312不溶性微粒检查操作规程.doc

目的：为了规范不容性微粒检查操作，保证检验结果的准确性，制定本规程。适用范围：经可见异物检查符合规定后溶液型静脉用注射液中不溶性微粒的大小及数量测定。药用胶塞、输液瓶、输液袋和塑料输液容器用内盖等包装材料中不溶性微粒的大小及数量测定。依据： 中国药典2010年版二部国家食品药品监督管理局国家药品包装容器（材料）标准（试行）YBB00272004药品生产质量管理规范（2010年修订）中国药品检验标准操作规程2010年版责任：检验员对本规程的实施负责。内容：1.概述 本法包括光阻法和显微计数法。当光阻法测定结果不符合规定或供试品不适于用光阻法测定时，应采用显微计数法进行测定，并以显微计数法的测定结果作为判定依据。（光阻法不适用于黏度过高和易析出的制剂，也不适用于进入传感器时容易产生气泡的注射剂。）2.测定（光阻法）：2.1.原理：当液体中的微粒通过一窄小的检测区时，与液体流向垂直的入射光，由于被微粒阻挡而减弱，因此由传感器输入的信号降低，这种信号变化与微粒的截面积大小相关。再根据通过检测区注射液的体积，计算出被检测注射液每1ml中含大于10m和大于25m或其他粒径的不溶性微粒数。2.2.仪器装置：仪器通常包括取样器、传感器和数据处理器三部分。测量粒度范围为2100um，检测微粒浓度为010000个/ml。仪器应依据各使用仪器操作规程校正。2.3.试验环境要求：试验操作环境应不得引入明显的微粒，测定前的操作应在层流净化台中进行。玻璃仪器和其他所需的用品均应洁净、无微粒，本操作过程所用微粒检查用水（或其他适宜溶剂），使用前须经不大于1.0um的微孔滤膜滤过。2.4.试验环境检测：取微粒检查用水（或其他适宜溶剂）50ml，同2.5.1自“冲洗开启口或导液口及取样杯”操作。光阻法要求每10ml中含10um以上的不溶性微粒应在10粒以下，含25um以上的不溶性微粒应在2粒以下。否则表明微粒检查用水（或其他适宜溶剂）、玻璃仪器或试验环境不适于进行微粒检查，应重新处理，检测符合规定后方可进行供试品检查。2.5.供试品测定：2.5.1.标示装量为25ml或25ml以上的静脉用注射液：除另有规定外，取供试品1瓶，将容器外壁处理干净，小心翻转20次，使溶液混合均匀，立即小心开启容器或插入一次性输液器导出供试液，先倒出部分供试品溶液冲洗开启口或导液口及取样杯，再将供试品溶液倒入取样杯中，静置2分钟或适当时间脱气后，置于取样器上（或将供试品容器直接置于取样器上）。开启搅拌，使溶液混匀（搅拌速度快慢应以不使溶液产生气泡为宜）。依据操作标准（ZWF-J6激光注射液微粒分析仪操作规程）药典测试项下测定至少3次，每次取样应不少于5ml，记录数据；另取2瓶供试品，同法测定。每个供试品第一次数据不计，取后续测定结果的平均值计算。2.5.2.药用胶塞：除另有规定外，取完整被测橡胶数个（取用胶塞的数量应使总表面积尽量接近100cm2），置250ml三角烧杯中，加入微粒检查用水适量（取用微粒检查用水的ml数与被测胶塞总面积的cm2数之比为11），用保鲜膜盖住三角烧杯杯口，置振荡器中（水平圆周转动，直径121mm，振荡频率30010转/分钟）振荡20秒。小心移开保鲜膜，先倒出部分供试液冲洗开启口及取样瓶后，将供试液倒入取样瓶中，静置，在1530分钟时间范围内连续测定三次，弃去第一次数据，读取后两次测定结果，计算平均值。2.5.3.输液瓶和输液袋：除另有规定外，同2.5.1操作。2.5.4.塑料输液容器用内盖：除另有规定外，取塑料输液容器用内盖5个，置500ml锥形瓶中，加入250ml微粒检查用水，同2.5.1自“用保鲜膜盖住”操作。3.测定（显微计数法）：3.1.