吉非替尼的生产工艺设计

目 录一、目标化合物的概述1二、目标化合物已有合成路线简介2三、目标化合物已有合成路线优劣分析7四、目标化合物新合成路线设计9五、吉非替尼步骤工艺流程设计及工艺流程操作简述10六、总结13参考文献14 一 目标化合物的概述1. 简介 吉非替尼(Gefitinib)，又名易瑞沙(Iressa)是由AstraZneneca公司开发的一种新型抗肿瘤药物，它是针对EGFR蛋白酪氨酸激酶的口服小分子抑制剂。易瑞沙(zDl839)分子在1994年被发现，在后来的一些列研究中发现，hessa分子可以抑制头颈部癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌等NSCLC细胞的生长及存活。2002年经日本厚生省批准在日本首次上市，用于治疗不可手术或者转移复发的非小细胞肺癌。吉非替尼在美国及澳大利亚被获准上市的时间是2003年5月，作为三线单一治疗晚期NSCLC药物，它是第一个用于实体瘤治疗的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制类抗癌药物。2003年中国抗癌协会肺癌专业委员会对不能手术的NSCLC的治疗指引中提出：Iressa推荐用于治疗局部晚期或远处转移的非小细胞肺癌含铂类方案及Docetaxel化疗失败的病人。2005年2月25日经国家食品药品监督管理局(SFDA)正式批准在中国上市(商品通用名：吉非替尼)，用于治疗已经接受过化学治疗或者不能接受化疗的局部晚期非小细胞肺癌或者转移性非小细胞肺癌。2. 理化性质吉非替尼的化学名是：4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6-(3-异构亚丙氧基)喹唑琳，是一种合成的苯胺喹唑琳化合物，分子式为C22H24CIFN403，结构式见下图1，相对分子量为44690，性状为白色粉末。其溶解性如下：完全溶于二甲亚砜和冰醋酸，可溶于嘧啶，微溶于四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙酸乙酯和乙腈。 图1 吉非替尼的结构式二 目标化合物已有合成路线简介查阅已有吉非替尼合成文献，总结得出吉非替尼合成方法有如下六种。方法一： 图2 方法一路线图该方法以4，5-二甲氧基邻氨基苯甲酸为起始原料，与甲酰胺进行Niementowski环合，然后用甲磺酸和L-蛋氨酸选择性脱去6位上的甲基得到6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮，然后用乙酸酐将羟基酰化进行保护，经氯化后得4-氯喹唑啉，再与3-氯-4-氟苯胺发生芳胺亲核取代反应，然后脱除6位上的乙酰基保护，与N-吗琳丙基氯进行取代反应，共经过了七步反应得到目标化合物。此路线所需原料价格昂贵，需要用大量L-蛋氨酸和甲磺酸进行区反应需要用到的氯化试剂是二氯亚砜、三氯氧磷等，这些氯化试剂具有高危险性、高污染性，不是环境友好型反应。羟基的处理上，需要进行保护和脱保护，从而使得整个反应路线冗长复杂，总产率不高，因此进行工业化大生产的难度很大。方法二: 图三 方法二路线图 该方法以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，经还原缩合、氧化、侧链烷基化、硝化、还原、关环、经氯化得到4-氯喹唑啉，再和3-氯-4-氟苯胺发生亲核取代，共经八步反应合成吉非替尼。此路线已经中试，但也用到高危险、高污染的卤化试剂，并且反应步骤较长，总收率偏低。方法三：图四 方法三路线图 此法起始原料为3，4-二甲氧基苯甲酸，经过硝化反应、脱甲基化反应、硝基还原、关环反应、氯化、芳胺的亲核取代以及侧链羟基的烷氧基化等七步反应制得吉非替尼。此合成路线要选择性的把甲氧基羟基化，不好控制。氯代用到卤化试剂二氯亚砜、三氯氧磷等高危险、高污染，对环境不友好。此外反应经七步，步骤较长，影响总体收率。方法四： 图五 方法四路线图 这种方法用3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯作为起始反应物，首先通过侧链取代烷氧基化， 将3-吗琳丙氧基引入反应物中，然后再经硝化反应、还原反应、关环反应、氯化、芳胺的亲核取代共六步合成反应最终制得目标产物吉非替尼。