范国荣-化学药物质量研究及质量标准制订PPT课件

1 新药的药学评价 化学药物质量研究及质量标准制订 第二军医大学药学院范国荣guorfan 2 齐二药 事件 急性肾衰亮菌甲素注射液辅料 丙二醇 实际为 二甘醇 安徽华源 欣弗 事件 急性肝坏死克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液违规生产 药品安全事件 3 治病的药品变成了 毒药 来自 药害 的反思 下一个 欣弗 在哪里 问题出在哪儿 4 怎么办 舆论监督政府监管技术监验 新药的药学评价 5 相关技术指导原则 ICH InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanuse人用药品注册技术要求国际协调会 欧盟 美国 日本三方 InternationalConferenceonHarmonisation Quality质量方面的技术文件 共23个 以Q表示 Q1A R2 StabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts新原料药及制剂稳定性Q1BPhotostabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts新原料药及制剂光稳定性Q1CStabilityTestingForNewDosageForms annextotheICHHarmonisedTripartiteGuidelineonStabilityTestingforNewDrugsandProducts新剂型的稳定性试验分析方法验证Q1DBracketingandMatrixingDesignsforStabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts新原料药和制剂稳定性试验的括号设计法和矩阵设计法Q1EEvaluationforStabilityData稳定性数据评价Q1FStabilityDataPackageforRegistrationApplicationsinClimaticZonesIIIandIV气候带III和IV注册用稳定性研究 Q2ATextonValidationofAnalyticalProcedures分析方法验证的文本Q2BValidationofAnalyticalProcedures Methodology分析方法的论证 方法学Q3A R ImpuritiesinNewDrugSubstances新原料药杂质要求Q3B R ImpuritiesinNewDrugProducts Revision2 新制剂的杂质要求Q3CImpurities GuidelineforResidualSolvents溶剂残留量的指导原则Q4EvaluationandRecommendationofPharmacopoeialTextsforUseintheICHRegions药典相关内容 Q5AViralSafetyEvaluationOfBiotechnologyProductsDerivedFromCellLinesOfHumanOrAnimalOrigin病毒安全性评价Q5BAnalysisoftheExpressionConstructinCellsusedforProductionofr DNADerivedProteinProducts遗传稳定性评价Q5CQualityofBiotechnologicalProducts StabilityTestingofBiotechnological BiologicalProducts生物制品的稳定性试验Q5DDerivationandCharacterisationofCellSubstratesUsedforProductionofBiotechnological BiologicalProducts细胞基质的质量要求Q5EComparabilityofBiotechnological BiologicalProductsSubjecttoChangesinTheirManufacturingProcess生物技术 生物制品在生产工艺变更前后的可比性 Q6ASpecifications TestProceduresandAcceptanceCriteriaforNewDrugSubstancesandNewDrugProducts ChemicalSubstances化学产品标准规格Q6BSpecifications