（优质课件）VTE治疗的最新策略

VTE诊断与治疗策略 1 静脉血栓栓塞症 VTE 的概念及分类 静脉血栓栓塞症 Venousthromboembolism 简称VTE 是指血液在静脉内不正常的凝固 使管腔部分或完全阻塞VTE主要包括深静脉血栓形成 Deepveinthrombosis DVT 和肺栓塞 PulmonaryEmbolism PE VTE为常见病症 是患者发病和死亡的重要原因之一1 2 1 CohenATetal ThrombHaemost2007 98 756 764 2 DobeshPP Pharmacotherapy2009 29 943 953 深静脉血栓形成 DVT DVT发生在深静脉 腿部静脉发生率最高 约为90 也见于手臂 骨盆 按所累及的静脉位置分为远端DVT和近端DVT远端DVT 包括胫前静脉 胫后静脉和腓静脉 发生部位低于膝盖近端DVT 包括腘静脉 股深静脉 股浅静脉 股总静脉以及髂外静脉 近端DVT是指发生于腘静脉或以上的静脉血栓 FieldsJM etal EmergMedClinNorthAm2008 26 649 683 肺栓塞 PE PE指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支导致的肺循环和呼吸功能障碍疾病PE是骨科围手术期死亡的重要原因之一 肺栓塞 PE 移行 栓子 血栓 深静脉血栓 DVT VTE流行病学 为世界上最常见心血管疾病第三位 仅次于缺血性心脏病和脑卒中1在美国 导致约 300 000例死亡2根据一项欧盟6国有关VTE发生情况的研究显示 每年症状性VTE发生总数估计超过100万3 HawkinsD Pharmacotherapy2004 24 179S WakefieldTetal ArtThrombVascBiol 2008 28 387 391 CohenAT etal ThrombHaemost 2007 98 756 764 事件数 万人 欧盟 VTE患者死亡风险增高 死亡率增加1倍多 欧洲每年VTE死亡患者数量巨大1 欧洲VTE死亡人数 万 1 CohenAT etal ThrombHaemost2007 98 756 764 2 ZhanC etal JAMA2003 290 1868 1874 VTE的危险因素 GeertsWH etal Chest2008 133 6Suppl 381S 453S VTE的发生机制 魏克氏三特征 关于VTE的形成和进展 魏克氏在100年前提出了凝血中三个主要的 相互依存的因素 被称为 魏克氏三特征 KroegelC etal Respiration2003 70 7 30 DVT的症状和体征 DVT可能是 隐匿性 的 不表现出任何症状或体征 只有大约28 的DVT表现出症状或体征1近50 的有症状DVT患者伴有无症状的PE1 DVT患者症状无特异性 患者的小腿或大腿往往会出现以下一至多项异常感觉 肿胀感触觉异常疼痛2 DVT的临床表现包括 单侧水肿皮肤发红皮肤温热压痛栓塞的静脉绳索样硬化 Homan s征 足背屈时小腿疼痛 2 Homan s征 单侧水肿 1 KruitWH etal JInterMed1991 230 333 339 2 FieldJM etal EmergMedClinNAm 26 2008 649 683 PE的症状和体征 从无明显症状到突然猝死 取决于栓子大小 数目 部位 及患者基础心肺功能等症状 非特异性呼吸困难 气急胸痛咯血晕厥 休克烦躁不安 惊恐其他 DVT的表现等 肺栓塞及梗塞症候群肺动脉高压及右心功能不全症候群低心排症候群DVT症候群 VTE的长期并发症 复发性VTE主要发生在首次发作后6 12个月 但其危害持续数年1研究显示 5年VTE复发率为24 3 8年VTE复发率为29 7 2 PTS多表现为水肿 疼痛 静脉曲张 有些甚至表现为腿部疼痛性溃疡3血栓后综合症的发病率约为23 65 3 CTEPH常发生于PE与复发性PE之后 如果未能及时接受治疗 CTEPH可能会导致右心室功能不全 