缓释、控释制剂(青岛大学).ppt

缓释 控释制剂 青岛大学化学化工与环境学院 1 概述 一 缓 控释制剂的概念 特点与分类二 制备缓 控释制剂的药物及最佳条件三 缓释及控释制剂技术的发展四 缓 控释制剂的常用辅料 一 缓 控释的概念 特点与分类 对于开发周期短 投入低 经济风险低 技术含量高而附加价值显著提高的新剂型愈来愈被制药工业所看重 口服缓释 控释制剂是国内外医药工业发展的重要新剂型之一 据统计 美国上市的缓 控释制剂在1994年已达200余种 500多个规格 销售额约占全部制剂的约10 15 1987年缓 控释制剂销售额为11 3亿美元 1989年缓 控释制剂销售额为16亿美元 1992年缓 控释制剂销售额达22亿美元 1994年缓 控释制剂销售额预计为46 5亿美元 随着辅料工业的不断发展 国内缓 控释制剂品种也在不断增加 品种的种类也越来越多 90年代以来 药物新剂型与新技术已进入了一个全新的阶段 药物剂型的第一代 丸 丹 散 膏等 药物剂型的第二代 机械化生产的普通制剂 药物剂型的第三代 缓释制剂 控释制剂 药物剂型的第四代 靶向给药系统 药物剂型的第五代 脉冲式给药系统 缓释 控释制剂的概念 缓控释制剂 sustained releaseandcontrolled releasepreparation 亦称缓控释给药体系 sustained releaseandcontrolled releasedrugdeliverysystem 是近年来发展较快的新型给药系统 缓控释制剂按给药途径可分为多种形式 如 口服缓控释制剂注射缓控释制剂植入缓控释制剂等 口服缓 控释制剂又分为 口服缓释制剂口服控释制剂 中国药典 2000年版将缓释与控释制剂的定义做了严格区分 sustained releasepreparations系指药物在规定释放介质中 按要求缓慢地非恒速释放 与相应的普通制剂比较 每24小时用药次数应从3 4次减少至1 2次的制剂 缓释制剂 controlled releasepreparations系指药物在规定释放介质中 按要求缓慢地恒速或接近恒速释放 与相应的普通制剂比较 每24小时用药次数应从3 4次减少至1 2次的制剂 控释制剂 美国药典 24版对缓释与控释制剂定义未做区分 是将缓释制剂 控释制剂 长效制剂视同延释制剂 将迟释制剂并于延释制剂为调释制剂 extended releasepreparations系指通过适当方法延缓药物在体内释放 吸收 代谢及排泄过程 从而延长药物作用时间或者减轻其毒副作用的给药系统 延释制剂 delayed releasepreparations系指在口腔 胃 小肠或结肠部位长时间停留 并释放一定量的药物 以达到增加局部治疗作用或增加特殊部位对药物吸收的制剂 迟释制剂 modified releasepreparations系指采用适当方法 控制药物释放速度 使制剂以一定的速率在体内释放药物 该速率与体内药物吸收速率有一定相关性的制剂 调释制剂 缓释与控释的主要区别 缓释制剂是按时间变化先快后慢的非恒速释药 即一级动力学等规律释放药物 控释制剂是不受时间影响的恒速释药 即按零级动力学规律释释放药物 药物在体内随时间变化可用下列基本通式表达 dC dt kCn C为血药浓度 常用血浆药物浓度 k为常数 t为时间 式中n 0时为零级动力学 n 1时为一级动力学 