视神经脊髓炎和多发硬化

应早期鉴别和区别治疗视神经脊髓炎与多发性硬化全网发布：2012-07-23 21:02 发表者：高枫(访问人次：1207)Differentiate of diagnosis and treatment at early stages in neuromyelitis optica and multiple sclerosis 吴卫平作者单位：，北京，解放军总医院南楼神经内科Department of Nan-lou Neurology，Chinese PLA general hospital.北京大学第一医院神经内科高枫Email：视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。1884 年首先由Eugne Devic报告，故又称为Devic病。视神经脊髓炎在亚洲人中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病中较为多见，而欧美人则以经典型多发性硬化（multiple sclerosis，多发性硬化）较多。近年研究发现，中枢神经系统水通道蛋白aquaporin-4（AQP4）抗体（NMO-IgG）为视神经脊髓炎较为特异性的免疫学标志物，对视神经脊髓炎和多发性硬化具有鉴别诊断价值1.2。不论在种族分布、免疫学机制、病理改变、临床表现和影像改变，以及治疗和预后等方面，视神经脊髓炎均与多发性硬化不同，应在疾病早期进行鉴别，并区别治疗视神经脊髓炎和多发性硬化。一、临床表现和预后不同我国绝大多数视神经脊髓炎为复发型，此型患者女性远高于男性，女男比例可高达101，笔者的研究资料约为12.501，远高于多发性硬化女男比例（21）。视神经脊髓炎患者临床主要表现为视力障碍和脊髓炎，其神经功能障碍程度显著重于多发性硬化，视力急剧下降甚至失明，双侧下肢瘫痪和尿潴留及感觉障碍，不但发病时神经功能障碍严重，且预后较差，许多患者遗留显著视力障碍甚至失明，以及双侧下肢功能障碍。视神经脊髓炎患者的视力障碍对大剂量甲泼尼龙冲击治疗的效果较多发性硬化差。约15%视神经脊髓炎患者存在视神经和脊髓以外的症状，如脑病表现、下丘脑和脑干症状。虽然，大多数视神经脊髓炎患者预后不如多发性硬化，但较少进展为继发进展型。视神经脊髓炎复发频率显著高于经典多发性硬化，部分患者在疾病早期即呈丛集性复发，1年复发率约为60、3年复发率可达90%3，如何防治视神经脊髓炎复发是神经科医师需要面对的严重挑战。视神经脊髓炎在妊娠期间更易复发，而多发性硬化则易在分娩后复发。西方国家的部分视神经脊髓炎患者为单时相病程，一般双侧视神经炎和脊髓炎同时或相继发病，男女比例相似3。单时相视神经脊髓炎患者的神经功能障碍较复发型患者更严重，约50%单时相视神经脊髓炎患者遗留至少单眼盲，另一眼视力显著下降，而复发型患者约28%遗留单眼盲3。约50%复发型视神经脊髓炎患者发病5年后不能独立行走3，4。部分视神经脊髓炎患者可伴发其他自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮、干燥综合征、混合结缔组织病、重症肌无力、甲状腺功能亢进、桥本病、结节性多动脉炎、恶性贫血、溃疡性结肠炎、原发性硬化性胆管炎、特发性血小板减少性紫癜等。视神经脊髓炎亦可伴有血清其他自身免疫抗体水平升高，如抗核抗体（antinuclear antibodies，ANAs）、抗SSA及抗SSB抗体、抗心磷脂抗体、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、抗甲状腺过氧化物酶抗体阳性等。部分视神经脊髓炎还可伴有内分泌功能紊乱（Vernant综合征）。1997年首先由Vernant等5报告8例女性复发型视神经脊髓炎患者，其中7例在视神经脊髓炎复发时闭经、3例血清泌乳素水平升高并异常泌乳、1例发生尿崩症、3例可能因下丘脑功能障碍而引起肥胖和贪食；头部增强MRI检查发现3例下丘脑和垂体呈部分强化。另有文献报道2例复发型视神经脊髓炎患者嗜睡、低血钠和低体温，MRI检查提示下丘脑病灶6。二、MRI表现不同视神经脊髓炎患者MRI表现为长脊髓炎性脱髓鞘病灶，长度一般大于3个椎体节段，多位于颈髓和胸髓，横断面成像病灶多位于脊髓中央，累及大部分灰质和部分白质。急性期病灶部位脊髓肿胀，严重者可见空洞样改变，增强扫描后病灶可强化，颈髓病灶可向上延伸至延髓下部；恢复期病灶部位脊髓可萎缩。这种长脊髓脱髓鞘改变的患者，其血清NMO-IgG抗体阳性检出率较高。近年的MRI研究发现，视神经脊髓炎患者可存在脑内病灶，但这种病灶不符合多发性硬化病灶的特点。