药理学总论总结.ppt

药理学总论 药理学教研室吴艳娜 2 总论 GeneralIntroduction 绪言药物代谢动力学药物效应动力学影响药效的因素 IntroductionPharmacokineticsPharmacodynamicsFactorsAffectingDrugEffects 第一章绪言 Introduction 4 基本概念 药理学 pharmacology 研究药物与机体 含病原体 相互作用及作用规律的学科药物 drug 可以改变或查明机体的生理功能及病理状态 用以预防 诊断和治疗疾病的物质毒物在较小剂量即对机体产生毒害作用 损害人体健康的化学物质 5 研究内容 药物 机体 药物效应动力学pharmacodynamics 药物代谢动力学pharmacokinetics 6 研究内容 药物效应动力学 Pharmacodynamics 药效学 主要研究药物对生物体的作用及其规律 阐明药物防治疾病的机制药物代谢动力学 Pharmacokinetics 药动学 主要研究生物体对药物的处置过程及其规律 掌握药物在生物体内的动态变化 7 药理学的学科任务 阐明药物的作用及作用机制 为临床合理用药 发挥药物最佳疗效 防治不良反应提供理论依据 研究开发新药 发现药物新用途 为其他生命科学的研究探索提供重要的科学依据和研究方法 8 药理学的学科性质 基础医学与临床医学 药学与医学之间的桥梁既是理论科学 又是实践科学 9 药理学的实验方法 实验药理学方法以健康动物和正常器官 组织 细胞 受体 分子等为实验对象 进行药效学及药动学研究 实验治疗学方法以病理模型动物 组织器官 细胞等为实验对象 观察药物治疗作用 临床药理学方法以健康志愿者或病人为对象 研究药物的药效学 药动学及不良反应 10 药理学发展简史 本草学和药物学远古 19世纪现代药理学19世纪中期 11 本草学和药物学时期 神农本草经 我国最早的药物学著作 公元一世纪 收载药物365种 许多药物的作用和应用被现代医学承认 新修本草 唐代 我国第一部药典 收载药物884种 本草纲目 明朝李时珍 药物学巨著 历时27载 190万字 52卷 收载药物1892种 方剂11000多条 插图1120幅 伤寒杂病论 伤寒论 金匮要略 汉末 张仲景 后世药物治疗学的滥觞 12 现代药理学时代 19世纪初 实验药理学整体动物研究方法建立19世纪20年代 器官药理学研究开始19世纪 成分复杂的粗制剂 化学单体 人工合成1806年 Serturner从罂粟中分离提纯吗啡士的宁 1819 咖啡因 1819 奎宁 1820 阿托品 1831 尿素 1828 氯仿 1831 氯醛 1831 20世纪 利用人工合成的化合物及改造天然有效成分的分子结构作为新的药物来源 发展新的更有效的药物磺胺类药物 抗生素 抗组胺药 镇痛药 抗高血压药 13 药理学的分支 沿生理学系统和病理学系统发展的药理学分支神经药理学 中枢 传出 心血管药理学 平滑肌药理学 内分泌药理学 生殖药理学 化学治疗学 免疫药理学向微观发展的药理学分支细胞药理学 细胞电药理学 受体药理学 分子药理学向宏观发展的药理学分支临床药理学 社会药理学 14 药理学的分支 向机体发育不同阶段发展的药理学分支遗传药理学 生殖药理学 发育药理学 老年药理学 围生期药理学向基础学科发展的药理学分支生化药理学 免疫药理学 遗传药理学 数学药理学向临床医学学科发展的药理学分支眼科药理学 儿科药理学 产科药理学 皮肤科药理学其他分支时间药理学 比较药理学 15 新药开发与研究 新药的定义化学结构 药品组分或药理作用不同于现有药品的药物 指未曾在中国境内上市销售的药品 已上市药品改变剂型 改变给药途径 增加新适应证或制成新的复方制剂 亦属新药范围 药品管理法 16 新药研究过程 临床前研究药学研究 生产工艺 质控 稳定性 药理学研究 