贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用.ppt

贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移转化治疗中的合理应用 唐欲博2015 8 18 转移性结直肠癌确诊时 大多数不可切除 50 60 的结直肠癌患者会发生转移 20 34 的结直肠癌患者伴有同时性肝脏转移 其中80 90 的患者为不可切除的肝转移1 5 1 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology ColonCancer V1 2012 2 E VanCutsem etal EJC 2006 3 Alberts etal JCO2005 4 Muratore etal AnnSurgOncol 2007 5 KemenyN Oncology2006 2011年NCCN 结直肠癌临床实践指南 肝转移灶切除是CLM患者获得治愈的唯一机会 肝转移灶切除能显著提高CLM患者的总生存率未经手术治疗的CLM患者的5年生存率仅0 5 1 1 E VanCutsem etal EJC 2006 2 Nordlinger etal EJC 2007 3 Nordlinger etal AnnOncol2009 4 Pawlik etal AnnSurg2005 转化治疗使可接受根治性手术的mCRC患者增加一倍 85 的患者不可切除 仅15 的患者可以切除 手术切除 转化治疗 转化治疗使接受手术切除的mCRC患者增加一倍 E VanCutsem etal EJC 2006 Nordlinger etal EJC 2007 10 30 转化为可切 CLM 提高CLM患者手术切除率 延长生存期和改善预后 转化治疗应首先考虑疗效转化治疗应具备整体治疗的理念转化治疗应考虑对手术安全性的影响 CLM灶切除率与接受转化治疗的有效率高度相关 FolprechtGetal AnnOncol 2005 肿瘤转移灶的切除率与接受治疗后的有效率呈正相关 有效率越高 获得手术切除率也越高 患者获得治愈的可能性也越高 切除率 肿瘤微环境中的血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素 微环境 血管生成 对肿瘤生长 转移起到十分重要的作用 贝伐珠单抗 Bev 首个抗血管生成药物 重组 人源化单克隆抗VEGF抗体 Bev作用于微环境 抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞 部分细胞可产生耐药 肿瘤血管异常 血浆渗漏组织压 药物递送 残存的肿瘤细胞继续得到血供 恢复生长 肿瘤血管的退化切断肿瘤细胞营养供给 安维汀 存活血管的正常化血浆渗漏 组织间压 药物递送 抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞 化疗联合安维汀1 1 2肿瘤治疗的新理念 Anti angiogenesis联合抗细胞增殖的策略 简称A 策略 Bev联合化疗较单纯化疗提高CLM转化治疗的有效率 Hurwitz etal NEJM2004 Hurwitz etal Oncologist 2009Masi etal LancetOncol2010 Gruenberger etal JCO2008 Wong etal AnnOncol 2011 Doi etal JpnJClinOncol2010 Bruera etal BMCCancer2010 Folprecht etal LancetOncol2010 Garufi etal BJC 2010 0 20 40 60 80 100 78 60 77 82 BOXERXELOX Bevn 45 GONOFOLFOXIRIn 122 GONO FOLFOXIRI Bevn 34 包括其他肝外转移患者 仅肝转移患者 ITT人群 KRAS野生型人群 AVF2107研究为非选择性人群的一线治疗研究 45 60 43 34 40983FOLFOXn 184 GONOFOLFIRIn 122 单纯化疗 化疗 贝伐珠单抗 80 GONO FOLFOXIRI Bevn 57 AVF2107 IFL Bevn 402 AVF2107 IFL Bevn 129 