合成工艺见图 2 首先在原有化合物 库进行筛选 得到活性较好的先导物 a 然后将 氨基酰胺替换连接至化合物 a 左侧 合 成化合物 b 再在哌嗪环上骈入一个杂环形成双环 将哌嗪环转变为三氮唑并哌嗪环 并 用三氟甲基取代 对左侧苯环进行修饰 最终获得 2 4 5 三氟取化合物 c 即为西他列汀 其生物活性与安全性均比较高 28 NH2 N N NH NH S OO CH3 N NH2 N O O NH NH S O O CH3 a b F F F N NH2O N N N CF3 c 图 2 西他列汀的合成 29 2 3 2 2 维格列汀 维格列汀是一种常见的 DPP 4 抑制剂 其合成主要是优化先导物 NVP DPP728 的结构 此类化合物的主要特点是具有氰基吡咯烷结构 能占据 DPP 4 的 SI 口袋 且氰基能与 精品文档 7欢迎下载 Ser630 产生共价作用 具有较高的酶抑制活性 30 NNH NC NH N OCN OH NH O N CN 图 6 维格列汀的合成 30 2 4 钠 葡萄糖协同转运蛋白 2 SGLT 2 抑制剂 钠 葡萄糖同向转运体 SGLT 是一种分布于肾小管上皮细胞管腔侧 仅在肾小管和肠道 基底外侧膜表达的膜蛋白 葡萄糖通过 SGLT 进入细胞后 上皮细胞基底膜侧的葡萄糖转运 蛋白 GLUT 将其转运至周围毛细血管网中 从而完成肾小管对葡萄糖的重吸收 这一过程 对维持人体血糖稳定起重要作用 31 SGLT 有 SGLT 1 和 SGLT 2 两种类型 在葡萄糖的重 吸收中起主要的作用 因此 选择性抑制 SGLT 2 的活性 从而特异性地抑制肾脏对葡萄糖 的重吸收 对于抗糖尿病至关重要 从苹果树的根皮中分离出来的根皮苷是人们发现的第一类 SGLT 抑制剂 但是由于其选 择性差 易被根皮苷酶水解逐渐被淘汰 32 研究人员在根皮苷的基础上对其结构修饰合成 了可口服的根皮苷衍生物 T 1095 其生物利用度大大提高 此后 药物公司以根皮苷和 T 1095 为先导物 对苷元部分进行结构修饰 又合成了化合物 Remogliflozi 等 32 SGLT 抑制 剂 相关结构式如图 3 所示 O OH OH O OH OO O O OH O O OH OH O OH OO O N N O T 1095 Remogliflozi 图 3 SGLT 2 抑制剂 32 2 5 葡萄糖苷酶抑制剂 葡萄糖苷酶抑制剂是一类口服降糖药物 应用十分广泛 是通过延缓肠道糖类的吸 收而达到治疗糖尿病目的 葡萄糖苷酶抑制剂可竞争性抑制小肠内的各种 葡萄糖苷酶 使得淀粉等多糖分解为葡萄糖速度减慢 从而减缓了肠道内葡萄糖的吸收 降低餐后血糖 葡萄糖苷酶抑制剂适用于 型糖尿病 其代表药物有阿卡波糖 伏格列波糖和米格列醇 等 精品文档 8欢迎下载 阿卡波糖是直接从游动放线菌 SE50 的次级代谢产物中提取 分离得到 伏格列波糖和 米格列醇则是分别对放线菌和芽孢杆菌的次级代谢活性产物进行结构改造而得到 33 以米 格列醇的合成为例 目前国外主要采用生物催化法制备米格列醇 即以某种生物酶作为催 化剂生成米格列醇 最近 华东理工大学鲁华生物高新技术研究所研究出了一种生物催化 法合成米格列醇 采用 一酶多用 添加诱导剂让酶 衍生 出相似的酶用于催化其他反 应 如传统上制备 VC 的醇脱氢酶在诱导剂调节作用后 可以催化生成米格列醇等物质 此法与化学合成相比 大大降低了成本 34 2 6 胰淀素类似物 胰淀素 胰岛淀粉样蛋白多肽 是一种由 37 种氨基酸组成的神经内分泌多肽激素 与 胰岛素共同包被在胰腺 细胞分泌颗粒中 并一同释放 人工合成的胰淀素类似物可通过 