约半数患者发病初期头部MRI检查无异常，但在以后的复查过程中可发现异常病灶，这些病灶多为非特异性病变，其中少部分位于大脑半球，融合至皮质下区，另一些病灶分布于下丘脑、丘脑、第三或第四脑室周围、大脑脚等；与多发性硬化不同的是，增强MRI扫描这些脑内病灶不强化。但下丘脑、第三或第四脑室周围病灶可高表达AQP4，提示这些病变可能与水通道有关。图1多发性硬化和视神经脊髓炎脊髓MRI所见 上图为多发性硬化。横断面扫描T2加权像显示病灶位于脊髓周围，较局限，矢状位示病灶小于2个椎体节段 下图为视神经脊髓炎。横断面扫描T2加权像显示病灶位于脊髓中央，矢状位示病灶较长，大于3个椎体节段Fig 1Spinal cord MRI findings of MS and NMO. (up) MS. Axial T2WI MR showed that lessons located in periphery of spinal cord and sagital T2WI MR showed that lessons were less than 2 segments of vertebral body.(lower) NMO. Axial T2WI MR showed that lessons located in centrol of spinal cord and sagital T2WI MR showed that lessons were longer than 3 segments of vertebral body三、实验室检查结果不同1 血清学检测 （1）NMO-IgG：为视神经脊髓炎的特异性自身抗体标志物，多于血-脑脊液屏障的星形胶质细胞足突处表达。多发性硬化患者血清NMO-IgG多呈阴性，因此血清NMO-IgG阳性为视神经脊髓炎与多发性硬化鉴别的重要依据。此外，视神经脊髓炎患者血清NMO-IgG强阳性提示其复发可能性较大，应予以免疫抑制剂进行预防治疗。NMO-IgG检测方法有多种，以细胞转染间接免疫荧光法检测的灵敏度和特异性较高。（2）胶质纤维酸性蛋白：该标志物对鉴别视神经脊髓炎和多发性硬化有一定临床意义，视神经脊髓炎急性期血清胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达水平明显升高，而多发性硬化患者急性期大多正常。因此，血清GFAP也可能是视神经脊髓炎的生物学标志。（3）其他自身免疫性抗体：我们的一项临床研究表明，视神经脊髓炎患者血清ANAs阳性检出率为44.44%（36/81），其中ANA、抗dsDNA、抗着丝粒抗体（ACA）、抗SSA抗体、抗SSB抗体的阳性检出率分别为35.80%（29/81）、6.17%（5/81）、1.23%（1/81）、24.69%（20/81）和8.64%（7/81），而多发性硬化组仅1例患者ANAs阳性（1/49）。2 脑脊液检查 大多数视神经脊髓炎患者脑脊液指标呈现异常变化，约79%患者脑脊液白细胞总数50106/L,据文献报道视神经脊髓炎患者脑脊液白细胞总数甚至可达2000106/L。视神经脊髓炎患者脑脊液常可见中性粒细胞，甚至嗜酸性粒细胞；而多发性硬化患者复发期脑脊液白细胞总数多于正常值范围，最高者一般50106/ L。但视神经脊髓炎患者脑脊液寡克窿区带阳性检出率（20%）显著低于多发性硬化（西方国家约为85%）。此外，多发性硬化患者脑脊液IgG指数常增高，而视神经脊髓炎患者一般于正常范围。视神经脊髓炎患者脑脊液的这些变化，可与多发性硬化相鉴别。表1 视神经脊髓炎与多发性硬化临床及实验室鉴别特点Table 1 characteristics of clinical and laboratory in NMO and MS鉴别点视神经脊髓炎多发性硬化种族以亚洲人群高发西方人群高发前驱感染或预防接种史多无多有，可为诱发因素发病年龄任何年龄，以壮年高发儿童和50岁人群少见，青年好发性别（女：男）（510）121严重程度中至重度多见轻至中度多见发病遗留障碍可致盲或严重视力障碍不致盲临床病程85为复发型，较少进展为继发进展型，少数为单时相型85为复发缓解型，大多进展为继发进展型，15为原发进展型血清NMO-IgG通常阳性通常阴性脑脊液细胞数约4/5患者白细胞总数5106/L；1/3患者白细胞50106/L；中性粒细胞较常见，甚至可见嗜酸细胞大多数正常，白细胞总数一般50106/ L，以淋巴细胞为主脑脊液寡克隆区带阳性约20约85IgG指数多正常多升高脊髓MRI长脊髓病灶3个椎体节段，MRI横断面成像脊髓病灶多位于脊髓中央，可强化脊髓病灶2个椎体节段，多位于白质，可强化头部MRI多无异常或病灶呈点片状，位于皮质下、下丘脑、丘脑、导水管周围，无明显强化病灶位于侧脑室旁白质、皮质下白质、小脑及脑干，可强化四、诊断标准不同视神经脊髓炎的诊断应参考Wingerchuk 2006年版的视神经脊髓炎诊断标准7。