药物吸收时C为正值 消除时C为负值 缓 控释制剂的特点 减少给药次数 提高病人的顺应性 血药浓度平稳 避免 峰谷 现象 有利于降低药物的毒副作用 尤其是治疗指数较窄的药物 增加药物治疗的稳定性 可减少用药的总剂量 得到与普通制剂同样或更优的治疗效果 见下页图 普通 控释 缓释 治疗窗 图1 不同制剂释放的药 时曲线 缓 控释制剂的类型 骨架型缓 控释制剂膜控型缓 控释制剂渗透泵型缓 控释制剂脉冲式和自调式缓 控释制剂植入型缓 控释制剂 亲水凝胶骨架片蜡质骨架片不溶性骨架片骨架型小丸迭层扩散骨架片环形骨架片等 骨架型缓控释制剂 主要以水溶性纤维素类高分子材料作为骨架材料制成 常用的有 HPMC HPC CMC Na等 亲水凝胶骨架片 主要以蜡类 脂肪类为骨架材料制成 常用的骨架材料有 硬脂酸 十八酸 PEG4000 PEG6000 十八醇 硬脂醇 单硬脂酸甘油酯等 蜡质骨架片 主要以不溶性高分子材料作为骨架材料制成 常用的骨架材料有 如聚乙烯 聚丙烯等无毒塑料等 不溶性骨架片 将亲水性聚合物 主药及其他辅料混合后 选用特殊的环形冲模直接压片 环形骨架片 主要以EC等为骨架材料制成 骨架型小丸 包含三个迭层 上 下层为不含主药屏障层 中间层由主药和疏水性辅料构成 其边缘裸露 迭层扩散骨架片 膜控型缓 控释制剂 微孔膜包衣片肠溶膜控释片膜控释小片膜控释小丸双凹型带孔包衣片 此片为圆形 但片的厚度从外向内逐渐变薄 片的上下表面之间夹角为 30 片的中央有一圆柱形小孔 孔径为A 高为H 图3 双凹型带孔包衣片的三维横切示意图a 溶出核心 b 不渗透层 c 释药孔 d 上下表面夹角的1 2 A 孔径 H 孔高 缓释及控释制剂技术的发展方向 定速释放技术定位释放技术定时释放技术 定速释放 是指制剂以一定的速度 零级速率 在体内释放药物 可大大减少血药浓度波动情况 增加病人服药的顺应性 定位释放 可增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收 定时释放 可根据生物时间节律特点释放需要量药物 使药物发挥最佳治疗效果 go 常用辅料 辅料是调节药物释放速率的重要物质 缓释和控释制剂中主要起缓控释作用的辅料多为高分子化合物 除赋形剂 附加剂外 主要有 阻滞剂 骨架材料 包衣材料 增稠剂等 阻滞剂 retardant 是一大类疏水性强的脂肪类或蜡类材料 常用的有 动物脂肪 蜂蜡 巴西棕榈蜡 氢化植物油 硬脂醇 即十八醇 单硬脂酸甘油酯等 肠溶包衣阻滞材料有 EudragitL R HPMCAS 羟丙甲纤维素琥珀酸酯 等 骨架材料 skeletalmaterial 蜡类骨架材料 即疏水性强的脂肪类或蜡类 如动物脂肪 蜂蜡 巴西棕榈蜡 氢化植物油 硬脂醇 单硬脂酸甘油酯等 亲水凝胶骨架材料 常用的有CMC Na HPMC PVP 海藻酸盐 脱乙酰壳聚糖 壳聚糖 等 不溶性骨架材料 常用的有EC 聚甲基丙烯酸酯 无毒聚乙烯 乙烯 醋酸乙烯共聚物 硅橡胶等 包衣材料 coatingmaterial 胃溶型 HPMC 2 3 水溶液或30 70 乙醇溶液 HPC 2 水溶液 丙烯酸树脂 号水溶液或乙醇溶液肠溶型 CAP 醋酸纤维素酞酸酯 HPMCP 羟丙甲基纤维素酞酸酯 HPMCAS 羟丙甲基纤维素琥珀酸酯 丙烯酸树脂EudragitL R型 相当于国产肠溶 号丙烯酸树脂 等 