GONO FOLFOXIRI Bevn 30 AVF2107研究 GONO研究 BOXER研究 Bev联合化疗提高CLM的R0切除率 Bruera研究共纳入50例非选择性转移性结直肠癌患者 R0数据为所有非选择性患者数据 术前最后应用的化疗方案中 70 为含奥沙利铂方案 7 为含伊立替康方案 4 为同时含奥沙利铂和伊立替康方案 12 为单用5FU LV Masi etal LancetOncol2010 Gruenberger etal JCO2008Wong etal AnnOncol 2011 Doi etal JpnJClinOncol2010 Bruera etal BMCCancer2010 转化治疗的R0切除率 关注术前化疗后病理反应率的背景 在消化道肿瘤中 食管癌和直肠癌的术前治疗与病人预后的关系已有明确的研究结果术前化疗后的病理反应率能够较为准确的反映肿瘤对化疗的反应术前化疗后的病理反应率与病人的DFS和OS可能呈正相关关于CLM术前化疗对预后的影响 目前正在引起广泛的关注 病理缓解率CPR与预后相关 AdamJCO2008 26 10 1635 完全病理缓解病人的生存 Adam的结论 引用研究原文 CPRwasobservedin4 ofpatientswithCLMtreatedwithpreoperativechemotherapy However CPRmayoccurinalmostone thirdofobjectiverespondersage or 60yearswithmetastases or 3cmandlowCEAvalues CPRisassociatedwithuncommonhighsurvivalrates AdamJCO2008 26 10 1635 Bev联合FOLFOX转化治疗显著提高病理缓解率 42 5 32 11 9 13 59 63 病理缓解率 p 0 007 p 0 011 FOLFOX Bev FOLFOX 完全缓解 无残留细胞大部分缓解 1 49 残留细胞微效 50 残留细胞 大部分缓解完全缓解 病理缓解率预测生存获益2 1 Zorzi etal ASCOGI2009 2 Blazer etal JCO2008 3 Kishi etal AnnSurgOncol 2010 Bev转化疗效小结 提高有效率 70 80 提高R0切除率 20 40 提高病理缓解率 9 转化治疗应首先考虑疗效转化治疗应具备整体治疗的理念转化治疗应考虑对手术安全性的影响 转化治疗未必都能达到可切标准 85 的患者不可切除 仅15 的患者可以切除 手术切除 转化治疗 仍有55 75 未达可切标准 E VanCutsem etal EJC 2006 Nordlinger etal EJC 2007 10 30 转化为可切 CLM 转化治疗药物选择的整体治疗理念 在选择治疗药物时 需要具备整体治疗理念 在制定治疗计划时应事先计划好在患者治疗后病情出现好转 稳定或进展情况下的更替治疗方案 应制定好发生特定毒性反应时的调整治疗方案 评价这些方案对个体患者的效果和安全性不仅仅必须考虑方案的组成 手术治愈的可能性 长期生存 还需包括剂量 给药计划和途径 以及患者的体力状况 mCRC转化治疗后可能存在多种转归 基于转化治疗后多种疾病转归需从整体治疗原则的角度考虑药物选择 化疗药物 靶向药物 转化治疗方案 考虑选择广泛适用于各种转归的靶向药物 NCCNguidelinecoloncancer2012v3 制定转化治疗策略 需要考虑转化治疗后各种转归的后续治疗 METLine1st Source SynovateTandemOncologyMonitor2011w1allCRCptsin12cities 奥沙利铂方案较常应用于一线mCRC治疗 根据整体治疗原则 Bev广泛适用于mCRC转化治疗各种转归的后续治疗 NCCN指南指出 如果转化治疗后达到可切除标准 术后可继续应用原方案奥沙利铂联合贝伐珠单抗1治疗 如果未达可切标准未进展 还可应用原方案一线治疗 如果进展可更换化疗方案 继续联合贝伐跨线治疗 贝伐珠单抗可继续用于转化治疗后行切除术患者术后治疗 1 NCCNguidelinecolncancer2012v3 Bev联合以奥沙利铂为基础的方案 中位无进展生存超过10个月 10 7 10 4 10 8 11 2 中位无进展生存期 临床 期试验 临床实践 