优点是合成步骤相对较少，总产率会提高，但由于此合成过程仍要用到较多的二氯亚砜、三氯氧磷等高危险性和高污染的卤化试剂，不是环境友好的合成路线。方法五： 图六 方法五路线图 该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，经还原缩合、侧链烷氧基化得到反应的中间体，避免了羟基的保护和去保护以及高危险、高污染的卤化试剂的使用，降低了环境污染，简化了操作。方法六：1.2. 图七 方法六路线图 此两种方法是2010年中文专利CNl01638398A提出的最新方法，是以一种脒类化合物作为中间体来制备吉非替尼的，优点是在制备吉非替尼的喹唑啉环收率较高。但无论是法1还是法2，其原料都不是廉价易得的，原料本身的合成就是一个问题。3、 目标化合物已有合成线路优劣分析 纵观上述六种合成路线，比较其优缺点。我们可以看到，路线一以4，5二甲基-2一氨基苯甲酸为原料，经过环合、脱甲基、乙酰化、氯化、胺基化、水解、缩合、等反应得到吉非替尼。首先以4，5二甲基-2-氨基苯甲酸与盐酸甲脒或醋酸甲脒环合形成喹唑啉化合物。再与L-甲硫氨基酸选择性脱掉甲基，用醋酸酐保护，再进行氯化，与3-氯4-氟苯胺进行胺化，脱去保护基，然后与吗啉的氯化物反应。经L-甲硫氨基酸选择性脱甲氧基得到6一羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮，将羟基用醋酐保护后氯代得到4氯喹唑啉，再经芳胺的亲核取代，脱保护以及侧链烷氧基化得到目标化合物。此合成路线原料昂贵，区域选择性去甲基需要消耗较多的L-甲硫氨酸和不可回收的甲烷磺酸，氯代反应需要用到高危险性，高污染的卤化试剂如二氯亚砜，三氯氧磷等。并且合成过程中，羟基需要保护和去保护，从而使得整个反应路线较长，不适合工业化大生产。此路线的缺点是步骤太多，甲烷磺酸的消耗较大，使得总产率不高，有待工艺优化、改进。 路线二以3-羟基4-甲氧基苯甲醛为原料，在甲酸钠、甲酸、硫酸羟胺的条件下氰基化。与其他的路线的不同之处是其先将带有吗啉的脂肪链在主化合物上。方法是在DMF溶剂与吗啉的氯化物反应，然后进行硝化。再将硝基还原成为氨基、再氰基进行酰胺化。合成化合物7在进行环合，环合产物用氯化亚砜进行氯化。最后再与3-氯-4-氟苯胺反应形成吉非替尼。与其他的路线相比，我们能看出，本路线的最大的优点是选择性很好，中间副产物很少产生，有利于产物的纯化，能得到很高纯度的吉非替尼。本合成方案的另一个优点就在于吉非替尼全合成过程中很好的避免了高危险的卤化试剂如氯亚砜，三氯氧磷等的使用，硝基还原使用的是铁粉、锌粉、钯碳或连二亚硫酸钠，此路线反应选择性较好。但我们也看见了因其路线过长，原料较贵、不易获得，造成了其工业化上的的急困难。 路线三以3，4一二甲基苯甲酸为原料经硝化硝化、脱甲基、还原、关环、氯代、氨解，然后烃基化得到吉非替尼。此路线还是有反应步骤长的缺点。硝化时产生副产物，这与苯环的取代基的定位效应有关，只有很好的控制反应条件才能得到很好的硝化产物。氯代仍用到高危险性，高污染的卤化试剂二氯亚砜，三氯氧磷等，且氯代这一步的副反应较多，收率低。且在氯代这一步副反应较多，收率不理想。此路线的反应困难很大，从路线的设计上就有许多困难，所以国内外的文献报道极少，只能作为一种理论上的假象路线来使用，应用的价值很低。 路线四以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，首先通过侧链烷氧基化，引入3-吗啉丙氧基，然后再经硝化，还原，关环，氯代，芳胺的亲核取代等六步反应合成吉非替尼。但由于此合成过程硝化的副产物较多，很难纯化，不是环境友好的合成路线，路线较长。也给其工业化带来了困难。与其他路线的不同之处在于，该路线采用了先连接脂肪侧链，避免了后面氯化副产物的产生，是一种很好的解决氯化中副产物的方法。在这里我们能看到，与路线2相同，同样的存在硝化副产物过多的问题，反应条件很难控制。不利于工业化的大生产。路线五以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，经还原缩合、侧链烷氧基化得到反应的中间体，通过于制得的西佛碱中间体直接成环并合成吉非替尼。避免了羟基的保护和去保护以及高危险、高污染的卤化试剂的使用，降低了环境污染，简化了操作。但在制取西佛碱中间体反应条件难于控制，收率较低。不利于工业化生产。 路线六是以一种脒类化合物作为中间体来制备吉非替尼的，优点是在制备吉非替尼的喹唑啉环收率较高。