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新药质控心得范文 质量研究的内容一般包括性状、鉴别、检查和含量测定。 在新药的研发过程中，我们应重点关注其安全性与有效性，也就是纯度方面的内容。 药品中的杂质按其理化性质分为有机杂质、无机杂质及残留溶剂，对于无机杂质和残留溶剂的测定，各国药典都收载了经典、有效、简便的检查方法，故可采用药典的相关方法对其进行控制。 而有机杂质因其化学结构与活性成分相似或具渊源关系，也称为有关物质。 下面我重点讲一下有关物质研究的流程。 首先，我们要建立有关物质的测定方法。 为达到高效、简便、快速的检测，现在广泛使用的是HPLC法。 在没有任何文献报道的情况下，可以参考下面的思路进行条件摸索，建议起初使用DAD二元泵进行。 在仪器分析前，应该清楚的是待测样品的酸碱性、极性以及溶解性和UV光谱图。 根据溶解性选择合适的溶剂溶解样品，若其在甲醇、乙腈中溶解度差不多，则首选甲醇为有机相。 对于水相的选择，若样品为弱酸，可选择磷酸、乙酸或离子对试剂如三氟乙酸等，浓度一般在0.1%左右，三氟乙酸的量不能太高，一般在0.01%-0.05%之间。 对于弱碱性样品，可选择磷酸盐、乙酸铵等，浓度一般10mM或20mM，在保证分离的前提下，尽量选择低浓度的缓冲盐。 还可以采用离子对试剂。 确定一个初始流动相组成，在此条件下设一个线性梯度，有机相比例从10%升到90%，看一下杂质的大概情况，如分离度、数目、含量等。 然后再适当优化，最好可以采用等度洗脱。 考察缓冲盐的种类、浓度、pH、柱温等影响因素。 一般先确定PH。 然后确定缓冲盐的种类，C18色谱柱的PH范围是2-8，弱酸性样品可试3,3.5,4,4.5等；弱碱性样品可以试7,6.5,6,5.5,5等，一般从低PH值试起。 对于检测波长的确定，起初可以选择主成分的最大吸收或尖峰处最为检测波长，比较各波长下杂质的响应及数目。 通过DAD检测器可以得到各杂质、合成各步的中间体及起始原料的UV光谱图，比较选择检测波长，使在这个波长下主成分与有关物质有相近的紫外吸收强度。 例如ATPT，HD-199供试品浓度的确定一般要求主成分峰面积大于10000，大多数选择在12000-14000之间，峰高在500左右；另一种要求是先做检测限，要求样品浓度为检测限的10000倍以上，及至少可以检测到0.01%的杂质。 HPLC测定有关物质的定量方法主要有杂质对照品法(外标法)、主成分自身对照法和峰面积归一化法。 对于有关物质已知且能得到杂质对照品的推荐使用外标法，因为此方法专属性强，灵敏度与准确度都较高。 峰面积归一化法只能用于粗略的考察杂质的含量。 主成分自身对照法分为加校正因子和不加校正因子两种。 若杂质已知但无对照品，可采用加校正因子的主成分自身对照法，该法的优点是可减小杂质与主成分的响应因子可能不同所引起的测定误差,故准确度较高;缺点是,在检验时没有杂质对照品,必须根据相对保留时间确定杂质峰在图谱中的位置,而相对保留时间在不同实验条件下可能有所波动,特别是当供试品中存在多个杂质且分离效果不佳时,更难确定色谱图中的杂质峰。 若杂质或无法获得杂质对照品,可采用不加校正因子的主成分自身对照法对杂质进行检测。 该法操作简便,且无需对照品,但要求各杂质与主成分的响应因子相近,否则会使实验测得的杂质含量可能存在误差,其测定误差要比加校正因子的主成分自身对照法更大。 当杂质对主成分的校正因子超出0.91.1范围时,应采用加校正因子的主成分自身对照法测定。 例如HD-199人用药品注册技术规范国际协调会(简称ICH)准则的要求,药物中杂质的鉴定限度仅为0.1%(毒性药物限度则更低),高于此水平的所有杂质均应被鉴别且定量,此外,还应对这些杂质进行毒性研究。 根据HPLC测定结果，ATPT中有三个杂质含量超过了鉴定限度，故需要对其进行结构鉴定。 首先采用LC-MS/MS推断其可能的结构。 液质条件摸索，需采用挥发性缓冲盐，常用的有甲酸，乙酸铵等，遵循的原则是在较短的时间内使杂质与主成分达到基线分离。 通过总离子流图得到杂质的分子质量，通过选择离子监测，得到杂质的碎片离子信息，解谱推断其结构。 其次，采用制备液相得到杂质纯品，然后对其进行IR，NMR检测，确定杂质的结构。 也可以在没有杂质纯品的情况下通过在