新版的视神经脊髓炎诊断标准删除了“无除视神经和脊髓以外的中枢神经系统受累的证据”的必要条件，增加了血清学NMO-IgG检测阳性的支持条件。对相同的视神经脊髓炎患者，老版诊断标准的敏感度为85%、特异度仅48%，而新版诊断标准的敏感度为94%、特异度96%。多发性硬化的诊断应参考2010年公布的McDonald 多发性硬化诊断标准8。表22006年改版的Wingerchuck 视神经脊髓炎诊断标准必要条件视神经炎 急性脊髓炎支持条件至少满足2条脊髓MRI病灶长于3个椎体节段 头颅MRI不符合多发性硬化诊断标准 NMO-IgG血清学检测阳性 表32010年McDonald 多发性硬化诊断标准临床表现诊断多发性硬化所需附加资料2次发作a；具有2个以上客观临床证据的病变或者存在1个客观临床证据的病变同时伴有既往发作b合理的病史证据无c2次发作a；具有1个病变的客观临床证据 具有以下证明病变空间多发（DIS）的证据： 在CNS的4个多发性硬化典型区域（脑室周围、近皮质、幕下和脊髓）d中至少2个区域有1个T2病变；或者等待以后涉及CNS不同部位病变的临床发作a1次发作a；具有2个病变的客观临床证据 具有以下证明病变时间多发（DIT）的证据： 在任何时间同时存在无症状的钆增强的与非增强的病变；或者在随后的MRI检查可见新的T2和/或钆增强病变（一或多个），不考虑参考基线MRI的时间性；或者等待第二次临床发作a有1次发作a；存在1个病变的客观临床证据（临床孤立综合征）具有以下证明病变空间及时间多发的证据：空间多发的证据；同前DIS；时间多发的证据；同前DIT；提示多发性硬化的隐匿神经功能障碍进展（原发进展型多发性硬化） 疾病进展1年（回顾性或前瞻性确定）同时具有下列三项标准的两项d： 1. 脑病变的空间多发证据；根据多发性硬化特征性的病变区域（脑室周围围、近皮质或幕下）1个T2病变； 2. 脊髓病变的空间多发证据：脊髓2个T2病变； 3. 脑脊液阳性（等电聚焦电泳的寡克隆带证据和或IgG指数增高）多发性硬化：完全符合标准，其他疾病不能更好的解释临床表现。可能多发性硬化（Possible 多发性硬化）：不完全符合标准，临床表现怀疑多发性硬化。非多发性硬化（Not 多发性硬化）：在随访和评估过程中发现其他能更好解释临床表现的疾病诊断。a. 一次发作（复发；恶化）：系指由患者描述或客观观察到的一次CNS急性炎性脱髓鞘典型事件，现在或既往的发作，至少持续24小时，且无发热或感染。临床发作要有同时期客观的神经系统检查记录，这对于某些符合多发性硬化症状和演变的过去事件，但无客观的神经系统检查所见记载，能提供一个先前脱髓鞘事件的合理证据。然而，有关发作性症状（既往或现在）的报告应该由至少24小时以上的多次发作组成。在做出多发性硬化确诊前，必须至少要有一次发作由客观检查所证实，包括神经系统检查所证实，在自述先前有视力功能障碍的患者由视觉诱发电位反应所证实，或MRI检查发现CNS存在能够解释既往神经系统症状的脱髓鞘责任病变。b. 临床诊断：根据2次发作的客观临床所见是最可靠的。一次既往发作的合理病史证据，在缺乏客观的神经系统检查发现的情况下，可以包括症状的病史事件和先前炎性脱髓鞘事件的演变特征等证据；然而，必须至少有一次发作是由客观所见支持。c. 不需要额外的检查。但是，最好任何多发性硬化的诊断都能在影像的协助下基于这些标准而做出。如果影像或其他检测（例如，脑脊液）已实施并呈阴性结果，在做出多发性硬化诊断前需要极为谨慎，并必须考虑其他诊断。客观证据必须存在并支持多发性硬化诊断，同时找不到更合理的疾病解释临床表现。d. 钆增强病变并非必需；症状性病变不包括脑干或脊髓症候者（以除外早期视神经脊髓炎）。五、视神经脊髓炎的治疗原则应与多发性硬化有所区别1 急性期治疗 （1）糖皮质激素：多发性硬化患者糖皮质激素治疗的原则为大剂量、短疗程，不主张小剂量长时间应用，常采用甲泼尼龙冲击疗法。例如：从1g/d开始，静脉滴注34h，连续治疗3d，之后剂量呈阶梯式依次减半，每一剂量应用23d，直至120mg/d，改为维持剂量6080mg/d口服，1次/d，每一治疗剂量边连用23d，继续阶梯式依次减半，直至停药，总疗程34周。但是，相当一部分视神经脊髓炎患者具有激素依赖性，在减量的过程中或停药速度过快时均可能使病情加重。