染色质 核黄疸.doc

常染色质+异染色质染色质也可分为常染色质（euchromatin）和异染色质（heterochromatin）。区别如表（2-2）。异染色质又分为组成型和功能型两类：组成型异染色质（constitutive hetero chromatin）无论在什么情况下都不能转录、表达，如着丝粒；而功能型异染色质（facultative heterochromatin）不同，在一定的时期是有功能的，如X染色体，在雌性哺乳动物发育早期（卵裂50006000细胞以前），两条X染色体都有功能，以后有一条X染色体失活，呈异染色体状态，也就是巴尔小体（Barr body）表2-2 两种染色质的区别常染色质 异染色质间期 染色淡 染色深中期 染色深 染色淡染色体大部分区域 着丝粒附近含基因 不含基因复制早，可转录 复制迟，不转录收缩程度大 收缩程度小常染色质与异染色质的区别与联系（1）两者结构上连续，化学性质上没有差异，只是核酸螺旋化程度(密度)不同。（2）异染色质在间期的复制晚于常染色质。（3）异染色质间期仍然高度螺旋化状态，紧密卷缩(异固缩), 而常染色质区处于松散状态，染色质密度较低。（4）异染色质在遗传功能上是惰性的，一般不编码蛋白质，主要起维持染色体结构完整性的作用常染色质间期活跃表达，带有重要的遗传信息。染色质（chromatin）最早是1879年Flemming提出的用以描述核中染色后强烈着色的物质。现在认为染色质是细胞间期细胞核内能被碱性染料染色的物质。染色质的基本化学成分为脱氧核糖核酸核蛋白，它是由DNA、组蛋白、非组蛋白和少量RNA组成的复合物有丝分裂是一个连续的过程按先后顺序划分为间期、前期、中期、后期和末期五个时期，在前期和中期之间有时还划分出一个前中期。 细胞周期间期有丝分裂间期分为G1、S、G2三个阶段，其中G1期与G2期进行RNA（即核糖核酸）的复制与有关蛋白质的合成，S期进行DNA的复制。其中，G1期主要是染色体蛋白质和DNA解旋酶的合成，G2期主要是细胞分裂期有关酶与纺锤丝蛋白质的合成。在有丝分裂间期，染色质没有高度螺旋化形成染色体，而是以染色质的形式进行DNA（即脱氧核糖核酸）单链复制。有丝分裂间期是有丝分裂全部过程重要准备过程，是一个重要的基础工作。 有丝分裂前期前期 自分裂期开始到核膜解体为止的时期。间期细胞进入有丝分裂前期时，核的体积增大，由染色质构成的细染色线逐渐缩短变粗，形成染色体。因为染色体在间期中已经复制，所以每条染色体由两条染色单体组成。核仁在前期的后半渐渐消失。在前期末核膜破裂，于是染色体散于细胞质中。动物细胞有丝分裂前期时靠近核膜有两个中心体。每个中心体由一对中心粒和围绕它们的亮域，称为中心质或中心球所组成。由中心体放射出星体丝，即放射状微管。带有星体丝的两个中心体逐渐分开，移向相对的两极（图1）。这种分开过程推测是由于两个中心体之间的星体丝微管相互作用，更快地增长，结果把两个中心体（两对中心粒）推向两极，而于核膜破裂后终于形成两极之间的纺锤体。 前中期 自核膜破裂起到染色体排列在赤道面上为止。核膜的断片残留于细胞质中，与内质网不易区别，在纺锤体的周围有时可以看到它们。 前中期的主要过程是纺锤体的最终形成和染色体向赤道面的运动。纺锤体有两种类型：一为有星纺锤体，即两极各有一个以一对中心粒为核心的星体，见于绝大多数动物细胞和某些低等植物细胞。一为无星纺锤体。两极无星体，见于高等植物细胞（图2）。 曾经认为有星纺锤体含有三种纺锤丝，即三种微管。