但无论是法1还是法2，其原料都不是廉价易得的，原料本身的合成就是一个问题。此路线的反应困难很大，从路线的设计上就有许多困难，所以国内外的文献报道极少，只能作为一种理论上的假象路线来使用，应用的价值很低。4、 目标化合物新合成线路设计 纵观上述六种合成路线，比较其优缺点。本文总结出以4，5-二甲氧基邻氨基苯甲酸、3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲酸等为原料合成吉非替尼的六种方法，从原料易得、成本、产率、环保角度出发，并结合具体实验条件采用了以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料来合成目标产物。，在甲酸、甲酸钠、盐酸羟胺作用下将醛基转化为氰基得到3-羟基-4-甲氧基苯甲氰()。化合物在DMF中、碳酸钾存在下与N-(3-氯丙基)吗啉反应得4-甲氧基-3-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(IV)。化合物经硝化得到2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(V)。再将硝基还原成氨基得到2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(V1)。化合物与DMF-DMA反应得到N-2-氰基-5-甲氧基-4-3-(3-吗啉基)丙氧基苯基N，N-二甲基甲脒()。化合物与3-氯-4-氟苯胺反应得到目标化合物4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉(I)。中间经过取代、侧链烷氧基化、硝化、还原、成环等六步反应，避免了一些基团的保护与脱保护，各步实验条件温和，对环境污染较少。 图八 新合成路线图五、吉非替尼步骤工艺流程设计及工艺流程操作简述1、工艺流程设计 本设计的生产工艺的操作方式采用的是间歇操作， 整个工艺总体上分为六个工段，包括取代、烷氧基化、还原、 硝化、氨解、环合六个单元反应，和过滤、水洗、干燥、减压蒸馏、萃取、洗脱、溶剂回收等一系列单元过程。以方框和圆框分别表示单元过程及单元反应，以箭头表示物料和载能介质流向，该设计的生产工艺流程方框图如下所示：氯化钠盐酸羟胺3-羟基-4-甲氧基苯甲醛吉非替尼粗产品过滤干燥3-氯-4-氟苯胺 成环化合物回收甲醇油水分离器减压蒸馏 取代DMF-DMA化合物VI洗脱减压蒸馏H2S04和HN03HAc萃取干 燥氨解化合物V重结晶萃取蒸馏 硝化化合物IV萃取干燥减压蒸馏烷氧基化化合物过滤，水洗，干燥干燥N-(3-氯丙基)吗啉和DMFNa2S204 冰浴 取代甲酸甲酸钠2、工艺流程操作简述1. 3-羟基-4-甲氧基苯甲氰()的合成 将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、甲酸钠和甲酸加入到三口瓶中，加热至85。将盐酸羟胺加入到反应液中，于85搅拌反应5 h，冷至室温，加入氯化钠溶液。过滤，水洗，干燥，得到白色固体即化合物。2. 2 ,4-甲氧基-3-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(IV)的合成 将化合物、N-(3-氯丙基)吗啉(自制)和DMF加入到三口瓶中，加热至85反应10 h。减压蒸馏溶剂，剩余物加入100mL水，用CH2C12萃取3次，无水MgSO4。干燥，旋干溶剂，得到金黄色粘性液体即化合物IV，直接用于下一步反应。3. 2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(V)的合成 在250mL三口烧瓶中加入化合物IV和HAc，将反应液置于冰浴中，缓慢加入H2S04和HN03的混合溶液。缓慢升温至室温，搅拌反应50 h。加入200mL水稀释，用50NaOH溶液调pH值至11，生成大量黄色固体。加入CH2C12至混合溶液中以溶解黄色固体。分离有机相，水相用CH2C12萃取。合并有机相，水洗有机相3次，无水MgSO4干燥，蒸除溶剂，所得黄色固体用乙酸乙酯重结晶，得到黄色固体即化合物V。4. 2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基)丙氧基苯甲氰(VI)的合成 在250mL三口烧瓶中加入化合物V、Na2S204和水。