药效学 药动学 毒理学研究 急毒 慢毒 特殊毒性 临床研究在一定例数的健康人 耐受情况和药动学 患者 疗效和安全性 进行随机双盲对照研究上市后药物监测考察广泛 长期使用后的疗效和不良反应 第二章药物代谢动力学 Pharmacokinetics 18 药物的体内过程及药物浓度变化关系 吸收 排泄 生物转化 代谢 游离型药物 结合型药物 代谢物 血浆 组织器官细胞 分布 药物分子的跨膜转运 20 跨膜转运的方式 跨膜转运药物分子通过生物膜的运动转运方式被动转运 滤过 简单扩散载体转运 主动转运 易化扩散膜动转运 胞饮 胞吐 21 被动转运 passivetransport 药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧转运 又称顺梯度转运 下山转运包括 滤过 简单扩散滤过 水溶性扩散 药物分子借助流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道 由细胞膜的一侧到达另一侧小的水溶性的极性和非极性物质的转运方式 22 简单扩散 脂溶性扩散 非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层 顺浓度差通过细胞膜多数药物 最常见 最重要的转运方式影响转运速度的因素膜两侧药物浓度差药物脂溶性解离度 药物的解离特性 pKa所在环境的pH 23 Handerson Hasselbalch公式 弱酸性药的解离反应式HAH A 弱碱性药的解离反应式BH H BpKa药物解离常数的负对数弱酸性或弱碱性药物解离50 时溶液的pH值 24 Handerson Hasselbalch公式 pH值变化胃液 1 5 7 0尿液 5 5 8 0 25 A H HA HAH A A HA 10pH pKa 血浆 pH 7 4 胃液 pH 1 4 1 1 102 104 107 4 3 4 104 A HA 10pH pKa 101 4 3 4 10 2 pKa 3 4的弱酸性药 26 弱酸性和弱碱性药物在不同酸碱性环境中的转运情况 27 思考题 某人过量服用苯巴比妥 酸性药 pKa 7 4 中毒 有何办法加速脑内药物排至外周 并从尿内排出 28 载体转运 carrier mediatedtransport 细胞膜上的载体 跨膜蛋白 与药物结合 发生构型改变 在膜的另一侧将药物释出的转运方式特点 选择性 饱和性 竞争性 竞争性抑制 主动转运 耗能 可逆浓度梯度转运药物 上山转运易化扩散 不耗能 顺浓度梯度转运药物 速度快 Na K 泵 29 主动转运与被动转运的特点比较 30 膜动转运 cytosis 大分子物质的转运伴有膜的运动胞饮 pinocytosis 又称吞饮或入胞大分子物质通过膜的内陷形成小胞而进入细胞胞吐 exocytosis 又称胞裂外排或出胞大分子物质从细胞内转运到细胞外 31 药物的体内过程 ADME系统 吸收absorption分布distribution代谢metabolism排泄excretion 32 吸收absorption 药物自用药部位进入血液循环的过程给药途径消化道给药 口服 舌下 直肠 灌肠 胃肠外给药途径吸入注射给药静脉注射intravenous IV 肌肉注射intramuscular IM 皮下注射subcutaneous SC 局部用药 皮肤 眼等 33 口服给药 主要吸收部位 小肠主要转运方式 被动转运 简单扩散 吸收途径小肠 门静脉 肝 全身血液循环首过消除 FirstPassEffect 首关效应 某些药物在通过肠粘膜及肝脏时 经过灭活代谢 而进入体循环的药量减少 胃肠道各部位吸收面积 m2 口腔0 5 l 0直肠0 02胃0 1 0 2小肠100大肠0 04 0 07 34 首过消除 35 舌下 直肠给药 