一种是星体微管，由星体散射出的微管；二是极微管，是由两极分别向相对一级方向伸展的微管，在赤道区来自两极的极微管互相重叠。现在认为极微管可能是由星体微管伸长形成的。三是着丝点微管，与着丝点联结的微管，亦称着丝点丝或牵引丝。着丝点是在染色体的着丝粒的两侧发育出的结构。有报告说着丝点有使微管蛋白聚合成微管的功能。无星纺锤体只有极微管与着丝点微管。 核膜破裂后染色体分散于细胞质中。每条染色体的两条染色单体其着丝点分别通过着丝点与两极相连。由于极微管和着丝微管之间的相互作用，染色体向赤道面运动。最后各种力达到平衡，染色体乃排列到赤道面上。 有丝分裂中期中期从染色体排列到赤道面上，到它们的染色单体开始分向两极之前，这段时间称为中期。有时把前中期也包括在中期之内。中期染色体在赤道面形成所谓赤道板。从一端观察可见这些染色体在赤道面呈放射状排列，这时它们不是静止不动的，而是处于不断摆动的状态。中期染色体浓缩变粗，显示出该物种所特有的数目和形态。因此有丝分裂中期适于做染色体的形态、结构和数目的研究，适于核型分析。中期时间较短。后期每条染色体的两条姊妹染色单体分开并移向两极的时期。分开的染色体称为子染色体。子染色体到达两极时后期结束。染色单体的分开常从着丝点处开始，然后两个染色单体的臂逐渐分开。当它们完全分开后就向相对的两极移动。这种移动的速度依细胞种类而异，大体上在0.25微米/分之间。平均速度为 1微米/分。同一细胞内的各条染色体都差不多以同样速度同步地移向两极。子染色体向两极的移动是靠纺锤体的活动实现的。 有丝分裂后期末期从子染色体到达两极开始至形成两个子细胞为止称为末期。此期的主要过程是子核的形成和细胞体的分裂。子核的形成大体上是经历一个与前期相反的过程。到达两极的子染色体首先解螺旋而轮廓消失，全部子染色体构成一个大染色质块，在其周围集合核膜成分，融合而形成子核的核膜，随着子细胞核的重新组成，核内出现核仁。核仁的形成与特定染色体上的核仁组织区的活动有关。 细胞体的分裂称胞质分裂。动物和某些低等植物细胞的胞质分裂是以缢束或起沟的方式完成的。缢束的动力一般推测是由于赤道区的细胞质周边的微丝收缩的结果。微丝的紧缩使细胞在此区域产生缢束，缢束逐渐加深使细胞体最后一分为二。 高等植物细胞的胞质分裂是靠细胞板的形成。在末期，纺锤丝首先在靠近两极处解体消失，但中间区的纺锤丝保留下来，并且微管增加数量，向周围扩展，形成桶状结构，称为成膜体。与形成成膜体的同时，来自内质网和高尔基器的一些小泡和颗粒成分被运输到赤道区，它们经过改组融合而参加细胞板的形成。细胞板逐渐扩展到原来的细胞壁乃把细胞质一分为二（图3）。细胞质中的有关细胞器，如线粒体，叶绿体等不是均等分配，而是随机进入两个子细胞中。细胞板由两层薄膜组成，两层薄膜之间积累果胶质，发育成胞间层，两侧的薄膜积累纤维素，各自发育成子细胞的初生壁。 有丝分裂末期【细胞有丝分裂记忆口诀】 有丝分裂并不难 间前中后末相连 间期：复制合成又生长 前期：膜仁消失现两体 中期：形定数晰赤道齐 后期：点裂体增移两极 末期：两消两现质分离（动物） 两消两现新壁建（植物）副染色质: 位于细胞核内，染色较浅、呈淡白色或不着色的称为副染色质，不含DNA。通常是指核染色质与核染色质之间的间隙，细胞越成熟，副染色质越分明。 赞同染色质:指细胞核内能着色的物质，主要由DNA和结构蛋白组成。在瑞氏染色的细胞内，染色较深，呈紫红色的核质称为染色质，其主要成分是DNA； 副染色质: 位于细胞核内，染色较浅、呈淡红色或不着色的称为副染色质，不含DNA。