TestProceduresandAcceptanceCriteriaforBiotechnological BiologicalProducts生物药品标准规格Q7GoodManufacturingPracticeGuideforActivePharmaceuticalIngredients药物活性成分的GMP指南Q8PharmaceuticalDevelopment药品研发Q9QualityRiskManagement质量风险管理Q10PharmaceuticalQualitySystem药品质量体系 10 新药 化学药品 申报资料项目 第一部分综合资料第二部分药学资料第三部分药理毒理资料第四部分临床资料 11 第一部分综合资料 1 新药名称 包括通用名 化学名 英文名 汉语拼音 凡新制订的名称 应说明依据 选题的目的与依据 国内外有关该品研究状况或生产 使用情况的综述 2 研制单位研究工作的综述3 产品包装 标签设计样稿4 使用说明书样稿 12 第二部分药学资料 5 原料药生产工艺的研究资料及文献资料 制剂处方及工艺的研究资料及文献资料6 确证化学结构或组分的试验资料及文献资料7 质量研究工作的试验资料及文献资料 包括理化性质 纯度检查 溶出度 含量测定等 8 质量标准草案及起草说明 并提供标准品或对照品 9 临床研究用的样品及其检验报告书 申请临床时报送 或生产的样品3 5批及其检验报告书 申请生产时报送 10 稳定性研究的试验资料及文献资料11 产品包装材料及其选择依据 13 第三部分药理毒理资料 12 主要药效学试验资料及文献资料13 一般药理研究的试验资料及文献资料14 急性毒性试验资料及文献资料15 长期毒性研究的试验资料及文献资料16 局部用药毒性研究的试验资料及文献资料 全身用药的过敏性 溶血性 血管刺激性等试验资料及文献资料17 复方制剂中多种组分药效 毒性 药代动力学相互影响的试验资料文献资料18 致突变试验资料及文献资料19 生殖毒性资料及文献资料20 致癌试验资料及文献资料21 依赖性试验资料及文献资料22 药代动力学试验资料及文献资料 14 第四部分临床资料 23 供临床医生参阅的药理 毒理研究及文献的综述24 临床研究计划及研究方案25 临床研究总结资料 15 相关技术指导原则 SFDA 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则化学药物杂质研究技术指导原则化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则化学药物稳定性研究技术指导原则 16 主要内容 化学药物质量标准建立的规范化过程化学药物质量控制分析方法验证质量研究及标准制订中的几个技术问题 17 一 化学药物质量标准建立的规范化过程 创新药物质量研究基本步骤质量标准建立的基本过程 18 创新药物质量研究基本步骤 19 质量标准建立的基本过程 确定质量研究的内容进行方法学研究确定质量标准的项目及限度制订及修订质量标准 20 药物质量研究的一般内容 性状鉴别检查含量测定 21 药物质量研究的一般内容 性状原料药 外观 色泽 臭 味 结晶性 引湿性 溶解度 熔点或熔距 旋光度或比旋度 吸收系数 相对密度 折光率等制剂 外形 颜色等 22 药物质量研究的一般内容 检查 原料药 一般杂质 有关物质 残留溶剂 晶型 粒度 干燥失重和水分 溶液的澄清度与颜色 溶液的酸碱度 异构体等制剂 制剂通则 含量均匀度 溶出度 释放度 杂质 脆碎度 残留溶剂 异常毒性 降压物质 pH等 23 药物质量研究的一般内容 确定质量研究的内容 应根据 研制药物的特性制备工艺药物的稳定性 24 方法学研究 包括方法的选择和方法的验证一般原则常规项目试验的方法针对所研究药品的试验方法 25 质量标准项目及限度的确定 在充分的质量研究基础上确定质量标准项目的设置既要有通用性 又要有针对性质量标准中限度的确定通常基于 安全性 有效性的考虑规模生产及贮藏的实际情况参考国外标准 26 制订和修订质量标准 质量标准的格式和用语质量标准的起草说明质量标准的阶段性及修订的必要性 27 药品质量标准制定的原则 一 安全有效性安全性主要表现为药品的毒副作用小 有效性主要指药物的疗效确定 二 先进性 三 针对性充分考虑药品剂型 生产工艺 流通 使用各个环节的实际因素 四 规范性 安全有效 技术先进 经济合理 不断完善 28 药品质量标准的内容 名称性状鉴别检查含量测定贮藏 29 1 名称 通用名 国家卫生行政部门批准载入国家正式药品标准中的药品法定名称 化学名 根据IUPAC命名原则 