一定程度上避免首过消除吸收部位舌下 颊粘膜 全身循环直肠直肠中下段 下痔静脉 中痔静脉 下腔静脉直肠上段 上痔静脉 门静脉吸收面积小 吸收少而不规则 36 吸入给药 适用范围气态麻醉剂 治疗性气体 容易气化的药物难溶于一般溶剂 水溶液又不稳定特点肺泡吸收面积大肺泡表面积100 200m2作用迅速血流量大 肺毛细血管面积80m2 37 注射给药 静脉注射无吸收过程 肌注以简单扩散 滤过方式吸收 速度快 皮下注射吸收较慢 38 局部用药 产生局部作用 皮肤 眼 鼻 咽喉 阴道等部位 39 影响吸收的主要因素 吸收快则显效快 吸收多则作用强药物因素给药途径 iv im sc po理化性质 脂溶性 易化扩散 分子小 膜孔扩散 药物制剂 溶解度大 崩解度大 易吸收首过效应 口服 吸入吸收环境 胃排空 肠蠕动速度 胃肠pH 胃肠内容物 40 分布distribution 药物吸收后从血循环到达机体各个部位和组织的过程影响分布的主要因素 药物与血浆蛋白结合器官血流量药物与组织的亲和力体液的pH和药物的解离度生物膜屏障 41 药物与血浆蛋白结合 白蛋白 脂蛋白 1 酸性糖蛋白特点可逆性 D PDP游离型药物可转运 有活性结合型药物不可转运 暂时失活饱和性 药物剂量 血浆白蛋白 游离药物 竞争置换 42 药物与血浆蛋白结合 吸收 排泄 生物转化 代谢 游离型药物 结合型药物 代谢物 血浆 组织器官细胞 分布 43 90 0 bound 100moleculesfree 血浆蛋白结合部位的竞争置换 44 器官血流量 血流丰富的器官 肝肾脑肺 分布快再分布硫喷妥钠 脑 脂肪组织 45 组织亲和力 组织细胞结合 组织亲和力高 药物分布具有选择性碘 甲状腺 钙 骨组织 重金属 肝肾药物与组织的结合是药物在体内的贮存方式脂溶性药物 脂肪组织 46 体液的pH和药物的解离度 细胞内液pH约7 0 细胞外液pH约7 4弱酸性药物 细胞外 细胞内弱碱性药物 细胞内 细胞外临床抢救巴比妥类药物中毒的措施静脉滴注碳酸氢钠 碱化血液 尿液碱化血液 脑细胞 血浆碱化尿液 减少肾小管重吸收 促进排泄 47 生物膜屏障 血脑屏障 BloodBrainBarrier 血液与脑细胞 血液与脑脊液 脑细胞与脑脊液之间三种隔膜的总称毛细血管内皮细胞联结紧密 管壁外被星形胶质细胞包围脂溶性大 分子小者易通过炎症可增加通透性 青霉素 脑膜炎 48 生物膜屏障 胎盘屏障 Placentalbarriers 胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障对药物的转运无屏障作用血眼屏障血液与视网膜 血液与房水 血液与玻璃体屏障的总称影响药物在眼组织中的浓度局部滴眼或眼周边给药 结膜下注射 球后注射 结膜囊给药 49 代谢 Metabolism 药物在机体的影响下 发生化学结构的改变代谢部位肝 肝外部位 胃肠道 肾 肺 皮肤等 药物代谢的过程 相 氧化 还原 水解反应 相 结合反应药物代谢后的变化 灭活 活性代谢产物 活化 毒性代谢产物 50 参与药物代谢的酶 专一性酶 如AChE MAO等非专一性酶 肝微粒体混合功能酶系统 肝药酶 CYP1A1 2 CYP1B1 CYP2A6 CYP2B6 CYP2E1 CYP3A4 5 7 CYP2C19 CYP2C9 CYP2C8 Non CYPenzymes CYP2D6 细胞色素P450氧化酶系 51 细胞色素P450酶系 特点特异性低 活性有限 个体差异明显 易受药物影响酶诱导剂 凡能够使肝药酶活性增强或合成加速的药物酶抑制剂 凡能够使肝药酶活性降低或合成减慢的药物临床意义 影响自身代谢药物联合应用时影响其他药物代谢当药物或毒物中毒时 有时临床用酶诱导剂治疗 52 酶诱导剂和抑制剂 53 排泄 excretion 药物的原形或代谢产物通过排泄或分泌器官排出体外的过程药物排泄的主要器官肾脏 