培训教材（实施GMP、确保质量万无一失）.doc

实施GMP，确保药品质量郭文景一、 什么是GMP？GMP是英文Good Manufacturing Practics for Druge的缩写。它也是国际通用的缩写。中文的表述是药品生产质量管理规范，简称为“规范”或GMP。它的定义是：为确保药品质量的万无一失，对生产中影响质量的各种因素所规定的一系列基本要求。它是根据中华人民共和国药品管理法规定制定，适用于药品制剂生产的全过程，原料药中影响成品质量的关键工序，于1999年8月1日起施行。GMP是药品生产质量全面管理控制的准则，它的内容可以概括为湿件、硬件和软件。湿件指人员；硬件指厂房与设施、设备等；软件是指组织、制度、工艺、操作、卫生标准、记录、教育等管理规定。国家药品监督管理局1998年修订的药品生产质量管理规范分为14章88条。现结合WHO的GMP对比简述如下：第一章 总则。共2条。明确制定规范的法律依据；明确规范是药品生产企业管理生产和质量的基本准则，以及规范的适用范围。另外，根据有关文件的规定，医院制剂室也应参照规范执行。第二章 机构与人员。共5条。WHO的GMP主要对负责药品生产和质量管理的人员提出要求。我国GMP1998年片第三条强调了“药品生产企业应建立生产和质量管理机构。”要求各号机构和人员的职责应明确，在人员方面，除对各级管理人员和技术人员作出一般规定外，规定了企业领导人的素质要求，并规定对本规范的实施、对药品质量负全部责任，另外，考虑到生产管理部门和质量管理部门的重要性，WHO的GMP和所有国家的GMP都作为重点提出要求，我国GMP不仅要求对各类人员进行GMP培训、对从事药品生产操作和质量检验的人员进行专业技术培训，而且对从事高生物活性、高毒性、强污染性、强致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员强调了专业技术培训的重要性。这些规定为提高人员素质提供保证。第三章 厂房与设施。共23条，占规范总条数的26.14%，说明厂房与设施作为硬件在药品生产中的重要性，厂房是药品生产的根本条件。本章与GMP附录一至七对药品生产厂房的洁净级别及要求作了明确规定。与GMP要求以及目前各发达国家的现状相比，我国药品生产企业的厂房条件有较大的差距，因此，新建药厂或新建车间必须符合GMP的规定，从设计到施工验收，都应有严格的要求。旧的厂房也应有改造规划，逐步达到GMP要求。本章对空气净化系统等设施也有详细的规定。第四章 设备。共7条，占规范总条数的8%。对药品生产和检验的设备、仪器仪表、量器、衡器等都明确的规定。GMP（1992年版）设备一章对采用自动化或程控设备规定应有验证（validation），对灭菌设备内部工作情况须用仪表监测，定期验证。而在GMP1998年版则将“验证”另列一章。第五章 物料。共10条。主要参考WHO的GMP有关规定。强调避免混淆，保证生产中所用的原料、辅料及包装材料都要经过检验，符合质量标准的方可使用。进出库均要有记录可查。这10条都是重要的项目。第六章 卫生。共9条。涉及环境卫生、工艺卫生、个人卫生。WHO的GMP只有环境卫生章节。根据我国的实际情况，药厂的环境卫生、工艺卫生和个人卫生都存在较大的问题，因此，规范对卫生的要求应是全面的，而且要强化卫生管理。第七章 验证。共4条。对验证的范围、内容，验证的程序以及验证文件的管理作了明确的规定。第八章 文件。共5条。科学的生产管理和质量管理，在各方面都必须有一套严格的文字规定或记录作为指令、工作准则。因此，文件是规范中软件建设的重要环节，要做到一切有据可查。规范为文件专辟一章，对文件的内容各项以及建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管的管理制度作了规定，对制订文件的要求也作了规定。第九章 生产管理。共8条。对生产工艺规程、岗位操作法、SOP、物料平衡、批生产记录、生产批号、防止污染和混淆措施、工艺用水、批包装记录、清场记录作了明确规定。这是规范的重要组成部分，强调了对工艺规程、生产记录的严肃性，对其执行提出了要求。第十章 质量管理。共3条。对药品生产企业的质量管理部门的归属、职责以及人员、仪器设备等要素作了规定，重点对质量管理部门的主要任务和权限作了规定。大部分国家的GMP均规定质量管理部门为一个独立的系统，包括检验和质量保证系统，有很大的权力一责任，对所有质量问题均有决定权。第十一章 产品销售与收回。共3条。强调了批销售记录，要求“根据销售记录能追查每批药品的售出情况，必要时应能及时全部追回”。也对退货记录作了规定。第十二章 投诉与不良反应报告。共3条。规定企业应建立药品不良反应监察报告制度，对用户的药品质量投诉和药品不良反应应详细记录和调查处理，特别是药品生产出现重大质量问题时，应及时向当地药品监督管理部门报告。第十三章 自检。共2条。强调企业本身定期对其生产和质量管理的检查。自检要有记录。第十四章 附则。共3条。对规范用语的含义作了法定的解释。对附录进行了说明。明确了规范的修订、解释权。明确施行日期。二、 GMP发展简史。GMP作为制药企业指导药品生产和质量管理的法规，在国际上已有三十余年历史，在我国仅18年，如按卫生部1988年正式发布的药品生产管理规范的文件算起，至今才十二年。从几个发达国家的进程来看，美国最早是1962年开始实施，英国1971年，日本1972年开始，1981年完成。