调节葡萄糖流入血液的速率来补充胰岛素作用 抑制餐后胰高血糖素分泌 减少肝脏葡萄 糖产生和胃排空时间 35 胰淀素类似物的代表药物是普兰林肽 它是将胰淀素 25 位的丙 氨酸 28 位和 29 位的丝氨酸用脯氨酸代替的蛋白多肽 能稳定溶于水 可降低糖尿病患 者血糖波动范围 起到控制人体血糖的作用 36 普兰林肽的氨基酸序列图谱如图 4 所示 其结构改变之后 克服了人类胰岛素不断增 殖 不可溶的物理性质 避免了导致自我复制 淀粉样沉积形成 细胞凋亡 同时充分 保留了胰淀素的降糖作用 37 是一种有效的抗糖尿病药物 H Lys C Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gln Arg Leu Ala Asn Phe Leu Ala Asn Phe Leu Pro Pro Thr Asn Val Gly Ser Asn Thr Tyr NH2 图 4 普兰林肽的氨基酸序列图谱 37 3 抗糖尿病天然改性药物 除了上述用于临床治疗的合成类物 还存在一些天然提取物及其改性后化合物可用于 糖尿病治疗 据调查 全球有 800 至 1000 种草药 主要分布在亚洲和非洲等国家 在民间 被作为糖尿病的辅助药物 但在如此诸多植物药中 只有少数已通过临床实验论证 通常 而言 从植物中直接提取的活性成分由于其自身结构和物理性质等原因 极容易出现分解 不稳定 生物利用率低等问题 一般需要对该类物质进行生物或化学改性方可投入使用 本文选取了目前报道较多的几类抗糖尿病天然活性物质 对其改性及合成阐述如下 3 1 白藜芦醇 白藜芦醇是一种天然活性多酚 主要存在于葡萄果皮和红酒中 白藜芦醇具有抗氧化 精品文档 9欢迎下载 抗炎 抗肿瘤发生 抗肌萎缩 抗肥胖 心脏保护和神经保护作用 近年来 白藜芦醇还 被发现具有抗糖尿病作用 能改善胰岛素抵抗 降低血脂水平 增加胰岛素敏感性 白藜 芦醇的生物利用度不高 将其甲基化和乙酰化生成相应衍生物后 其活性 选择性及稳定 性均显著提高 且与白藜芦醇一样具有多种生理药理活性 3 1 1 甲基化 中南大学湘雅二院药剂科经甲基化反应合成了白藜芦醇甲基化衍生物 BTM 0512 38 白黎芦醇分子中三个经甲基化后 稳定性得到改善 脂溶性增强有利于透过细胞膜 因而 生物利用度得到显著提高 袁琼等 39 通过高脂饮食加单次腹腔注射链脲佐菌素诱发 型糖 尿病建立大鼠模型 发现 BTM 0512 能显著降低血糖并改善胰岛素抵抗 且其口服吸收率与 半衰期均优于白藜芦醇 其相关结构式如图 所示 OH OH OH OMe MeO MeO 白藜芦醇 BTM 0512 图 白藜芦醇和 BTM 0512 结构 39 3 1 2 乙酰化 乙酰白藜芦醇的合成主要通过两种方法 即乙酰氯法和醋酸酐法进行乙酰化获得 40 1 将白藜芦醇趁热溶解于冰醋酸后 加入 3 5 倍当量的醋酸酐 逐渐加热至 120 回 流反应 5 小时 TLC 后 点板检测 反应进行完全 稍冷后减压旋蒸浓缩 得白色固体为乙 酰白藜芦醇粗品 再将粗品用 80 乙醇重结晶得成品 此法产率为 90 2 将白藜芦醇热 溶解于冰醋酸后 加入 15 倍当量的乙酰氯 5 NaOH 吸收尾气 逐渐加热至 120 回流 反应 8 TLC 点板检测 有少量未反应完全 稍冷后减压旋蒸浓缩 将粗制品用 80 乙醇 重结晶即得乙酰白藜芦醇 此法产率为 72 3 2 小檗碱 小檗碱分布于黄连和黄柏等草药中 是一种异喹啉生物碱 很早就被传统中医用于治 疗糖尿病 临床试验表明小檗碱对于 型糖尿病患者代谢有帮助 能改善血糖和血脂 增 加胰岛素敏感性 