大规模 前瞻性与观察性试验 CAIRO 21 NO169662 FirstBEAT3 BRiTE4 用药方案 研究 贝伐珠单抗 FOLFOX XELOX XELOX XELOX XELOX 月 进展前持续治疗组 10个月 Tol etal NEJM2009 2 Saltz etal JCO2008 3 VanCutsem etal AnnOncol2007 4 Kozloff etal Oncologist2009 Bev联合以奥沙利铂为基础的方案 中位总生存达21 29个月 观察性研究 期临床研究 贝伐珠单抗 中位OS 月 21 3 29 5 Saltz etal JCO2008 2 Tabernero etal ASCO2010 3 Kozloff etal Oncologist2009 4 VanCutsem etal AnnOncol2007 4 Arnold etal ASCOGI2010 5 Kubala etal ASCOGI2010 TML研究显示 Bev联合与标准一线化疗方案交叉的二线化疗方案显著延长PFS PFS估计 时间 月 06121824303642 处危险患者CT4101192064000BEV CT40918945125220 化疗 n 410 贝伐珠单抗 化疗 n 409 4 1个月 5 7个月 未分层aHR 0 68 95 CI 0 59 0 78 p 0 0001 log rank检验 a主要分析方法 b根据一线化疗 以奥沙利铂为基础 以伊立替康为基础 一线PFS 9个月 9个月 自末次贝伐珠单抗给药时间 42天 42天 基线ECOGPS 0 1 分层 TML研究显示 Bev联合与标准一线化疗方案交叉的二线化疗方案显著延长OS a主要分析方法 b根据一线化疗 以奥沙利铂为基础 以伊立替康为基础 一线PFS 9个月 9个月 自末次贝伐珠单抗给药时间 42天 42天 基线ECOGPS 0 1 分层 中位随访 化疗 9 6个月 范围0 45 5 贝伐珠单抗 化疗 11 1个月 范围0 3 44 0 转化治疗应首先考虑疗效转化治疗应具备整体治疗的理念转化治疗应考虑对手术安全性的影响 化疗与肝脏损伤 Kneuertzetal AnnSurgOncol 2011 化疗时间超过3个月 会导致 肝窦扩张 脂肪变性 化疗相关性脂肪性肝炎 CASH Bev独特优势 减少化疗诱导的mCRC患者肝窦损伤 Zorzi etal ASCOGI2009 贝伐珠单抗不影响肝脏再生 保护患者使之不受化疗诱导的肝脏毒性作用 100806040200 肝窦损伤发生率 1 8个周期 9个周期 1 8个周期 9个周期 FOLFOX FOLFOX 贝伐珠单抗 p 0 002 4 78 5 4 24 17 36 79 46 22 38 58 p 0 001 伤口愈合延迟和出血发生率 1 Okines etal BJC2009 2 Gruenberger etal JCO20083 Wong etal AnnOncol2011 4 Kesmodel etal JCO2008 正确选择患者 规避不良事件发生 正确选择合适的患者 对于具有下列情况的患者 不宜应用贝伐珠单抗 完全性肠梗阻原发灶巨大溃疡 4cm 药物无法控制的严重高血压活动性消化道出血具有先天性出血素质或获得性凝血病 合理应用贝伐珠单抗 减少不良事件发生 临床应用时要注意贝伐珠单抗转化治疗时围手术期的停药 可有效避免或减少手术相关特殊并发症如出血 血栓 伤口愈合障碍并发症等的发生手术前停药不少于42天 手术后不少于28天且需待伤口完全恢复良好的监测和管理 规避不良事件发生如果出现腹痛 立即鉴别诊断 如诊断为胃肠道穿孔 立即停用贝伐珠单抗出现便血 应及时治疗 如达需输血程度者 应立即停用贝伐珠单抗监测血压 血压超过150 100mmHg 进行降压治疗 治疗1个月无法控制者 停用贝伐珠单抗 与术前Bev联合FOLFOX方案治疗1 8个周期组相比 疗程 9个周期组的ORR并未显著提高 p 0 74 而肝窦损伤 p 0 017 和肝功能不全 p 0 035 发生率明显增加 NCCN指南建议 新辅助治疗以2 3个月为宜 且治疗过程中密切监测 一旦评估转化为可切除 应及早手术 小结 靶向药物的安全性 尤其是对手术相关并发症的影响同样是转化治疗药物选择的重要考虑因素 贝伐珠单抗与奥沙利铂联合应用可以显著降低肝窦扩张发生率 具有独特的优势 临床研究与