因此，对激素依赖性患者激素减量过程应缓慢，可每周减5mg，至维持剂量（1520mg/d），小剂量激素维持时间应较多发性硬化要长一些，可小剂量维持数月。（2）静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIg）：IVIg治疗多发性硬化的总体疗效至今仍不明确，仅适用于对糖皮质激素治疗不能耐受或妊娠或产后患者。IVIg治疗视神经脊髓炎的疗效可能略强于多发性硬化，对激素无效者可试用。（3）血浆置换：对激素治疗无效的视神经脊髓炎患者血浆置换疗法可能有效，特别是复发早期应用，患者可于2次血浆置换后症状明显改善。进一步证实，视神经脊髓炎体液免疫机制的重要性，去除血浆中的抗体、免疫复合物及被激活的补体，可减少中枢神经系统的炎性反应。一般建议置换35次，每次用23L血浆，大多数患者可于治疗12次后见效。但血浆置换对多发性硬化的疗效尚不明确。2 缓解期治疗 旨在预防复发和控制疾病进展。（1）疾病修正治疗（disease modifying therapy，DMT）：多发性硬化患者对DMT有效。迄今为至，美国食品与药品管理局（FDA）已批准7种治疗多发性硬化的DMT药物，其中一线药物包括-干扰素干扰素-1a（Rebif）、干扰素-1b（Betaseron）、干扰素-1a（Avonex），醋酸格列默（Copaxone ，glatiramer acetate，GA），芬戈莫德（Gilenia ，fingolimod，FTY720）；二线药物有那他珠单抗（natalizumab，Tysabri）和米托蒽醌（mitoxantrone）。目前中国食品药品监督管理局（SFDA）已经批准两种DMT一线药物应用于临床，即2003年批准的干扰素-1a商品名：利比（Rebif）和2010年批准的干扰素-1b 商品名：倍泰龙（Betaseron）。但与多发性硬化不同，干扰素-预防视神经脊髓炎复发疗效欠佳，不推荐临床应用【9】。我们曾有4例视神经脊髓炎患者以干扰素-预防复发，与治疗前相比，患者复发次数未减少，甚至复发次数增加，其中1例干扰素-治疗无效辅助那他珠单抗静脉滴注（1次/月），仍不能预防复发。对于体液免疫介导的抗体依赖性自身免疫性疾病可能不适用干扰素-和那他珠单抗。（2）免疫抑制剂：适用于视神经脊髓炎，治疗药物包括硫唑嘌呤、麦考酚酸莫酯、环磷酰胺、甲氨喋呤、环孢素A、FK506、来氟米特等。硫唑嘌呤23mg/（kgd） 单用或与强的松（1 mg/（kgd）联合应用疾病控制有效时间可超过18个月，对于血清NMO-IgG阳性患者应长期应用免疫抑制剂，防止复发。其他免疫抑制剂可选择莱氟米特、环孢素A、环磷酰胺等。亦有文献报道每月1次静脉滴注米托蒽醌（12mg/m2）连续治疗6个月，然后拟为每3个月1次再治疗3次，对预防视神经脊髓炎复发有效。该药物适用于反复发作且其他治疗方法效果欠佳的患者，但应注意监测米托蒽醌的心脏毒性。（3）利妥昔单抗（rituximab）：为针对B细胞表面CD20的单克隆抗体，国内常用于B细胞淋巴瘤的靶向治疗，对类风湿关节炎等免疫性疾病同样有较好的疗效。应用利妥昔单抗治疗RR多发性硬化和视神经脊髓炎的期临床试验结果显示，B细胞消减治疗具有显著疗效，目前正进行期临床试验。应用方法为，静脉滴注375mg/m2，每周1次。（4）定期IVIG治疗亦适用于视神经脊髓炎：间断静脉滴注大剂量免疫球蛋白是否能预防视神经脊髓炎复发，仅有个案报道有效，尚缺乏大样本随机对照研究。综上所述，早期鉴别视神经脊髓炎和多发性硬化至关重要。对于疑似视神经脊髓炎的患者应及时行血清AQP4抗体检测，早期诊断，避免采用与治疗经典多发性硬化完全相同的方法去治疗视神经脊髓炎。参考文献1 Lennon VA，Wingerchuk DM，Kryzer TJ，et al. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Lancet 2004，364（9451）: 21062112 2 Lennon VA，Kryzer TJ，Pittock SJ，et al. IgG marker of optic-spinal multiple sclerosis binds to the aquaporin-4 water channel. J Exp Med，2005，202（4）: 473477 3 Wingerchuk DM，Weinshenker BGNeuromyelitis optica：clinical predictors of a relapsing course and survivalNeurology，2003，60(5)：848-8534 Wingerchuk DM，Hogancamp WF，OBrien Pc，et al. The clinical course of neuromyelitis optica (Devics syndrome). Neurology，1999，53:1107-1114.5 Vernant JC，Cabre P，Smadja D，et al. Recurrent optic neuromyelitis with endocrinopathies: a new syndrome. Neurology，1997，45:58-64. 