Nomenclatureoforganicchemistry 商品名 生产厂家在申请生产新药时注册的商品名称 专利名 别名 曾用名 30 通用名 对乙酰氨基酚化学名 N 4 羟基苯基 乙酰胺商品名 泰诺林 百服宁 31 Cefradine头孢拉定先锋6号先锋霉素头孢菌素头孢雷定头孢瑞丁头孢环己烯CefrasolCefroCefrumAnsporCephradineCiticefDicefalinDiufalinEskacefMedicefMegacefSefrieSefrilVelosef 32 2 性状 一 外观与嗅味 二 理化常数 溶解度 熔点 比旋度 晶型 吸收系数 相对密度 馏程 凝点 折光率 粘度 33 3 鉴别 用可靠的理化方法来证明已知药物的真伪 而不是对未知药物进行定性分析 可选用的方法 化学法 理化常数测定法 仪器分析法 34 3 鉴别 鉴别法选择的基本原则1方法具专属性 灵敏性 便于推广2化学法与仪器法相结合 每种药品一般选用2 4种方法进行鉴别试验3尽可能采用药典中收载的方法 对于药物制剂的鉴别 通常是把主药提取出来后进行鉴别 35 4 检查 检查项目有效性纯度要求均一性均匀性 溶出度 释放度 装量差异 生物利用度安全性热源检查 毒性试验 刺激性试验 过敏试验 升压或降压物质检查 36 4 检查 杂质检查方法的基本要求要研究方法的基本原理 专属性 灵敏性 试验条件的最佳化 对于色谱法还要研究其分离能力 37 4 检查 杂质检查及其限度的基本原则1 针对性一般杂质 尽可能多做几项 特殊杂质 选择1 2项进行 毒性较大的杂质 严格控制2 合理性在新药质量标准的研究阶段 检查项目应尽量多做 但在质量标准的制定阶段 应根据实际情况合理确定检查项目及限度 38 5 含量测定 常用的法定方法容量分析法 重量分析法 分光光度法 色谱法 其他 39 选择含量测定法的基本原则 1 原料药容量 重量 紫外 凯氏定氮等 少用色谱法 2 制剂色谱 HPLC GC TLC UV 少用容量法 3 酶类 抗生素类等4 计算分光光度法 对于新药研制 其含量测定应选用原理不同的两种方法进行对照性测定 40 含量测定中分析方法的认证 主要包括对实验室 仪器等内容有所要求和对分析方法验证的考察两大部分 41 含量限度的确定 1 根据剂型2 根据生产水平3 根据主药含量的多少片剂 g级95 105 mg级93 107 ug级80 120 42 6 贮藏 药品稳定性试验的目的和分类稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度 湿度 光线的影响下随时间变化的规律 为药品的生产 包装 贮存 运输条件提供科学依据 同时通过试验建立药品的有效期 影响因素试验 加速试验 长期试验 43 二 化学药物质量控制分析方法验证 分析方法验证包括 专属性 Specificity 准确度 Accuracy 精密度 重复性 中间精密度 重现性 Precision repeatabilityandintermediateprecision 检测限 Detectionlimit 定量限 Quantitationlimit 线性 Linearity 范围 Range 耐用性 Robustness 系统适用性试验 Systemsuitabilitytest 45 表中 表示通常不需确证的项目 表示通常需确证的项目a假如已论证重现性 可不需再论证中间精密度b缺乏专属性的分析方法 应由其他分析方法作补充c有些情况下需要 47 48 对方法验证的评价有关方法验证评价的一般考虑方法验证的整体性和系统性 49 Q2BValidationofAnalyticalProcedures Methodology 专属性一般要求采用两种或两种以上的方法达到识别水平鉴别 含有被分析物的样品中得到正结果不含被分析物的样品中得到负结果相似结构物质得不到正反应色谱方法具有专属性 须提供典型分离图谱 50 专属性 对于可以得到的杂质加入纯物质 原料或制剂 中 证明其可以和主成分分离 如果进行杂质检查 需要证明各杂质也可以分离无法得到的杂质比较两种方法的测定结果进行必要的强力破坏试验 酸碱氧化等 看是否色谱分离完全峰纯度检查 51 线性与范围 最小规定范围原料药或成品的含量测定 80 120 含量均匀度检查 70 130 溶出度试验 应为规定范围的 20 杂质检查 应为杂质的报告水平至规定限度的120 如果一个试验同时进行含量测定和纯度检查 且仅使用100 的标准品 线性范围应覆盖杂质的报告水平至规范中规定的120 52 准确性 含量测定 原料药用该分析方法去测定已知纯度的被分析物 