但是小檗碱的生物利用度较差 必须高剂量使用才能在体内显示出疗效 研究者将小檗碱氢化得到二氢小檗碱 后者虽然溶解性增强 但非常容易脱氢还原为小檗 碱 达不到改善生物利用度目的 将 8 位双甲基化得到小檗碱衍生物 其溶解度和生物利 用度明显提高 能够有效地降低小鼠的随机和空腹血糖 改善糖耐量 减轻胰岛素抵抗 降低血浆三酰甘油酯的水平 比相同剂量的二氢小檗碱有更好的疗效 可作为潜在的治疗 精品文档 10欢迎下载 型糖尿病的药物 41 相关结构式如图 所示 O O N O O O O N O O O O N O O Cl 小檗碱 二氢小檗碱 小檗碱衍生物 图 小檗碱及其改性化合物 41 3 3 黄酮类活性物质 黄酮类化合物是一类多酚类天然产物 几乎存在于所有的绿色植物中 尤以芸香科 唇形科 石南科 玄参科 豆科 苦苣苔科 杜鹃科和菊科等高等植物中分布最多 已有 研究表明 黄酮类化合物能够降低血糖和血清胆固醇 改善糖耐量 抑制肾上腺素的升血 糖作用 天然黄酮类化合物如槲皮素 大豆异黄酮 查耳酮等在防治糖尿病及其并发症方 面具有重要的作用 3 3 1 二氢黄酮的合成 Ali S M 等 42 以卤代查尔酮为原料在 NiCl2 Zn KI 体系中反应得到 5 羟基二氢黄酮 和 5 羟基黄酮的混合物 其中 5 羟基二氢黄酮的产率较高 3 3 2 黄酮醇的合成 查尔酮关环法是合成黄酮醇类化合物最常用方法 此法也被称为 Algar Flynn Oyamada AFO 法 它是以 2 羟基查尔酮为原料 在碱性过氧化氢中形成环氧化物 通 过氧负离子分子内进攻环氧化物的 位得到二氢黄酮醇 随后氧化得到黄酮醇 孙敬芹等 就采用 AFO 法合成了一系列 A 环上无羟基的黄酮醇 43 合成工艺图如图 所示 OH O R1 OH O R2 NAOH H2O2 O O OH R1 R2 图 黄酮醇的合成工艺 43 3 4 芒果苷 芒果苷 别名芒果素 广泛分布于百合科植物知母中 它是一种多酚羟基二苯并吡喃 酮类化合物 文献报道其有多种生物活性如抗辐射 抗肿瘤 抗糖尿病等 芒果苷还是常 精品文档 11欢迎下载 用于治疗糖尿病中药知母的有效成分 Miura 44 等研究发现芒果苷能降低型糖尿病动物模 型大鼠的高血脂 血胆固醇以及血甘油三酯水平 表明芒果苷对 型糖尿病高脂血症有较 好的治疗效果 芒果苷分子结构特殊溶解性差 不溶于水 不溶于有机溶剂 以 2 4 5 三甲氧基苯甲 酸和 1 3 5 三甲氧基苯为起始原料通过一系列反应得到多种芒果苷苷元 发现四羟基双苯 吡酮 芒果苷苷元 对多种药理模型的生物活性优于芒果苷本身 再在苷元上引入具有抗 糖尿病活性的磺酰胺基团 对侧链结构进行改造 在苯环的间位或对位引入疏水结构 包 括各种烷基 卤原子 氰基等 再根据电子等排原理 使苷元结构上的取代基变为取代苄 氧基 酯基等 结果发现对苷元或衍生物为先导化合物进行结构修饰 保留了芒果苷苷元 的活性必需基团 且对 DPP IV 有良好抑制作用 从而具有良好的抗糖尿病活性 45 相关 结构式见图 OOH OH OOH OH O OH OH OH OH O O O R2 O CH3 R3 芒果苷 芒果苷衍生物 图 芒果苷及其衍生物的结构式 45 3 5 大黄素 大黄素属大环葱酮类化合物 为大黄 虎杖等传统中药的主要活性成分 大黄素具有 较好的降糖降脂作用 很早以前就有中医利用大黄来进行糖尿病的治疗 从大黄素的结构 看出 其含有多个羟基和羰基 易金属离子鳌合 形成较稳定的合物 同时由于其具有可以 供修饰的基团 能对其进行衍生化 许多学者合成了大黄素衍生物并研究了其药理活性 