6 Poppe AY，Lapierre Y，Melanon D，et al. Neuromyellitis optica with involvement. Mult Scler 2005;11:617-621.7 Wingerchuk DM，Lennon VA，Pittock SJ，et al. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology，2006，66:1485-14898 Polman CH，Reingold SC，Edan G，et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the “McDonald Criteria”. Ann Neurol， 2011，69: 292-302.9 Papeix C，Vidal JS，de Seze J. Immunosuppressive therapy is more effective than interferon in neuromyelitis optica. Mult Scler，2007，13(2):256-259. 运动神经元病 运动神经元病是以损害脊髓前角，桥延脑颅神经运动核和锥体束为主的一组慢性进行性变性疾病。以肌肉萎缩、肌无力等症状为最常见。如说话不清，吞咽困难，活动困难、呼吸困难等等。最后在病人有意识的情况下因无力呼吸而死。除了少数遗传性病人外，大部份人得病的原因还未查明。编辑摘要 编辑信息模块 中文名： 运动神经元病 临床表现： 肌萎缩、肢体无力 就诊科室： 内科 尼摩船长 霍金被诊断出该病时预计他剩下的寿命不会超过两至三年。想不到他如此的坚强。 目录 隐藏 1 简介 2 疾病类型 3 发病机制 3.1 中医病因病机分析 4 症状体症 5 流行病学 6 诊断标准 7 检查 7.1 实验室检查： 7.2 其他辅助检查： 8 区分 9 治疗方案 10 预后及预防 运动神经元病 - 简介 脊髓性肌萎缩运动神经元病属神经内科疾病，是一组主要侵犯上、下两极运动神经元的慢性变性疾病。病变范围包括脊髓前角细胞、脑干运动神经元、大脑皮质锥体细胞以及皮质脊髓束、皮质延髓束。临床表现为下运动神经元损害所引起的肌萎缩、肢体无力和上运动神经元损害的体征。运动神经元病 - 疾病类型 运动神经元病包括肌萎缩侧索硬化、进行性脊肌萎缩症、原发性侧索硬化和进行性延髓麻痹。各种类型的运动神经元疾病的病变过程大都是相同的，主要差别在于病变部位的不同。可将肌萎缩侧索硬化症看作是本组疾病的代表，其它类型则为其变型。肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)在早先时期与运动神经元疾病具有完全等同的含义，特指先有下运动神经元损害，之后又有上运动神经元损害的一个独立的疾病。但后来发现还有另外两种变异情况，即病程中始终只累及上运动神经元或下运动神经元，前者称为原发性侧索硬化，后者称为脊髓性肌萎缩。但有些文献仍沿用运动神经元病来专指肌萎缩侧索硬化。1 多数学者习惯根据上、下运动神经元受累的不同组合，将运动神经元病分为肌萎缩侧索硬化、原发性侧索硬化和脊髓性肌萎缩三种类型。肌萎缩侧索硬化与多种相关疾病有共同的病理基础，这些疾病包括原发性侧索硬化、ALS-痴呆、ALS-相关性额叶痴呆、进行性脊髓性肌萎缩、多系统萎缩和lewy小体病。病理检查发现这些疾病同样含有泛素阳性包涵体和透明团块包涵体，只是损伤了不同的解剖部位而出现各种各样的临床组合。运动神经元病 - 发病机制 确切的发病机制至今尚未清楚。研究主要集中在铜锌超氧歧化酶基因突变学说、兴奋性氨基酸毒性学说、自身免疫学说和神经营养因子学说。 1. 铜锌超氧歧化酶基因突变学说研究表明，20% 的家族性ALS 有SODI(Cu/Zn 过氧化物歧化酶)基因突变。该基因位于人类染色体21q22.1，其突变可致SODl 活性丧失，使超氧化的解毒作用减弱，致自由基过量积聚，细胞损伤。