肺 胆 肠道 腺体 54 肾脏排泄 肾小球滤过 游离型药物肾小管分泌主动转运竞争性抑制 丙磺舒 青霉素 呋塞米 尿酸肾小管重吸收被动转运尿液pH值对药物排泄的影响 55 尿液pH值对药物排泄的影响 56 胆汁排泄 利福平 四环素 红霉素肝肠循环enterohepaticcirculation指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程药物作用时间延长 Liver Gut Fecesexcretion Portalvein Bileduct 57 其它途径 乳汁pH低 弱碱性药物 吗啡 阿托品 易自乳汁排泄影响乳儿 丙硫氧嘧啶肺挥发性药物腺体汗腺 唾液腺 泪腺 58 药物代谢动力学基本概念 房室模型药物消除动力学时量曲线药代动力学重要参数 59 房室模型 compartmentmodel 将转运速率相同的部位视为同一室一室模型给药后体内药物瞬时在各部位达到平衡 即血液浓度和全身各组织器官浓度迅速达到动态平衡二室模型给药后药物在某些部位的浓度和血液中的浓度迅速达到平衡 而在另一些部位的转运有一延后的 但彼此近似的速率过程 迅速和血液浓度达到平衡的部位称为中央室 随后达到平衡的部位归并为周边室 60 药物消除动力学 一级动力学消除first ordereliminationkinetics体内药物在单位时间内消除的药物百分率不变 即恒比消除零级动力学消除zero ordereliminationkinetics药物在体内以恒定的速率消除 即恒量消除 61 一级动力学消除 数学方程定比消除 消除速率与血药浓度成正比半衰期恒定C t 指数曲线 lgC t 直线 线性动力学 lnCt lnC0 kt lgCt lgC0 k 2 303 t t1 2 0 693 k 62 零级动力学消除 数学方程恒量消除 转运速率与C无关t1 2不恒定 随C0变化C t 直线 lgC t 指数曲线 Km远大于C时 C远大于Km时 t1 2 C0 2k 63 两种动力学过程的特点比较 64 体内药物的药量 时间关系 药物浓度 时间曲线 药时曲线 时量曲线 Drugconcentration timecurve用药后 由于药物的体内过程 可使药物在血浆的浓度 量 随着时间 时 的推移而发生变化 这种变化可以浓度 或对数浓度 为纵坐标 以时间为横坐标作图 即为药时曲线一次给药的药时曲线多次给药的药时曲线 65 一次给药的药时曲线 Time min Plasmaaspirinconcentration mg L Cmax Tmax 单次静脉注射 单次口服 Cmax此时吸收和消除达平衡TmaxAUCareaunderthecurve反映药物进入血循环的总量 66 多次给药的稳态血药浓度 稳态血浓度 steadystateconcentration Css 药物以一级动力学消除时 经恒速恒量给药后 经4 6个半衰期 由于给药速度与消除速度达到平衡 血药浓度稳定在一定的水平的状态有峰浓度 Cssmax 和谷浓度 Cssmin 之分 67 药代动力学重要参数 半衰期清除率表观分布容积生物利用度 68 半衰期 halflife t1 2 血药浓度下降一半所需的时间 87 5 94 97 药物在体内积蓄和从体内消除时程 69 半衰期意义 确定给药间隔时间 制定和调整给药方案推算一次给药后药物在体内基本消除所需要的时间估算按半衰期多次给药药物在体内达到稳态浓度所需要的时间对药物进行分类一级动力学消除的药物 t1 2 0 693 k零级动力学消除的药物 t1 2 0 5 C0 k 70 清除率 clearance CL 单位时间内多少毫升血浆中所含药物被机体清除单位 L h或ml min是所有消除器官清除药物的总和 是总体清除率 因根据血浆药物浓度计算 