CAP包衣35 m厚时 可抵抗胃酸6小时 但高温储存可降低包衣性质 使在肠液溶解缓慢 CAS包衣35 m厚时 可抵抗胃酸3 5小时 但在肠液中溶解比CAP快 虫胶是天然的高分子材料 包衣厚度为30 35 m时 在胃酸中至少可保持6 5小时不溶 而在十二指肠中只需14 18min即可溶解 增稠剂 thickeningmaterial 是一类水溶性高分子材料 溶于水后 其溶液黏度随浓度增大而增大 主要用于延长口服液制剂的疗效 常用的有明胶 CMC PVA 右旋糖苷等 2缓释 控释制剂释药原理和方法 缓释 控释制剂的释药原理有 溶蚀原理 扩散原理 溶蚀与扩散相结合的原理 渗透压原理 离子交换作用 一 溶出原理 药物的溶出可用Noyse whitney方程表示 其中 dC dt 溶出速度 S 固体的表面积 D 药物的扩散系数 V 溶出介质的体积 h 扩散层厚度 CS 药物溶解度即药物饱和溶液的浓度 C t时间药物浓度 简化式为 以Noyse whitney方程为原理 制备缓 控释制剂的方法有三种 将药物制成溶解度小的盐类或酯类 与高分子化合物生成难溶性盐类 控制颗粒大小 将药物制成溶解度小的盐类或酯类 例如 青霉素钾盐 普鲁卡因 青霉素普鲁卡因盐作用时间由5h延长到12h 青霉素钾盐 二苄基乙二胺 青霉素二苄基乙二胺盐作用时间由5小时延长到4周 与高分子化合物生成难溶性盐类 胰岛素 鱼精蛋白 锌 形成的复盐等等均可延效 鱼精蛋白锌胰岛素 胰岛素半衰期只有9min 药效从6h延长到18 24h 人工合成牛胰岛素结晶 胰岛素双聚体分子点线模型 控制颗粒大小 例如 超慢性胰岛素锌晶粒大约10 m 在体内作用时间为30h 半慢性胰岛素锌晶粒不超过2 m 在体内作用时间为12 14h 再如 口服微粉化的阿司匹林8h后排泄到尿中的水杨酸的量为203 4mg 而服用相同剂量未经微分化的阿司匹林8h后排泄到尿中的水杨酸的量仅为149 9mg 二 扩散原理 主要理论依据是Ficks第一扩散定律 其中 dM dt 释放速度 A 表面积 D 扩散系数 K 药物在膜与囊心之间的分配系数 L 包衣层厚度 C 膜内外药物浓度之差 以扩散作用为主 释放药物有三个过程 1 通过水不溶性膜扩散 3 通过聚合物骨架扩散 2 通过含水性孔道的膜扩散 利用扩散原理 制备缓 控释制剂的方法 包衣制成微囊制成不溶性骨架片增加粘度以降低扩散速率制成乳剂制成植入剂 是古老的制剂工艺 在丸 片剂中占有重要地位 在长效口服制剂中尤其突出 包衣既可用于完整的制剂 也可以用于颗粒 包衣 不同包衣小丸血药浓度 时间曲线示意图 微囊的释药原理 微囊的囊膜是半透膜 在胃肠道中 水份可进入囊内 溶解囊内药物形成饱和溶液 然而扩散于囊外的消化液中而被机体吸收 释药速度由囊膜的厚度 孔径及弯曲程度所决定 制成微囊 囊心物 囊材 微囊 适合的药物 水溶性药物制备工艺 将药物与塑料混合 将药物与塑料混合后 用有机溶媒制软材 制颗粒 将药物溶于塑料的溶液中 溶媒蒸发即成为药物在塑料的固体溶液 制粒后压片 骨架材料 乙基纤维素 聚乙烯 聚乙烯乙酸脂 硅橡胶等不溶性的无毒塑料 制成不溶性骨架片 释药情况与生理状态 如胃肠蠕动 pH差异 消化液中的电解质及酶的含量等 关系较小 故释药比较稳定 个体差异较小 在骨架片中存在着孔径极细的错综复杂的孔道 药物粒子通过孔道向体液中扩散 通过胃肠道将所含的药物释出 