室温搅拌2 h，加热至50搅拌过夜。然后升温至70，在2 h内缓慢滴加浓HCL，继续加热1 h。冷至室温，用50NaOH水溶液调pH值至11。CH2C12萃取，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂得到粘稠的液体，用CH2C12:Me0H(30:1)洗脱残余物，得到高粘度液体即化合物VI。5. N,-2-氰基-5-甲氧基-4-3-(3-吗啉基)丙氧基苯基)_N，N二甲基甲脒() 的合成 将化合物VI、甲苯、HAc和DMF-DMA的混合物加热至105并搅拌3 h，所生成的甲醇通过油水分离器收集。减压蒸除甲苯得棕色液体即化合物，直接用于下一步反应。6. 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉(I)的合成将化合物和3-氯-4-氟苯胺加入到HAc中。反应混合物加热至125130，搅拌3 h，然后冷却到室温，加入到80mL冰水中，用50NaOH水溶液调pH值至9，加入乙酸乙酯20mL，混合物搅拌1 h，固体沉淀物过滤，所得粗产品溶于Me0H，冷却至20，剧烈搅拌下向混合物中缓慢滴加浓HCl 。沉淀物过滤，用冷甲醇冲洗得到吉非替尼盐酸盐。固体溶于水中，室温搅拌1 h。冷至5，过滤，用冷水洗涤，得到白色的吉非替尼盐酸盐。将同体加入到水中，用氨水调pH值至8。过滤，干燥，得到白色固体即化合物I。6、 总结 经过十多天，终于完成了这份课程设计，更加熟练掌握了画图软件的使用。当接到老师布置的任务，明确了自己需要做什么，就马不停蹄的开始做起来。首先是去图书馆查阅资料，进一步熟悉了数据库的使用。然后是整理资料，看文献，总结了该化合物的合成方法，也从中温习了一些基本的单元反应，基础的化学知识。最困难对我来说，就是画图软件的使用了，刚刚开始画一条合成路线需要很久，总是这里出错，那里出错。到最后，越来越熟练，画图速度提高了许多。过来就是新合成路线的设计了，看了许多文献，从他们的原料易得、价格、能耗、原子经济效益、环境污染等角度总结了一条最优的新合成路线。从这几天的学习中，我学会了独立解决目标化合物的设计，从多方面考虑最优路线的设计，更加懂得了学习的重要性。参考文献 1 孙燕内科肿瘤学M北京：人民卫生出版社，2001：640-673.2 刘冰弥酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼合成工艺的研究D沈阳：沈药药科大学，2005： 33 冉东升，张传伟可制备吉非替尼的脒类化合物及其制备方法P中国专利：1016 38398A，2010，02，034 杨学宁，吴一龙口服小分子靶向治疗药物吉非替尼J新药与临床，2005，3(2)： 56-425 丁岩，符立梧抗肿瘤药物吉非替尼的研究进展J中国新药杂志，2004，13(6)4856 徐朝江，王卓，姚远兵吉非替尼治疗肺癌的研究进展J医药导报，2007，26(3): 254-2577 朱崇泉，迟玉石等4-(3-氯-4氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)-喹唑啉的制 备方法P中国专利：1733738，2006，02，158 吉民，郑友光，李铭东一种吉非替尼的制各方法P中国专禾U：101 148439，2008， 03,269 宗振刚等水杨醛法一步合成邻羟基苯甲腈J精细化工，1994，1l(2)：25-2710 徐朝江，王卓，姚远兵吉非替尼治疗肺癌的研究进展JHerald of Medicine,2007, 26(3)：254-257.11 徐朝江，王卓，姚远兵吉非替尼用于肺癌治疗阴世界I临床药物2006，27(4)： 233-237.12 王春敏，李炜，仇缀百靶向抗肿瘤药物吉非替尼的临床研究进展J中国临床药 杂志2007，16(2)：127-130.13 常涛，梅丹，张力，李大魁新型抗肿瘤药物一吉非替尼叨中国药学杂志2006，41 (12)：958-959.14 马培奇新颖抗肿瘤药物吉非替尼及其市场潜力J中国制药信息2005，12(4): 20-22.15 朱崇泉，迟玉石，邓银来等，4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基) 喹啉的制备方法PCN 1733738A 2006.16 张艳华，宁华姜洋表皮生长因子受体酪氨酸