又称血浆清除率CL CL肾 CL肝 CL其它公式 CL A AUC Vd k 0 693 Vd t1 2意义 反映药物消除情况 71 表观分布容积 Vd apparentvolumeofdistribution当血浆和组织内药物分布达到平衡后 体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积 Vd A C0 72 表观分布容积的意义 估计药物的分布范围Vd 5L左右 大部分分布于血浆 Vd 10 20L 分布于细胞外液 Vd 40L 分布于全身体液中 Vd 100L 集中分布于某一器官计算产生期望血药浓度所需的给药剂量Vd A C0 A Vd C0 73 生物利用度 bioavailability F 血管外给药后 其中能被吸收进入体循环的药物的相对分量或百分数 一般用吸收百分率或分数表示绝对生物利用度评价同一种药的不同给药途径的吸收程度相对生物利用度评价不同剂型 不同厂家同一种制剂或同一厂家的不同批号药品间的吸收情况 74 同一受试人群口服0 5mg地高辛 A制药公司产品 B制药公司生产的两批产品 75 临床多次用药方案 等剂量等间隔多次用药负荷剂量与维持方案间歇用药和冲击疗法给药方案个体化 76 等剂量等间隔多次用药 Css维持在最低有效浓度和最低中毒浓度之间达到Css所需时间 5个t1 2Css与日总量成正比总剂量不变 缩短给药间隔时间 波动幅度减小总剂量不变 延长给药间隔时间 波动幅度加大 77 负荷剂量与维持方案 负荷剂量首次剂量使浓度达Css水平的剂量首剂加倍维持量多次间歇给药 持续静脉滴注 使Css维持在一个治疗浓度范围 78 临床多次用药方案 间歇用药和冲击疗法给药间隔 t1 2 用药后几无蓄积过程给药方案个体化 79 思考题 某病人病情危急 需立即达到稳态浓度以控制病情 应如何给药加大剂量 缩短给药间隔时间 负荷剂量 80 Time PlasmaDrugConcentration MTC MEC 加大剂量 81 Time PlasmaDrugConcentration MTC MEC 缩短给药间隔时间 82 Time Time LogConcentration 负荷量 Loadingdose 第三章药物效应动力学 Pharmacodynamics 84 药物的基本作用 药物作用与药理效应治疗效果不良反应 85 药物作用和药理效应 药物作用 drugaction 药物对机体的初始作用 是动因药物 机体组织 原发作用药理效应 pharmacologicaleffect 药物作用的结果 是机体反应的表现原发作用 机体器官原有功能水平改变 86 药物效应的基本类型 兴奋 excitation 能提高机体器官组织功能的效应心率加快 血管收缩 血压升高 酶活性增强 亢奋等抑制 inhibition 能降低机体器官组织功能的效应心率减慢 血管舒张 血压下降 酶活性减弱 镇静等直接作用与间接影响机体的反射性调节作用长期用药干扰机体内源性调节作用 87 药物作用的选择性与特异性 选择性 selectivity 对不同组织器官作用性质 强度的差异与组织对药物的亲和力 敏感性有关特异性 specificity 多数药物通过化学反应产生药理效应 化学反应的专一性使药物作用具有特异性与药物的化学结构有关药物的选择性与特异性不一定平行 88 药物作用的两重性 治疗作用 therapeuticaction 能改善患者异常的生理 生化功能或病理过程 使患病机体恢复正常的作用不良反应 adversereaction 凡是不符合用药目的并给病人带来不适或痛苦的有害反应 统称为不良反应 89 治疗作用 对因治疗 etiologicaltreatment 应用药物消除原发致病因子 以彻底治愈疾病化学治疗 替代疗法 补充疗法 对症治疗 symptomatictreatment 