参比物质 与另一种成熟的分析方法结果相比较在精密度 线性和专属性建立后 推论而得含量测定 制剂用该分析方法测定按处方量制成的混合物 已加入原料药 加样回收率 53 准确性 杂质定量已知杂质采用加样回收率方式未知杂质测定可以比较所建立的方法与其他已知方法测定的结果明确如何测定单个或总杂质量 如采用重量百分比或者面积百分比 54 精密度 重复性 线性范围内测定9次 用100 试验浓度测定6次中间精密度 应根据分析方法预期使用的环境而定 申请者应确定随机事件对分析方法精密度的影响 包括 日期 分析者 仪器等 没有必要逐个考察每个因素 重现性 通过试验室之间的试验来评价 需要收载到药典中需要考察 55 检测限度 直观评价 准确测得被分析物最小量根据信噪比 适用于出现基线噪音的分析方法3 1根据响应值的标准差和斜率 检测限度 DL 3 3 S 响应值的标准差 几份空白样品的分析 计算背景响应值的大小的标准差S 校正曲线的斜率直观评价或信噪比法需要提供相关色谱图 56 定量限度 直观评价 准确测得被分析物最小量 准确度和精密度符合要求根据信噪比 适用于出现基线噪音的分析方法10 1根据响应值的标准差和斜率 检测限度 DL 10 S 响应值的标准差 几份空白样品的分析 计算背景响应值的大小的标准差S 校正曲线的斜率准确度和精密度一定是符合要求的 57 耐用性 对于敏感的分析条件 在方法中需要预先注明考察的典型对象 分析用溶液稳定性 提取时间 HPLC 流动相pH 组成的变化 不同柱子 批号 品牌 温度 流速 GC 不同柱子 批号 品牌 温度 流速 58 三 质量研究及标准制订中的几个技术问题 质量研究用样品及对照品关于晶型问题手性药物的质量研究有关物质的检查残留溶剂的检查溶出度研究的主要内容和要注意的问题 59 质量研究用样品及对照品 质量研究用样品采用试制的多批 至少三批 样品进行 其工艺和质量应稳定测定理化常数的样品 精制品 60 质量研究用样品及对照品 质量研究用对照品所用对照品中检所已经发放提供 且使用方法相同时 应使用中检所提供的现行批号对照品新的对照品应进行相应的研究工作 并制订质量标准 说明其来源 理化常数 纯度 含量及其测定方法和数据 61 关于晶型问题 晶型是指结晶物质晶格内分子的排列形式多晶型物质晶格内部分子间力的差异可能引起药物各种理化性质的变化 主要对熔点 溶解度及溶出速率 稳定性 有效性的影响在不同条件下 各晶型之间可能会发生相互转化 62 关于晶型问题 原料药晶型研究全新药物仿制已上市的药品制剂晶型研究难溶性药物的口服固体制剂应注意晶型的一致性 63 关于晶型问题 晶型检查目的 控制有效晶型的含量 减少低效无效晶型的产生 保证批与批之间样品晶型的一致性 确保药品使用的安全性和有效性方法 熔点 IR DSC 粉末X 射线衍射法 偏振光显微镜 电镜等 64 手性药物的质量研究 对映异构体的构型与药理作用的关系 药物的药理作用完全或主要由其中的一个对映体产生两个对映体具有完全相反的药理作用一个对映体有严重的毒副作用一种药理作用具有高度的立体选择性 而其他药理作用的立体选择性很低或无两个对映体的药理作用不同 65 手性药物的质量研究 原料药质量研究 应制订合理的比旋度范围如含量测定采用非立体专属性方法 应在 有关物质 项中增加对映异构体检查对于含有多个手性中心的药物 若根据所用的合成路线及质量研究的结果 对映异构体不可能存在 则可不订入对映异构体检查项 但应对其他可能产生的非对映异构体进行控制 66 手性药物的质量研究 制剂质量研究 如果该手性药物在制剂的制备及放置过程中有外消旋化发生 则制剂的标准中需制订对映异构体的检查项如无外消旋化发生 但同时有该手性药物的外消旋体或对映异构体上市销售 则制剂的标准中不必制订对映异构体的检查项 但应订入立体专属性的鉴别项以进行区别如无外消旋化发生 并且也没有该手性药物的外消旋体或对映异构体上市销售 则制剂的标准中既不必制订对映异构体的检查项 也不必订入立体专属性的鉴别项 67 有关物质的检查 分析方法分离技术与检测手段的结合 HPLC GC TLC注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证有关物质的定量方式分析方法的验证 专属性 灵敏度 68 有关物质的检查 分析方法 专属性研究 设法获得已知杂质作对照 可在原料药中加入适量 证明能达分离不能获得杂质或未知杂质 则可用含杂质的样品 未精制或粗品 进行试验 证明能达分离原料药经光照 高温 高湿等影响或经酸碱加热 分解 氧化后的样品进行试验 证明能达分离 69 有关物质的检查 分析方法 