一些散发性的ALS 可能也存在2lq22 位点的突变。 2.兴奋性氨基酸毒性学说 兴奋性氨基酸包括谷氨酸、天冬氨酸及其衍生物红藻氨酸(KA)、使君子氨酸(QA)、鹅膏氨酸(IA)和N-甲基d-天冬氨酸(NMDA)。兴奋性氨基酸的兴奋毒性可能参与LIS 的发病。谷氨酸与NMDA 受体结合可致钙内流，激活一系列蛋白酶和蛋白激酶，使蛋白质的分解和自由基的生成增加，脂质过氧化过程加强，神经元自行溶解。此外过量钙还可激活核内切酶，使DNA 裂解及核崩解。ALS 的病变主要局限在运动神经系统可能与谷氨酸的摄取系统有关。 这个摄取系统位于神经胶质细胞及神经细胞的细胞膜，能迅速将突触间隙的谷氨酸转运到细胞内，终止其作用。研究发现ALS 的皮质运动细胞、脊髓胶质细胞和脊髓灰质细胞的谷氨酸摄取系统减少。动物实验研究也显示小鼠鞘内注射KA 及NMDA 可致脊髓神经元变性。 3.自身免疫学说 ALS患者脑脊液和血清中抗神经元抗体的增加提示其发病可能与自身免疫有关。如存在于ALS患者血清中的L 型电压依赖性钙通道抗体可与该通道蛋白结合，改变其电生理特性，造成神经元损伤。 4.病理改变显微镜下观察可见脊髓前角细胞减少，伴胶质细胞增生，残存的前角细胞萎缩。大脑皮质的分层结构完整，锥体细胞减少伴胶质细胞增生。脊髓锥体束有脱髓鞘现象，而运动皮质神经元细胞完好，表明最初的改变产生于神经轴突的远端，逐渐向上逆行累及大脑中央前回的锥体细胞，此种改变又称为逆行性死亡。一些生前仅有下运动神经元体征的ALS 患者，死后尸检可见显著的皮质脊髓束脱髓鞘改变，表明前角细胞功能受累严重，掩盖了上运动神经元损害的体征。还有一些临床表现典型的ALS，其病理改变类似于多系统变性，即有广泛的脊髓结构损害，脊髓前角、锥体束、脊髓小脑后束、脊髓后索的神经根间区、Clarke 核以及下丘脑、小脑齿状核和红核均有神经元细胞脱失和胶质细胞增生。 采用免疫组织化学染色方法可以在中枢神经系统的不同部位的神经细胞发现异常的泛素阳性包涵体。这些包涵体包括以下几种类型： (1)线团样包涵体，电镜下包涵体为条索或管状，通常带有中央亮区为嗜酸或两染性。被一淡染晕区包绕，在HE 染色中不易见到。 (2)透明包涵体，为一种颗粒细丝包涵体。细丝直径为1520nm，颗粒物质混于细丝间形成小绒球样致密结构，外周常有溶酶体样小体及脂褐素等膜性结构包绕。 (3)路易体样包涵体，为一圆形包涵体，由不规则线样结构与核糖体样颗粒组成，中心为无定形物质或颗粒样电子致密物，这些物质包埋于18nm 细丝中，排列紧密或松散，外周有浓染的环，类似路易体。 (4)Bunina 小体，是ALS 较具有特异性的病理改变。这些包涵体主要分布于脊髓的前角细胞和脑干运动核神经细胞，也可以出现在部分运动神经元病患者的海马颗粒细胞和锥体细胞、齿状回、嗅皮质、杏仁核、Onuf 核、额颞叶表层小神经元和大锥体细胞胞质中。2 中医病因病机分析该病起病隐袭，常无外感温热之邪，灼肺伤律的过程，大多一旦出现症状，便主要表现为虚损之象。因此本病主要是由先天禀赋不足，后天失养，如劳倦过度，饮食不节，久病失治等因素损伤脾胃肝肾，致气血生化乏源或精血亏耗，则筋脉肌肉失之儒养，肌萎肉削，发为本病。 （一）脾胃虚损脾为后天之本，津液气血生化之源，主四肢肌肉主运化主涎；胃主受纳，饮食入胃。游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，布散于全身。脾胃虚弱，或因病致虚，由虚致损、损伤脾胃，使脾胃受纳运化失常，气血生化不足，无以生肌，四肢不得禀水谷之气，无以为用，故出现四肢肌肉萎缩，肌肉无力，甚至吞咽困难，咀嚼无力，口张流涎。脾虚累及肺脏、肺主气主声，故出现语音含糊，构音不清，呼吸气短。 (二)脾肾虚损肾为先天之本，主藏精，精生髓，先天禀赋不足，精亏髓少，或劳倦伤肾，肾气亏虚，不能温煦脾阳，脾阳不振，不能运化水谷精微以濡养肌肉筋脉，即出现四肢肌肉萎缩、肢体无力。肾为作强之官，肾气之充沛，又需脾胃之补养，脾肾两虚则骨枯髓虚，形瘦肉萎，腰脊四肢痿软无力。 (三)肝肾阴虚肝藏血，主筋，主风，主动；肾藏精，主骨主髓。先天不足，肾精亏虚，或房事不节，或劳役过度，精损难复，阴精亏损，虚阳浮动，肝血不能濡养筋脉，虚风内动，故见肌束颤动，肢体痉挛。但凡肌肉震颤跳动，腰反射亢进者，责之于肝。 (四)湿热浸淫，虚实夹杂脾土恶湿喜燥，肝脏体阴用阳，肺朝百脉，通调水道。脾虚失运则聚湿化热，火与元气不两立，一胜则一负，由是阴火内炽。阴火主要是下焦肝肾之火，肝经湿热浸淫，流注于下，筋骨萎软无力。另外，脾胃虚弱，内生湿热，阻碍运化，精微物质不能上输于肺，百脉空虚，肌肉组织失养。