而片剂骨架无变化地随粪便排出 不溶性骨架片的释药特点 影响释药速度的主要因素 骨架的孔率 药物溶解度 孔的弯曲程度 孔径大小 主要用于注射剂或其他液体制剂 理论依据是Ficks第一扩散定律 D为扩散系数 R为气体常数 T为绝对温度 N为阿佛加德罗常数 f为摩擦系数 为介质的粘度 增加粘度降低扩散速率 例如 3 CMC 羧甲基纤维素 用于普鲁卡因注射液 使止痛时间延长至24小时 PVA 1 4 用于毛果芸香碱 2 滴眼剂中 作用由28min延长至50min等 对水溶性药物 可将其溶液制成水 油 W O 型乳剂 在体内水相中的药物向油相扩散 再由油相分配到体液 因此有长效作用 不溶性药物熔融后倒入模型中或用重压法制成小柱形 一般不加任何辅料 用外科手术埋藏于皮下 吸收十分缓慢 药效可长达数月之久或1 2年 如睾丸素 乙酸去氧皮质激素 孕激素等均制成了植入剂 制成乳剂 制成植入剂 三 溶蚀与扩散 溶出结合 某些骨架型制剂 如生物溶蚀型骨架系统 亲水凝胶骨架系统 不仅药物可从骨架中扩散出来 而且骨架本身也处于溶蚀的过程 当聚合物溶解时 药物扩散的路径长度改变 这一复杂性则形成移动界面扩散系统 优点 材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架 缺点 由于影响因素多 其释药动力学较难控制 四 渗透压原理 1 口服渗透泵片的构造2 渗透泵型的组成3 渗透泵型控释给药系统释药原理4 渗透泵控释给药系统的释药特点5 制备渗透泵控释给药系统的关键6 双室渗透泵控释给药系统 1 口服渗透泵片的构造 片芯 由水溶性药物 水溶性聚合物 包括渗透活性物质 或其他辅料组成 半透膜壳 由水不溶性高分子材料组成 具有半透膜特性 释药小孔 用激光开或其他方法开 见下图 半透膜 释药孔 片芯 包括药物和渗透剂 结构示意图 单室 2 渗透泵型控释给药系统的组成 药物储库 是储存药物的部分控速部分 即半透膜 由聚烯烃 聚酯 纤维素酯 Eudragit等构成能源 即能产生渗透压的渗透剂 如低分子糖类 无机盐或有渗透活性的药物传递孔道 激光打孔或在半透膜中加入水溶性致孔剂溶解后形成微孔 3 渗透泵型控释给药系统释药原理 当片剂与水接触时 水即通过半透膜进入片芯 使药物溶解成为饱和溶液 渗透压约4053 5066Kpa 体液渗透压760Kpa 以膜内外的渗透压为动力 渗透压之差 药物的饱和溶液由释药小孔持续流出 其量与渗透进来的水量相等 直到片心内的药物溶解殆尽为止 4 渗透泵片释药速率特点 当片心中药物未完全溶解时 释药速率按零级速度恒速释放 当片芯中药物浓度低于饱和溶液时 释药速率按抛物线下降 从小孔中流出的溶液与通过半透膜的水量相等 释药速率不受肠道pH 胃肠蠕动的影响 5 制备渗透泵片关键 半透膜的厚度 孔径和孔率 片心的处方组成 释药小孔的直径大小 双室型渗透泵控释制剂 构造 在由刚性半透膜所构成的限室内由一层不透性的具有弹性或可移动的隔膜将其分成两室 一室为药室 另一室为渗透室 见图 片芯为难溶性药物时 可采用双层或双室渗透泵片特点 渗透室中的高渗性物质吸入水分后产生高渗透压 迫使隔膜产生形变或移动 从而挤压药室 使药物从释药孔释出 由于在释药过程中 药室的体积将发生变化 其释药速率有其独特的规律 双室渗透泵控释制剂释药原理 利用下层或下室中聚合物作推动剂 推动剂溶胀并溶解时产生的溶胀压和渗透压 