专属性研究中存在问题 破坏条件太剧烈 主药峰太低 提供的色谱图主峰与降解物或降解物间分离不好 甚至主峰消失 失去破坏性试验意义 一般样品含量控制在80 90 范围 归一化法 遗漏了药物敏感条件下的破坏试验缺少制剂的辅料考核和未排除辅料产生的杂质干扰 70 有关物质的检查 杂质限度的制订一般原则创新药物仿制已有国家标准的药品临床研究与上市生产申请阶段的杂质研究 71 原料药的杂质限度 72 制剂的杂质限度 杂质含量是否大于鉴定限度 合格 结构确证 有无与人体有关的危险性 降低到安全限度 合格 合格 合格 是否大于质控限度 是否与临床不良反应有关 考虑病例数与疗程 同时考虑 遗传毒性研究 常规毒性研究 其它特定的毒性终点 酌情而定 降低到安全限度 决策树 否 否 否 否 否 否 是 是 是 是 是 是 有 无 74 那格列奈 Nateglinide 质量研究 示例一 治疗 型糖尿病药口服速效型餐后降血糖药主要优点是 作用机制新颍 起效快 给药灵活 安全性好等有报道认为是早期及轻度糖尿病患者的一线治疗药物 那格列奈工艺过程 新型结构 苯丙氨酸衍生物 N 反式 4 异丙基环已基 1 甲酰基 D 苯丙氨酸 76 纯度试验 HPLC 手性分离 B晶型的检查 77 供试品中B晶型的检查 红外光谱法热分析法X射线粉末衍射法 78 示例二 头孢克肟中有关物质检查取含量测定项下的样品溶液1ml 用pH7 0的磷酸缓冲液稀释定容至100ml 制成浓度为样品溶液的1 100的对照溶液 79 取对照溶液20 l注入液相色谱进行预试 调节灵敏度 使主成分峰的峰高约为满量程的20 25 与含量测定项下的供试品溶液比较 供试品溶液的色谱图中如果有杂质峰 溶剂峰除外 杂质峰面积的综合不得大于对照溶液主峰面积的3倍 3 采用自身对照方法计算 有关物质 3 3 主峰 A A 主峰 82 计算 有关物质 3 3 121 588 119 6601 1 3031 3 3 1 48 83 残留溶剂的检查 残留溶剂研究的基本原则确定残留溶剂的研究对象残留溶剂分类及研究原则研究结果的分析及质量标准的制定残留溶剂表示方法A 允许日接触量PDEB 浓度限度 质量标准制定的一般原则及阶段性要求 84 药物中常见残留溶剂及其限度 第一类溶剂 85 第二类溶剂 86 第二类溶剂 87 第二类溶剂 88 第三类溶剂 89 第三类溶剂 90 尚无足够毒性资料的溶剂1 1 二乙氧基丙烷1 1 二甲氧基甲烷2 2 二甲氧基丙烷异辛烷异丙醚甲基异丙基酮甲基四氢呋喃石油醚三氯乙酸三氟乙酸 91 示例三 大孔树脂有机溶剂残留大孔树脂是一种不溶于酸 碱及各种有机溶剂的有机高分子聚合物 应用大孔树脂进行分离的技术是20世纪60年代末发展起来的继离子交换树脂后的分离新技术之一 物理化学稳定性高比表面积大吸附容量大选择性好吸附速度快 解吸条件温和再生处理方便使用周期长宜于构成闭路循环节省费用 92 溶剂残留的引入 大孔吸附树脂主要以苯乙烯 甲基苯乙烯 甲基丙烯酸甲酯 丙腈等为原料加入一定量致孔剂二乙烯苯聚合而成 多为球状颗粒 直径一般在0 3 1 25mm之间 通常分为非极性 弱极性和中极性 主要存在正己烷 苯 甲苯 对二甲苯 邻二甲苯 苯乙烯 二乙烯苯 对于树脂的检测 洗脱过程采用不同比例的乙醇 因此也存在乙醇的残留 主要存在于产品中 93 乳癖消原料药 提取物 中有机溶剂残留的测定 乳癖消原料药的制备取昆布 漏芦等14味药材按处方比例称取后加水煎煮两次 合并两次提取液滤过 滤液减压回收浓缩 上样D 101大孔树脂 静止吸附 采用梯度洗脱 水 20 乙醇 75 乙醇 收集醇洗部分 减压回收乙醇后喷雾干燥 成细粉 可能残留的溶剂 乙醇 第三类溶剂 限度0 5 94 实验部分 色谱条件仪器 岛津GC 14B气相色谱仪色谱条件 SIMPLICITY 530m 0 32mm 0 25 m毛细管柱FID检测分流比30 1 进样量1 l 进样分析开始毛细管60 恒温6min 而后程序升温40 C min至200 C 并维持1min 95 实验部分 系统适用性试验 理论塔板数以乙醇 正己烷 苯 甲苯 对二甲苯 苯乙烯和二乙烯苯色谱峰计算应不低于5000 乙醇 正己烷 苯 甲苯 对二甲苯 苯乙烯和二乙烯苯与内标物正庚烷的色谱峰分离度应大于1 5 以内标法测定时 所得待测物与内标物色谱峰面积之比的相对标准偏差应不大于5 tR5 355对二甲苯tR5 982苯乙烯tR9 008 9 0979 338 9 462二乙烯苯 tR2 170乙醇tR2 410正己烷tR2 682苯tR2 845正庚烷 内标 tR3 487甲苯 97 乙醇 正己烷 苯 甲苯