应用药物改善症状退热 止痛 平喘 解痉等 90 不良反应 不良反应的特点任何药物都有一定的不良反应多数不良反应是药物固有的效应 可以预知 也有些不良反应是不可预知的某些较严重的不良反应是难以恢复的 由此造成的疾病称为药源性疾病 91 不良反应分类 副反应 sidereaction 毒性反应 toxicreaction 后遗效应 residualeffect 停药反应 withdrawalreaction 变态反应 allergicreaction 特异质反应 idiosyncraticreaction 继发反应 secondaryreaction 92 不良反应 副反应治疗量时出现的与治疗目的无关的作用是药物固有的作用 单用时难以避免多是可以恢复的功能变化产生原因 效应选择性低 毒性反应用药量过大 用药时间过长伤害性反应合理用药可以避免急性毒性 慢性毒性三致反应致畸胎 器官水平 致癌 细胞水平 致突变 染色体水平 93 不良反应 后遗效应指停药后血药浓度降至阈浓度以下时残存的生物效应 停药反应突然停药后所出现的症状 如反跳现象 停药症状等 变态反应 过敏反应 指某些药物引起少数过敏体质者所产生的异常免疫反应与药物剂量和药理作用无关 不可预见用药前皮试 94 不良反应 特异质反应由于遗传缺陷导致患者对某些药物反应特别敏感反应性质可能与常人不同 但与药物固有药理作用基本一致反应严重程度与剂量成正比药理性拮抗药可能有效继发反应药物治疗作用之后 治疗矛盾 95 药物剂量与效应关系 量效关系 dose effectrelationship 药理效应与剂量在一定范围内成比例 量效曲线 dose effectcurve 以药物的剂量或浓度为横坐标 药物的效应为纵坐标作图 表示剂量与效应之间关系的曲线 96 量效关系中所表达的效应种类 量反应在个体上反映的效应强度效应的强弱呈连续增减的变化 以数字或数量的分级来表示质反应药理效应表现为反应性质的变化 用阳性 阴性表示在一群体中 某一效应的出现 以阳性反应的出现频率或百分比表示 97 量反应的量效曲线 98 量反应的量效曲线 最小有效量minimaleffectivedose效能 efficacy 半最大效应浓度 EC50 效价强度 potency 引起等效反应 50 最大效应 的相对剂量或浓度 其数值越小 强度越大 99 评价药物效应强弱的指标 效能效价强度 100 质反应的量效曲线 半数有效量medianeffectivedose ED50半数致死量medianlethaldose LD50治疗指数therapeuticindex TITI LD50 ED50 101 评价药物安全性的指标 治疗指数TI LD50 ED50可靠安全系数LD1 ED99安全范围ED95 LD5的距离安全指数LD5 ED95实效安全系数LD5 ED80 102 药物的构效关系 structureactivityrelationship SAR药物作用特异性的物质基础化学结构非常近似的药物常可与同一受体或酶结合 引起相似的作用 拟似药 或相反的作用 拮抗药 化学结构完全相同的光学异构体 作用有量 质的差异 103 药物作用机制 改变细胞周围环境的理化性质抗酸药 甘露醇补充机体所缺乏的各种物质铁剂 维生素 叶酸对神经递质 介质或激素的影响麻黄碱 甲苯磺丁脲 104 药物作用机制 作用于一定的靶点作用于受体 吗啡 Adr影响离子通道 钙通道拮抗剂 抗心律失常药影响酶活性 辛伐他汀 新斯的明影响载体 利尿药基因治疗与基因工程 多核苷酸 寡核苷酸影响免疫机制免疫抑制剂 环磷酰胺 甲氨蝶呤免疫增强剂 左旋咪唑 胸腺素 干扰素 105 药物与受体 受体 receptor 位于生物膜上具有识别 结合特异生物活性分子 介导细胞信号转导 产生后续的生物效应的蛋白分子 配体 ligand 能与受体结