从中也得到不少具有临床价值的药物前体 3 5 1 大黄素甲胺衍生物 大黄素 6 位的甲基 可以和胺类化合物进行反应 得到大黄素甲胺类衍生物 邱炳林 等 46 对大黄素和大黄酚的侧链甲基进行修饰 然后连接一系列的氮芥基团合成大黄素衍生 物 其结构式见图 研究发现这类化合物的降糖性能很好 并且能阻止白血病细胞的增 殖 精品文档 12欢迎下载 OR1OOR2 CH3 O MeO 图 大黄素甲胺衍生物结构式 46 3 5 2 大黄素羟基取代衍生物 通过在大黄素羟基取代一个葡萄糖分子可以合成 8 O 葡萄糖芦荟大黄素 其结构式见 图 9 朱小康等 47 探讨了 8 O 葡萄糖芦荟大黄素的功效 发现此类化合物能够减轻胰岛素 抵抗 增强 3T3LI 脂肪细胞的糖原合成 并且在细胞中发现剂量依赖作用 通过抑制糖原 合成糖原合酶激酶 从而达到降糖作用 O Glu OOH O OH 图 9 大黄素羟基上取代的衍生物 3 结论与展望 除了上述化合物外 还有诸多新型抗糖尿病药物尚处于研究中 化学合成类药物包括 化肾上腺素能受体激动剂 游离脂肪酸受体 1 激动剂 生长抑素受体亚型 2 激动剂 AMKP 激动剂和糖异生抑制剂等 天然改性药物有多糖类 萜类 生物碱类等活性物质衍生 物 对这些化合物的致病机理及合成研究是近年来治疗糖尿病的热点 伴随糖尿病发病机 制研究的深入 将有越来越多安全高效的糖尿病治疗新药物问世 为糖尿病治疗提供崭新 的图景 参 考 文 献 1 项坤三 纪立农 向红丁 et al 中华医学会糖尿病学分会关于代谢综合征的建议 J 中华糖尿病杂志 2004 12 3 156 161 2 Xu Y Wang L He J et al Prevalence and Control of Diabetes in Chinese Adults J Jama the Journal of the American Medical Association 2013 310 9 948 959 3 Chan JC Deerochanawong C Shera AS et al Role of metformin in the initiation of pharmacotherapy for type 2 diabetes an Asian Pacific perspective J Diabetes Research Clinical Practice 2007 75 3 255 266 精品文档 13欢迎下载 4 Proietto J Nankervis A Aitken P et al Glucose utilization in Type 1 insulin dependent diabetes Evidence for a defect not reversible by acute elevations of insulin J Diabetologia 1983 25 4 331 335 5 Tabatabai A Li S Dietary fiber and type 2 diabetes J Clinical Excellence for Nurse Practitioners the International Journal of Npace 2000 4 5 272 276 6 Chadban S Howell M Twigg S et al The CARI guidelines Assessment of kidney function 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