原理：将一定体积溶液中的不溶性微粒富集于滤膜上，通过放大镜放大观察，用测微尺对粒子粒径进行判断，并对粒子的数量进行计数，仅用于测定溶液中的固体不溶性微粒，因此对于凝胶样的非定形、半固体物质以及其他类似污点或脱色、形态不明确的膜状物质，应不进行粒径判断和计数。（各种形状的微粒应以实测到的最长粒径计算，重叠微粒和聚合胶体微粒均以单个微粒计数；结晶析出不属于检测范围，故不应计算。）3.2.仪器装置：仪器通常包括层流净化台、显微镜、微孔滤膜及滤器、平皿等。显微镜为双筒大视野显微镜，目镜内附标定的测微尺（每格0.050.1mm）。坐标轴前后、左右移动范围应大于30mm，显微镜装置内附有光线投射角度、光强度均可调节的照明装置。检测时放大倍数不小于100倍。微孔滤膜及滤器为塑料、玻璃或不锈钢制的过滤漏斗，直径不小于21mm，有适宜的容积，选用孔径不大于0.45um、直径25mm，一面印有间隔3mm隔栅的白色微孔滤膜，膜上如有10um以上的不溶性微粒，应在5粒以下，并不得有25um以上的微粒，必要时，可用微粒检查用水冲洗使其符合规定。3.3.试验环境要求：试验操作环境不得导入明显的微粒，测定前的操作应在层流净化台中进行。玻璃仪器和其他所需的用品均应洁净、无微粒。本法所用微粒检查用水，使用前须经孔径不大于0.45um的微孔滤膜滤过。3.4.试验环境检测：取试验用的清洁仪器，加入50ml微粒检查用水，按显微计数法项下规定的方法试验，抽滤所有50ml供试液。每50ml中含10um以上的不溶性微粒应在20粒以下，含25um以上的不溶性微粒应在5粒以下。否则表明微粒检查用水、玻璃仪器和试验环境不适于进行微粒检查，应重新处理，检测符合规定后方可进行供试品检查。3.5.测定前准备：试验环境检测符合规定后，在净化台上将滤器用微粒检查用水冲洗至洁净，用平头无齿镊子夹取测定用滤膜，用微粒检查用水冲洗后，置滤器托架上，固定滤器，倒置，反复用微粒检查用水冲洗滤器内壁，沥干后安装在抽滤瓶上，备用。3.6.供试品测定：3.6.1.标示装量为25ml或25ml以上的静脉用注射液：除另有规定外，取供试品，将容器外壁处理干净，小心翻转20次，使溶液混合均匀，立即小心开启容器或插入一次性输液器导出供试液，抽取或量取供试品溶液25ml，沿滤器内壁缓缓注入经预处理的滤器（滤膜直径25mm）中。静置1分钟，缓缓抽滤至滤膜近干，再用微粒检查用水25ml，沿滤器内壁缓缓注入，洗涤并抽滤至滤膜近干，保持抽滤状态下，移去过滤漏斗，关掉真空泵，然后用平头镊子将滤膜移置平皿上（必要时，可涂抹极薄层的甘油使滤膜平整），微启盖子使滤膜适当干燥后，将平皿闭合，置显微镜载物台上。调好入射光（保持灯光的入射角1020），放大100倍进行显微测量，调节显微镜至滤膜格栅清晰，移动坐标轴，分别测定有效滤过面积上最长粒径大于10um和25um的微粒数。边缘清晰可见、具有立体感的微粒方可计数。3.6.2.药用胶塞：除另有规定外，取完整被测橡胶数个（取用胶塞的数量应使总表面积尽量接近100cm2），置250ml三角烧杯中，加入微粒检查用水适量（取用微粒检查用水的ml数与被测胶塞总面积的cm2数之比为11），用保鲜膜盖住三角烧杯杯口，置振荡器中（水平圆周转动，直径121mm，振荡频率30010转/分钟）振荡20秒。小心移开保鲜膜，量取供试品溶液25ml，沿滤器内壁缓缓注入经预处理的滤器（滤膜直径25mm）中。静置1分钟，缓缓抽滤至滤膜近干，再用微粒检查用水25ml，沿滤器内壁缓缓注入，洗涤并抽滤至滤膜近干，保持抽滤状态下，移去过滤漏斗，关掉真空泵，然后用平头镊子将滤膜移置平皿上（必要时，可涂抹极薄层的甘油使滤膜平整），微启盖子使滤膜适当干燥后，将平皿闭合，置显微镜载物台上。调好入射光（保持灯光的入射角1020），放大100倍进行显微测量，调节显微镜至滤膜格栅清晰，移动坐标轴，分别测定有效滤过面积