一般是指核染色质与核染色质之间的间隙，细胞越成熟，副染色质越明显。核黄疸由于胆红素沉积在基底神经节和脑干神经核而引起的脑损害. 胆红素能紧紧地结合在血清白蛋白上,不能自由通过血脑屏障,只要白蛋白上有胆红素结合位点就不会引起核黄疸.血清胆红素显著升高,血清白蛋白浓度低或血清中有与胆红素竞争白蛋白结合位点的物质,如游离脂肪酸,氢离子,某些药物包括磺胺药,头孢菌素和阿司匹林,均可增加核黄疸的危险性.早产儿由于血清白蛋白浓度低而处于核黄疸的危险之中.在饥饿,败血症,呼吸窘迫或代谢性酸中毒的新生儿血清中,竞争性分子(如游离脂肪酸和氢离子)可能升高,这些情况使处于任何血清胆红素水平的新生儿有增加发生核黄疸的危险性. 症状,体征和诊断 足月儿早期症状为嗜睡,进奶差伴呕吐,接着可发生角弓反张,眼球凝视,惊厥和死亡.在早产儿中,核黄疸可能并不表现可认识的临床体征.核黄疸可导致以后儿童期的智能发育迟缓,手足徐动样大脑瘫痪,感觉神经性听力丧失和眼球向上凝视的麻痹,尚不明确减轻胆红素脑病的程度是否能减轻神经系统的损害(如感知-运动障碍和学习困难). 没有一种可靠的实验能确定某一新生儿发生核黄疸的危险,确诊是通过尸体解剖. 预防和治疗 预防及包括避免危险的高胆红素水平,如上文中治疗高胆红素血症所描述的.在临床确立的换血胆红素水平以及出现了任何提示早期核黄疸的临床体征时,应进行换血.无治愈核黄疸的治疗方法,治疗仅是对症. 胆红素脑病：又称核黄疸，因为尸检中发现下丘脑核被黄染而命名。若新生儿胆红素超过18%毫克，皮肤明显发黄，间接胆红素即进入脑组织，使脑组织受损，尤其大脑基底结下视丘和第4脑室，基底结部黄染明显，故称核黄胆，其表现为精神委靡，嗜睡，拒奶，恶心，吐奶，若及时治疗，可完全恢复，不留后遗症，此期历时1-2天，若黄疸继续加重，则出现神经系统症状，阵阵哭闹，哭声尖，眼球运动障碍，黑眼球大部分在下边，形成娃娃眼，且四肢肌张力明显升高，有时可出现惊厥，重则呼吸衰竭而死亡，如能及时治疗，可有一定的恢复，否则造成永久性的后遗症，如智力低下，手足搐症，听力障碍，运动发育迟缓，造成脑性瘫痪，因而新生儿明显的黄疸必须及时治疗。手足徐动型脑瘫可通过颈动脉鞘交感神经网膜剥脱术治疗，可改善徐动表现，提高生活自理能力，有效率为50。 临症要诀治疗重点应放在积极防治高胆红素血症上，以预防核黄疸的发生。脂溶性间接胆红素增高是导致核黄疸的主要原因。这是因为间接胆红素能通过患儿的血脑屏障，与中枢神经细胞结合，对脑神经组织起毒性作用，因而便出现神经系统症状。若幸免于死，则往往留有严重的核黄疸后遗症。遗传方式 A单基因遗传病 单基因遗传病中，根据决定该疾病的基因所在的染色体不同，其遗传方式主要分为以下几种： ? 常染色体显性遗传 (autosomal dominant inheritance)，简称常显或AD。 ? 常染色体隐性遗传 (autosomal recessive inheritance)，简称常隐或AR。 ? X连锁显性遗传(X-linked dominant inheritance)，简称XD。 ? X连锁隐性遗传(X-linked recessive inheritance)，简称XR。 ? Y连锁遗传(Y-linked inheritance)。 ? 线粒体遗传 (mitochondrial inheritance)。 一、常染色体显性遗传 一种性状或遗传病基因位于常染色体上，其性质是显性的，这种遗传方式就是常染色体显性遗传（ AD）。所引起的疾病称为常染色体显性遗传病。其特点为： 1. 