使上层药物混悬液在压力作用下而挤出 五 离子交换作用 通过树脂进行离子交换 树脂 由水不溶性交联聚合物组成 聚合物链的重复单元上含有成盐基团 药物可结合在树脂上 机理 当带有适当电荷的离子与离子交换团接触时 通过交换将药物游离释放出来 树脂 药物 X 树脂 X 药物 树脂 药物 Y 树脂 Y 药物 式中 X Y 为消化道中的离子 交换后 游离的药物从树脂中扩散出来 影响因素扩散面积扩散路径长度树脂的刚性 树脂制备过程中交联剂用量 注意事项只有解离型的药物才适用于制成药树脂离子交换树脂的交换容量甚少 剂量大的药物不适于制成药树脂 3 缓释 控释制剂的设计 Thedesignofsustained releaseandcontrolled releasepreparations 主要内容 1 影响口服缓 控释制剂设计的因素2 缓 控释制剂设计的内容3 释放度及体内外相关性 一 影响口服缓 控释制剂设计的因素 药物的解离度和水溶性药物的分配系数药物理化性质药物的稳定性药物的剂量影响设计的因素药物的生物半衰期动力学性质药物的吸收特性药物的代谢昼夜节律药物的运行状态 1 药物的解离度和水溶性 解离度为药物本身的酸碱性 非解离型药物容易通过脂质生物膜 有利于药物的吸收 例如 市场销售的红霉素 均为肠溶衣片 目的是防止在胃酸作用下被破坏 红霉素 Pka 8 6 呈弱碱性药物 在胃液中 形成盐 解离度大 故难以通过生物膜 不利于吸收 在肠液中 以分子状态存在 解离度小 因此是吸收有利的环境 直观地看 似乎非解离型药物易透过生物膜 吸收好 但其水溶性低 而由扩散机制控制的给药系统 其药物的释放可能取决于药物在水性介质中的溶解度 例如 文献报道阿斯匹林片在小肠中吸收比在胃液中吸收的好 因为药物是以固体形式服用 意味着药物在被吸收之前 要经历释放 溶解过程 在释放过程中 其溶解度可能发生几个数量级的变化 阿斯匹林在胃中溶解小 在小肠偏碱性环境中溶解度很大 2 分配系数 油水分配系数是指药物在油 水中溶解度的比值 油水分配系数高的药物 脂溶性大 水溶性小 易通过生物膜 此类药物能局限于细胞的脂质膜中 通常能在肌体内滞留较长时间 油水分配系数很低的药物 透过生物膜较困难 从而造成生物利用度低 因此 聚合物膜的选择 很大程度上取决于药物的分配特性 3 药物的稳定性 口服给药的药物 在到达体循环的过程中 要同时经受酸 碱的水解和酶的降解作用 因此要保证药物的稳定性 必须采取一定的制剂手段 如 对酸不稳定的药物 可包肠衣膜 如红霉素制成肠溶包衣片 在小肠中不稳定的药物 不易制成缓 控释制剂 其生物利用度降低 因为小肠也是药物吸收的最佳场所 4 剂量大小 缓 控释制剂的剂量应在0 5 1 0g 如果超限 为了方便服用 可压成异型片 但其大小不能无限增大 否则服用不便 另外 可采用二次服多片的方法 降低每片的含量 或制成缓释颗粒剂应用 还可以选择其他剂型如颗粒剂 微丸剂等 5 生物半衰期 biologicalhalf time 一般而言 半衰期短的药物 t1 2 1h 或半衰期很长的药物 t1 2 24h 不适于制备缓 控释制剂 半衰期 t1 2 为2 8h的药物最适合制备缓 控释制剂 6 吸收 absorpation 吸收速度常数低的药物 不适合制成缓释制剂 在小肠局部有吸收的药物 不适合制成缓释制剂 通过主动转运吸收的药物 不适合制成