故本型为虚实夹杂之证。3 运动神经元病 - 症状体症 肌萎缩根据受损最严重的神经系统部位而定,临床症状也根据病变部位不同而各异，具体分型如下： 1. 肌萎缩性侧索硬化症(ALS)：最常见。发病年龄在40-50岁，男性多于女性。起病方式隐匿，缓慢进展。临床症状常首发于上肢远端，表现为手部肌肉萎缩、无力，逐渐向前臂、上臂和肩胛带发展;萎缩肌肉有明显的肌束颤动;此时下肢则呈上运动神经元瘫痪，表现为肌张力增高、腱反射亢进、病理征阳性。症状通常自一侧发展到另一侧。基本对称性损害。随疾病发展，可逐渐出现延髓、桥脑路神经运动核损害症状，舌肌萎缩纤颤、吞咽困难和言语含糊;晚期影响抬头肌力和呼吸肌。ALS主要临床特征：上、下运动神经元同时损害。 2. 进行性延髓麻痹：病变仅仅局限于脊髓前角细胞，不影响上运动神经元。此类型可以根据发病年龄和病变部位分为： (1)成年型(远端型)：多发生在中年男性，由上肢远端开始，自手向近端发展，有明显的肌萎缩和肌无力、腱反射减退、肌肉肌束颤动，可以发展到下肢或颈项肌肉，引起呼吸麻痹。极少数可以从远端向近端发展。 (2)少年型(近端型)：多数在青少年或儿童期起病，有家族史，是常染色体隐性遗传或显性遗传。临床以骨盆带和下肢近端肌肉无力与肌肉萎缩，行走时步态摇摆不稳，站立时腹部前凸，进而肩胛带与上肢近端肌肉无力与肌肉萎缩，有前角刺激表现(肌束颤动)，仰卧位不易起来。 (3)婴儿型：是常染色体隐性遗传疾病，在母体内或出生一年后内发病。临床表现为四肢和躯干的肌肉无力和萎缩。因此，在母体内发病的胎儿是感胎动明显减少或消失，出生后发病的患儿哭声微弱、明显紫绀、全身弛缓性肌肉无力和肌肉萎缩。萎缩以骨盆带和下肢近端开始，向肩胛带、颈项部和四肢远端发展。颅神经支配的肌肉也极易损害。但临床少见肌束颤动。智力、感觉和植物神经功能相对完好。 3. 进行性肌萎缩症：多发病于40岁以后，病变早期出现延髓损害的症状，病人可有舌肌萎缩纤颤、吞咽困难、饮水呛咳和语言含糊等。后期因损害桥脑和皮质脑干束，可以合并假性延髓麻痹的表现，如侵犯皮质脊髓束侧有肢体腱反射的亢进和病理反射阳性。 4. 原发性侧索硬化症：中年男性发病较多，临床呈现缓慢进展的肢体上运动神经元瘫痪，肌无力、肌张力增高、腱反射亢进和病理征阳性。一般少有肌肉萎缩，不影响感觉和植物神经功能。可以侵犯脑干的皮质延髓束，表现为假性延髓麻痹。4 临床表现为缓慢进展的强直性肌肉无力，在原发性侧索硬化中是肢体远端部位的肌肉无力，在进行性假性延髓瘫痪中则以后组颅神经支配的肌肉的无力症状为主。肌肉束颤与肌肉萎缩可能发生在许多年以后，这些疾病通常在进展若干年以后才造成病人活动能力的全部丧失。5 运动神经元病 - 流行病学 美国报告ALS 的发病率(每年新发病例)为2/10 万4/10 万，患病率为4/10 万6/10 万。国内尚无确切的流行病学资料。 ALS有家族性和散发性两种类型，散发性以男性多见，男女之比约为1.5121。中年后起病，多数患者为5070 岁，平均发病年龄为55岁，40 岁以下发病也有报告，2030 岁发病约占5%。家族性ALS 占5%10%，多为常染色体显性遗传，男女发病率相等，发病年龄较早，平均为49 岁。 运动神经元病 - 诊断标准 1994 年世界神经病学联盟为了进行大规模的ALS临床治疗研究，提出了一个ALS的筛选诊断标准，该标准对临床实践并不实用。1998 年Rowland 在此基础上进行修改，提出以下诊断标准：ALS必须具备的条件(1)20岁以后起病。(2)进展性，无明显的缓解期和平台期。(3)所有患者均有肌萎缩和肌无力，多数有束颤。(4)肌电图示广泛失神经。 支持脊髓性肌萎缩(SMA)的条件(1)上述的下运动神经元体征。(2)腱反射消失。(3)无Hoffmann 和Babinski 征。(4)神经传导速度正常。支持ALS的条件(1)具备支持脊髓性肌萎缩诊断的下运动神经元体征。(2)必须有Hoffmann 或Babinski 征阳性或有膝、踝震挛。(3)可有假性延髓性麻痹和情感不稳定或强哭强笑(emotional lability)。(4)多为消瘦体型。有可疑上运动神经元体征(possible upper motor neurone signs)的ALS（即ALS-PUMNS）(1)上述下运动神经元受累体征。(2)肢体有肌无力和肌萎缩但腱反射保留，有肌肉抽动。(3)无Hoffmann 或Babinski 征或膝、踝震挛。原发性侧索硬化的诊断标准(1)必要条件：成人起病；无中风史或支持多发性硬化的缓解复发病史；家族中无类似病史；痉挛性截瘫；下肢腱反射亢进；Babinski 征阳性或有踝震挛；无局限性肌无力、肌萎缩及肢体或舌肌束颤；无持续性的感觉异常或肯定的感觉缺失；无痴呆；肌电图无失神经的证据。