致病基因位于常染色体上，遗传与性别无关，男女发病机会均等。 2. 患者双亲之一为患者，绝大多数为杂合子，纯合子极少见。致病基因由患病亲代传来。双亲都未患病，子女一般不发病，除非新发生的基因突变，这种情况一般见于那些突变率高的病种，如多发性神经纤维瘤、软骨发育不全、成骨不全、家族性多发性结肠息肉、成人多囊肾等。 3. 患者同胞中约有 1/2为患者，这在患者同胞数较多时明显。 4. 患者子代中约有 1/2为患者，而且每次生育都有1/2的可能生育一个患儿。如果双亲同为患者（杂合子），则子代中，将有3/4为患者，仅1/4为正常。 5. 每代都可出现患者，出现连续传递现象。 6. AD中因显性表现方式的不同，可分为完全显性、不完全显性、共显性、延迟显性、不规则显性与外显不全、从性显性、限性显性等。 二、常染色体隐性遗传 一种性状或遗传病基因位于常染色体上，其性质是隐性的，即在杂合状态下不能表现出相应症状，这种遗传方式就是常染色体隐性遗传（ AR）。所引起的疾病称为常染色体隐性遗传病。这种具有隐性基因的杂合子（Aa）称为携带者（carrier）。常染色体隐性遗传具有以下特点： 1. 患者双亲不发病而是肯定携带者。子女中出现患者、携带者、健康人的概率分别为 1/4、1/2和1/4。 2. 患者同胞中约有 1/4患病，且男女患病机会均等。患者表现型正常的同胞，有2/3的可能性为携带者，这种携带者又被称为可能携带者。 3. 患者子女中，一般不发病，不出现连续传递现象。多为散发或隔代遗传。 4近亲结婚时，子女中发病风险增加。 三、 X连锁隐性遗传 当致病基因位于 X染色体上，杂合时并不发病，称为X连锁隐性遗传（XR）。XR的系谱特征为： 1. 系谱中男性患者远多于女性患者，而且致病 基因频率越小，男女发病率差异越大，甚至极少见到女性患者。 2. 双亲无病，即父亲正常，母亲为携带者时，儿子有 1/2 机会患病；女儿无患病风险，但有 1/2 为携带者。 3. 由于交叉遗传，患者兄弟、姨表兄弟、舅父、外甥有患病风险。 4. 由于一些 XR 遗传病患者是致死性的，一般于婚育前死亡，这时很少见到连续传递现象。系谱中经常见到几代由女性携带者传递的方式。另外，一些致死性散发性 X 连锁隐性遗传病中， 1/3 病例是由母亲卵子形成中新发生的基因突变引起。 5. 近亲结婚通常能增加 XR 的患病风险，根据近婚系数的计算，舅表兄妹或姨表兄妹婚配后 X 连锁基因的遗传风险较常染色体大，但姑表兄妹或堂兄妹的婚配不会将该病遗传给他们的子女。 XR 中女性患者少见，其出现可能属于以下几种情形之一。 (1) 患者为隐性基因的纯合子：这可能出现在母亲为携带者，父亲为患者时。也有可能出现在父方或母方正常，但发生了新的突变，而另一方为携带者或患者时。 (2) 女性携带者中，带有正常基因的那条 X 染色体选择性失活，使该携带者两条 X 染色体上的同一等位基因都不表达而患病。 (3) 核型为 45 ， X 的女性，只有一条 X 染色体，同时发生了某种 X 连锁遗传病。 (4) X 染色体易位的 XR 携带者中，如果断裂点破坏了正常 X 染色体上的基因，则表现为患病。 四、 X-连锁显性遗传 当致病基因位于 X染色体上，且为显性，杂合时即发病，称为X连锁显性遗传（XD）。XD的系谱特征为： 1. 系谱中女性患者多于男性患者，约为 2：1，但女性患者的病情常较轻。 2. 患者双亲中一方患病，如果双亲都无病，则该患者来源于新生的突变。 3. 由于交叉遗传，男性患者的女儿全部患病，儿子都正常；女性患者的子女，将有 1/2发病。 