最终导致右心衰3研究显示 PE后 CTEPH发生率 6个月为1 0 1年为3 1 2年为3 8 4 1 Heit JAetal ArchInternMed 2000 160 761 7682 PaoloPetal Haematologica1997 82 423 4283 BosqueJJr etal Orthopedics 2012Mar 35 3 228 334 VittorioPengoetal NEnglJMed2004 350 2257 64 骨科大手术是DVT的一个重要危险因素 AdaptedfromGeertsWHetal Chest2008 133 381S 453S 国外骨科大手术后DVT发生率 WilliamH Geerts etal PreventionofVenousThromboembolismAmericanCollegeofChestPhysiciansEvidence BasedClinicalPracticeGuidelines 8thEdition 国外骨科大手术后PE发生率 HirshJetal Chest 2008Jun 133 6Suppl 110S 112S 中国骨科大手术后DVT发生率 DVT发病率 THR和TKR THR TKR THR和TKR 邱贵兴等 余楠生等 余楠生等 吕厚山等 中华医学会骨科学分会 中华骨科杂志 2009 3 3 380 384 3 DVT的诊断和防治 16 DVT的常见诊断方法 目前尚无DVT诊断的理想检查方法 以下是最重要的几项 用于评估临床风险 FieldsJM etal EmergMedClinNorthAm2008 26 649 683 静脉造影术超声D 二聚体检测 DVT的诊断流程 中华外科杂志2012年7月第50卷第7期 VTE预防措施 VTE的预防措施总体来说可以分为以下三种措施物理预防药物预防其他支持预防法 物理预防方法 物理方法包括三种逐级加压弹力袜 GCS 间歇充气加压装置 IPC 足底静脉泵 VFPs GCS IPC VFPs 骨科大手术VTE药物预防措施 UFH LMWHs Xa因子抑制剂 VKAs 常规监测活化部分凝血酶原时间 APTT 以调整剂量监测血小板计数 预防肝素诱发血小板减少症引起的出血长期应用UFH可能会导致骨质疏松 可根据体重调整剂量 皮下注射 使用方便严重出血并发症较少 较安全一般无须常规血液学监测 治疗窗宽 剂量固定 无须常规血液监测 可用于肝素诱发的血小板减少症间接Xa因子抑制剂 如磺达肝癸钠 较依诺肝素能更好地降低骨科大手术后下肢DVT的发生率 安全性与依诺肝素相似直接Xa因子抑制剂 如利伐沙班 与LMWHs相比 能显著减少VTE发生 且不增加出血风险 目前临床最常使用的VKAs 如华法林 因价格低廉 可用于下肢DVT的长期预防其主要缺点 治疗剂量范围窄 个体差异大 需常规监测INR 调整剂量控制INR在2 0 2 5 INR 3 0会增加出血风险 易受药物及食物影响 中华医学会骨科学分会 中华关节外科杂志 2009 3 3 380 384 抗凝是DVT的基本治疗 中华外科杂志2012年7月第50卷第7期 DVT的基本治疗抑制血栓蔓延 有利于血栓自溶和管腔再通减轻症状 降低PE发生率和死亡率 抗凝 溶栓 对于急性期中央型或混合型DVT 在全身状况好 预生存期 1年 出血风险较小的前提下 首选导管接触性溶栓 如不具备导管溶栓的条件 可进行系统性溶栓 手术取栓 下腔静脉滤器 出现股青肿时应立即手术取栓 对于发病7天以内的中央型或混合型DVT患者 全身状况良好 无重要脏器功能障碍也可手术取栓 对多数DVT患者 不推荐常规应用下腔静脉滤器 对于抗凝治疗有禁忌或有并发症或者充分抗凝治疗的情况下仍发生PE者 建议置入下腔静脉滤器 抗凝药产品的研发历史及作用靶点 ATIII Xa IIa 1 1ratio 肝素 1930s ATIII Xa 间接Xa因子抑制剂 2002 IIa 首个口服直接凝血酶抑制剂 2004 ATIII Xa IIa Xa IIa 低分子肝素 1980s II