EEC欧洲共同体1989年，WHO 1990年，已有150个国家参加。从目前国际发展趋势来看，它具有公认性、国际化、市场准入必图示条件、强制性、修订周期加快几个特点。所以美国的GMP则用CGMP表示，以表达是现行的GMP意思，表示是不断修改。中国的GMP发展简史，可从下面的日程表看出。70年代末，80年代初由中国医药工业公司首先起草了GMP。1982年在国内试行。1985年由国家医药局推行。1988年由卫生部颁布，正式实施。1992年由卫生部进行了修订。1994年由卫生部牵头成立了GMP认证委员会，接收各药品生产企业自愿申请进行认证。国家医药总局为了推行GMP，于1985年颁布了GMP实施指南，于1992年又进行了修订补充了有关验证的资料和文件管理的内容，于1985年1987年对5%、10%葡萄糖注射液生产企业实行了许可证，为大输液厂家实施GMP打下了基础。1998年国家药品监督管理局又修订了GMP，并规定1999年实施，1999年又对认证的方式作了重大修改并自愿性为强制性，并规定了2000年大输液和粉针剂，未通过认证的企业从2001年1月1日起不能生产，对小针也规定了必须在2002年通过认证。三、 为什么要实行GMP认证？1、 确保药品质量万无一失。任何药品质量形成是研究、设计和生产出来的，而不是检验出来。因此必须强调预防为主，在生产过程中建立质量保证体系，实行全面质量管理，来确保药品质量。由于检验有如下的局限性，在生产过程中没有建立质量保证体第的情况下它将不能代表产品的真正质量，不能保证质量万无一失。（1） 所取的样品没有代表性。抽样化验是建立在样品有代表性的基础上才能进行的，但是如果产品是不均匀的，检验的结果就不能真正代表相应批次产品的质量，药品的生产具有一定的复杂性，质量的好坏受多方面的因素影响（厂房、设备、人员、水质、空调净化、卫生等）仅对最终产品进行常规检验，不足以保证产品质量。（2） 检验标准的局限性。虽然药品都有经各级部门批准的质量标准，但是质量标准的制定是根据生产工艺来决定的，当同一种药品其生产工艺改变后，质量标准就应随之改变。如仍用同一标准来检验，就有可能出现按标准化验合格却陷蔽着重大的有害物质。（3） 检验方法的灵敏度限制。无论化学滴定或仪器分析都有一个灵敏度都有一个误差范围，如一个样品在规定标准范围的低限或高限就可能，因为检验方法的灵敏度导致合格的产品误判为不合格产品。同样折将不合格产品可能误判为合格产品，那就误了大事。再说由于目前尽管已有高效液相色谱、气相色谱等精密仪器，但是如果用发霉的葡萄糖去生产出的产品按常规的方法去化验仍为合格，则也会误了大事，所以必须通过实施GMP来保证。总之只有实施GMP才能确保药品质量万无一失。2、 实施GMP改造是生存的需要。 全国目前在6000多家制药企业，其中绝大多数为小型企业，生产能力过剩，生产工艺、生产装备落后，生产条件不能保证药品质量。国家药品监督管理局成立后，将自愿实施GMP认证，必为强制性认证并排出了进度表，2000年大输液必须通过认证，2000年针剂必须通过GMP认证，否则不能生产。从而迫使无力进行GMP改造的企业自动下马，从而达到调整产业的结构，达到与国际接轨的目的。3、 实施GMP改造企业参与市场竞争的需要。 随着人们对GMP的认证和通过GMP认证企业的增多和药品采取指标采购后，客户对产品的质量要求成为首位，因而通过GMP信证的企业就成为首选的采购对象。同时国家又明文规定通过GMP认证的产品在售价上可高于未通过认证产品的35%。因此如果不及时进行GMP改造，企业产品在市场上就没有竞争力。过去认为早进行GMP必需早死，不改造等死，而今“早改造早活，不改造只有等死”已成为药品生产企业间的共识，只要有能力的企业能变被动为主动。4、 实施GMP改造是企业发展的需要。 制药公司的产品已老化，单靠老产品上规模企业只能维持，而企业要发展就必须开发新产品。国家药品监督管理局1994年4月22日发生的第2号令规定“持有药品生产许可证并符合国家药品监督管理局药品生产质量管理规范（GMP）相关要求的企业或车间可同时发给批准文叼，取得批准文号的企业方可生产新药。”第5号令又规定：“申请仿制药品的企业是取得药品生产许可证、药品GMP证书的企业或车间。”以上说明，如果企业自身研制的新药也不能投入工业化生产。因此，为使企业有条件迎接越来越激烈的市场竞争，为使企业有足够的发展后劲，为使企业在今后的发展中能与国际接轨，进行技术改造势在必行。四、 怎样实施GMP？1、 GMP的基本精神：（1） 防止混杂。（2） 防止污染和交叉污染。（3） 防止遗漏任何生产程序和控制步骤。（4） 避免差错。要达到100%的保证。2、 GMP的目的：（1） 将人为的差错缩减到最低限度。（2） 尽可能防止药品的污染及质量变化。（3） 建立能够最大限度地保证药品质量工作程序和质量保证体系。3、 GMP的特点：（1） 一切都有文字材料。即编好你要做的材料。（2） 一切按规定程序办。即做好你所写的。（3） 一切操作都有记录。即记好你所做的。4、 GMP的要素：（1） 硬件，是基础。（2） 软件，是保证。（3） 人员，是关键。5、 GMP的控制要点。（1） 所有的人员均要经过适当的培训。（2） 使用合适的厂房及良好的设备。（3） 符合管理规范要求的卫生环境。（4） 使用合格的原辅料。（5） 采用经过批准的先进工艺。（6） 实行严格的质量控制。（7） 具有适宜的仓贮及运输设备。6、 具体实施步骤。（1） 准备阶段：a. 成立领导小组和工作班子。b. 学习