4. 可见到连续几代中都有患者，即连续传递现象。 如遗传性肾炎、抗维生素 D性佝偻病等都属于XD。与AD一样，XD也可出现不完全显性现象，表现为女性杂合子的症状较男性患者轻。这时有可能会误判为 XR。 五、 Y-连锁遗传 当控制某种性状或疾病的基因位于 Y染色体上而随Y染色体传递的方式，称为Y连锁遗传。其特点是：具有Y连锁者均为男性，亲代男方致病基因仅传递给全部儿子，女儿全部正常，即只出现男传男现象，又称全男性遗传。Y连锁基因较少，大多与睾丸形成、性别分化有关。如性别决定区SRY，无精症基因AZF等。 六、线粒体遗传 发生在生殖细胞的线粒体 DNA（mtDNA）突变可随配子而传递给下一代。其特点为： 1. mtDNA能独立复制、转录和翻译，但维持线粒体结构和功能的多数蛋白质又受核DNA影响。 2. 线粒体基因组所用的遗传密码与核基因组的通用密码有所不同。 3. mtDNA呈母系遗传（maternal inheritance）方式。即由母方将其mtDNA传递给所有子女，再由其女儿传给下一代。这是因为受精时，精子仅核DNA进入受精卵，其胞质不进入。 4. mtDNA异质性与均质性。mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离，加之mtDNA突变率高，使得体细胞和生殖细胞中可以同时具有突变型和野生型mtDNA分子，称为异质性（heteroplasmy）。异质性细胞经过有丝分裂和减数分裂后，随机分配到两个子代细胞，突变型和野生型mtDNA的比例发生改变，分别向纯合突变型或纯合野生型漂变，再经过多次分裂后，细胞达到完全纯合，称为均质性(homoplasmy）。异质性和复制分离现象表明，即使核基因组完全相同的个体，如一卵双生，也可具有不同的细胞质基因型，从而表型有所不同。 5. mtDNA具有阈值效应。当突变的mtDNA达到一定比例时，才可出现一定的表型。表型严重程度具有组织特异性，即病情与该组织器官对氧化磷酸化的依赖程度有关，脑、骨骼肌、心脏、肝脏等，对能量的依赖性渐次降低，一般受损程度也渐次减轻。 6. mtDNA的进化率极高。一般比核DNA高10-20倍。高进化率引起个体mtDNA序列在群体中的差别较大。这一方面可将mtDNA用于个体识别，同时也说明，线粒体病基因型很普遍，但表型的类型不多。 B多基因遗传病 多基因遗传 (polygenic inheritance)又称多因素遗传(multifactorial inheritance)是由多个基因的累加效应引起的遗传性状，一般与环境因素共同作用。所导致的疾病称多基因遗传病(简称多基因病)或多因素遗传病。因有遗传因素在内，故发病呈家族倾向，但不符合孟德尔遗传规律，即同胞中的患病率远比1/2或1/4低，大约只有110。大多数先天性畸形如无脑儿、脊柱裂和其它神经管缺损以及大多数先天性心脏病，以及许多常见的成人疾病如癌症、高血压、冠心病、痛风、精神分裂症、抑郁症及糖尿病等，不是单纯由单基因突变或染色体异常所引起的疾病，这些疾病都是由多个基因和环境因素共同作用的结果，属于多因素遗传病。 多基因遗传的特点 1. 多基因病有家族聚集倾向，所以患者亲属的患病率高于群体患病率，但在一个家庭中 并没有明显的孟德尔遗传方式。 2. 多基因遗传病的发病风险与遗传度密切相关。根据群体患病率、遗传度和患者一级亲属患病率之间的关系，可以估计多基因病的发病风险率。当群体发病率为 0.1-1%时，遗传度如果是7080