VII IX X ProteinC S 维生素K拮抗剂 1940s Xa 口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班 2008 IIa 直接凝血酶抑制剂 1990s 达比加群2008 2012ACCP9常用抗凝剂推荐 抗凝治疗是DVT治疗的关键采用抗凝剂进行DVT治疗的目的是防止血栓蔓延和预防血栓再形成急性DVT患者应在明确诊断后立即进行抗凝治疗对于临床高度怀疑DVT的患者或是诊断性检查无法立即进行的情况 应在检测前尽早开始治疗 CliveKearon etal Chest2012 141 e419S e494S 常用抗凝药物的优缺点 UFH 优点 可使用鱼精蛋白解毒起效快抗凝效果好缺点 肠外给药用药频繁 至少每日2次 具有HIT风险 UFH用药时间超过5天需进行血小板计数检查 具有骨质疏松风险生物利用度低用药量大时需进行实验室检查监测间接发挥作用 通过抗凝血酶 不能抑制与血凝块结合的凝血因子 HaasSVasa2009 38 13 29 HirshJ etal Chest2008 133 6Suppl 141S 159S HIT 肝素诱导的血小板减少症 常用抗凝药物的优缺点 LMWH 优点 抗凝效果好循证证据充分可使用鱼精蛋白解毒通常无需实验室检查监测缺点 肠外给药在严重肾功能不全 或VTE治疗的患者中需调整剂量和 或监测具有HIT风险 低于UFH 应考虑监测血小板计数具有骨质疏松潜在风险 远低于UFH 间接发挥作用 通过抗凝血酶 不能抑制与血凝块结合的凝血因子 HaasSVasa2009 38 13 29 HirshJ etal Chest2008 133 6Suppl 141S 159S HIT 肝素诱导的血小板减少症 常用抗凝药物的优缺点 华法林 优点 口服用药可被维生素K或凝血因子逆转目前的血栓预防金标准缺点 抗凝作用难以预测起效与失效缓慢需要监测用药并调整剂量需要教育患者治疗窗口窄不良反应风险较高 一旦发生可能需要急诊治疗与食物具有相互作用与药物具有相互作用 理想抗凝药物应具备的特点 新型口服抗凝药物 单一靶点 AdaptedfromSpyropoulosACetal ExpertOpinInvestigDrugs2007 16 431 440 AT 直接利伐沙班阿哌沙班 直接达比加群 血栓形成 启动 放大 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白 凝血酶原 X 射线单晶衍射结构 人Xa因子 利伐沙班复合物 直接Xa因子抑制剂直接作用于Xa因子的活性中心无需辅助因子小分子抑制剂 分子量 436 抑制各种状态的Xa因子 血浆中游离的Xa因子 凝血酶原复合物中结合的Xa和纤维蛋白中的Xa因子 Roehrigetal JMedChem 48 5900 5908 2005 PerzbornEetal JThrombHaemost2005 3 514 521 DepasseFetal JThrombHaemost2005 3 Suppl 1 P1104 直接Xa因子抑制剂 利伐沙班 利伐沙班有效抑制血浆凝血酶形成 时间 分 0 10 20 30 40 50 凝血酶 nM 0 20 40 60 80 100 120 AdaptedfromGerotziafasGTetal JThrombHaemost2007 5 886 888 拜瑞妥 利伐沙班 快速吸收 口服给药后2 4小时 血药浓度达到峰值 Cmax AdaptedfromKubitzaD etal ClinPharmacolTher 2005 78 412 421 拜瑞妥 利伐沙班 多次用药后无蓄积 时间 天 健康人群 0 1 2 7 8 9 拜瑞妥血浆浓度 g L 0 100 200 300 400 拜瑞妥5mgbid n 7 拜瑞妥10mgbid n 7 拜瑞妥20mgbid n 7 拜瑞妥30mgbid n 8 生物利用度高 10mg 接近100 健康年轻受试者体内半衰期为5 9小时 老年受试者为1