(2)符合和支持诊断的条件：假性延髓性麻痹（吞咽困难、构音障碍）；上肢的上运动神经元体征（手活动不灵活、轮替动作缓慢笨拙、双臂腱反射、活跃、Hoffmann 征阳性）；痉挛性膀胱症状；MRI 示运动皮质萎缩及皮质脊髓束高信号；磁共振光谱(magnetic resonance spectroscope)有皮质乙酰天门冬氨酸缺失的证据；运动皮质磁刺激示中枢运动传导损害。(3)诊断原发性侧索硬化还应注意排除下列疾病：MRI 排除多发性硬化，后脑畸形、枕骨大孔区压迫性损害、颈椎病性脊髓病、脊髓空洞和多发性脑梗死；血液检查排除维生素Bl2 缺乏、HTLV-1(human T lymphocyte leukemia virus)、极长链脂肪酸(排除肾上腺脑白质营养不良)、Lyme 抗体、梅毒血清实验、免疫电泳(排除副蛋白血症)；脑脊液检查排除多发性硬化、HTLV-1 感染和神经梅毒。原发性侧索硬化的临床为排除性诊断，确诊要靠尸体解剖。运动神经元病 - 检查 实验室检查：1.血液检查 血常规、血清免疫学及血生化检查，有助于鉴别诊断。2.脑脊液检查 CSF 压力正常，细胞数正常或略增高，蛋白轻度增高，患者脑脊液和血清中抗神经元抗体可增加。其他辅助检查：1.神经肌肉电生理检查 表现为广泛的神经源性损害。急性神经源性损害(失神经后23 周)的特征为纤颤电位、正锐波、束颤电位和巨大电位，慢性失神经伴有再生时，表现为肌肉轻收缩时运动单位动作电位时限增宽、波幅明显升高及多相波百分比上升，肌肉大力收缩时可见运动单位脱失现象。2.磁刺激运动诱发电位 可测定中枢运动传导时间，对确定皮质脊髓束的损害具有重要价值。3.肌肉活检 有助于鉴别神经源性肌萎缩。运动神经元病 - 区分 ALS的鉴别诊断比较复杂，根据Belsh 和Schiffman 的统计，本病早期有27%被误诊为其他疾病，在爱尔兰的国家ALS 登记处有10%的病例为误诊。中晚期的ALS诊断并不困难，但在疾病早期需与以下疾病进行鉴别。 1.颈椎病脊髓脊髓型颈椎病可以表现为手肌无力和萎缩伴双下肢痉挛，而且颈椎病和ALS 均好发于中年以上的人群，两者容易混淆。由于颈椎病引起的压迫性脊髓损害很少超过C4，因而舌肌和胸锁乳突肌肌电图检查发现失神经现象强烈提示ALS。超过一个神经根分布区的广泛性肌束颤动也支持ALS 的诊断。颈椎病性脊髓病时MRI 可显示脊髓受压，但出现这种影像学改变并不能排除ALS。一方面有些患者虽然影像学有颈髓受压的证据，但并不一定导致出现脊髓损害的症状和体征，另一方面，颈椎病可与ALS 同时存在。2.包涵体肌炎(IBM) 是继颈椎病性脊髓病后最容易与ALS 混淆的疾病，Brannagan(1999)复习20 例IBM，其中半数早期误诊为ALS 或周围神经病。两者的共同症状为手肌或四肢远端肌萎缩，腱反射消失，无感觉障碍和感觉异常(IBM合并周围神经病除外)。IBM 患者指屈肌无力通常较为明显，而在ALS 到晚期其他手肌明显受累时才有指屈肌无力，且第1 骨间肌多无萎缩。IBM 常有明显的股四头肌萎缩伴上楼费力和起立困难，但无束颤和上运动神经元损害体征。IBM 患者的肌肉活检可见镶边空泡和炎症浸润可资与ALS 鉴别。3.多灶性运动神经病是一种周围神经病。因其有明显的肌无力和肌萎缩伴肌束颤动，而腱反射正常或亢进，容易与ALS 或SMA 混淆。神经电生理检查发现运动传导阻滞、运动神经活检发现脱髓鞘改变及IVIG 试验性治疗有效支持多灶性运动神经病。磁共振光谱有皮质乙酰天门冬氨酸缺失及运动皮质磁刺激发现中枢运动传导障碍提示ALS。4.Kennedy-Alter-Song 综合征与ALS 的共同点是两者均有下运动神经元受损的症状和体征。Kennedy-Alter-Song 综合征还有以下特点可资与ALS 鉴别：X 连锁遗传方式；姿位性震颤伴乳房肿大；无上运动神经元的症状丧失；基因分析有三核苷酸(CAG)重复增多。5.氨基己糖苷酶缺乏症又称GM2 神经节苷脂累积病或Tay-Sach disease。因有上下运动神经元损害的体征易与ALS 混淆。不同之处为前者多为儿童或青少年起病，进展缓慢，有小脑体征，有些患者可伴抑郁性精神病和痴呆。6.良性肌束颤动病因未明。其特点为广泛束颤不伴肌无力、肌萎缩和腱反射异常。正常人在疲劳、寒冷、焦虑、剧烈运动及抽烟和喝咖啡时容易出现。EMG有自发性电活动，但无运动单位的形状改变。在少数情况下束颤可为ALS 的首发症状，应引起注意。肌束颤动高度提示运动神经元核周病变，除多灶性