新药研究开发的过程和基本策略.doc

新药研究开发的过程和基本策略新药的研究开发过程就是从新化合物的发现到新药成功上市的过程，在这一过程中充分体现了基础学科、药学、医学和法律等多学科高度合作的关系。目前，在美国一个新药从研究到上市的平均费用超过3亿美元，研究周期为10年甚至更长，而且一个新化合物能成功通过这一过程到成为新药上市的几率仅为万分之一。从1993年起我国实行药品专利法和药品行政保护法以后，仿制新药的研制受到较大限制，而创新药物的研制却受到人力和资金的限制，所以我国新药研究人员正面临严峻考验。本文综述了美国新药研究开发的一般过程，并根据在新药研究中的体会提出了从事新药研究应采取的一些策略，为新药研究人员提供一定的参考作用。 1 新药研究开发的基本过程 新化合物从被发现到成为新药上市的基本过程，包括各研究过程所需的大致时间周期。研究人员在某一目标领域发现新的先导化合物后，进一步的工作就是合成一系列的结构类似物进行构效关系（SAR）的研究。合成的目的在于优化化合物的治疗指数。如果在先导化合物的发现过程中未使用计算机辅助药物设计（CADD）的研究手段，那么这一阶段应用CADD的方法有助于减少合成结构衍生物的数量。而对先导化合物的衍生物进行生物活性评价有助于了解化合物药代动力学的特点、化合物的作用机制以及最终选择一个最佳的化合物作为临床候选药物。 在优化化合物的过程中，申请专利能保证研究人员对新化合物及其用途的必要权利。申请专利的类型有化合物专利、方法专利、生产工艺专利和剂型专利4种。其他用于选择一个临床候选药物的步骤有：制药公司的化学合成研究组合成大量的原料药；制剂研究组对新药进行制剂研究，为新药临床使用提供合适的剂型；药理研究组最初在几种不同的动物上进行毒性的研究，并在动物体内进行新药的代谢分布和药代动力学参数的研究。所有的这些研究工作将需要花费数年的时间来积累足够的临床前的数据，从而为新药进入临床试验打下基础。在这一时期，任何不利的发现，特别是发现意料不到的毒性，将阻碍新药的进一步开发研究工作。 如果一个候选药物通过了上述研究，在美国研究机构的下一步工作就是向食品和药物管理局（FDA）提出新药临床研究（ND）的申请。这是一个在人体上进行新药临床研究的正式申请。研究机构必须递交一份所要进行人体研究的计划书，此计划书应包括临床协议的各个细节。为了保证计划书遵从医学论理的道德规范和保障临床试验人员的安全和利益不受到损害，提交的研究计划必须由一个独立的伦理委员会（IRB）来进行仔细的审查，这个独立考察委员会主要由一名医生、一名律师和可能是一名官员或数名其他非专业团体的成员组成。 期临床试验是在健康志愿者身上进行新药研究的起始期，主要内容是进行初步的临床药理学及人体安全性评价试验，目的是观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定安全有效的给药方案提供依据。如果期临床试验未观察到有危害性的不良反应，即可进行期临床试验。期临床试验的目的在于对新药的有效性及安全性做出初步评价，推荐临床给药剂量；期临床试验完毕后便可进行范围更广的期临床试验，其目的在于进一步评价新药的有效性、安全性和监控长期服药后可能出现的不良反应。根据不同的药物以及它们治疗疾病的特点，所有的临床试验可能持续36年，甚至更长。如果临床研究的结果证实药物具有良好的疗效和非常小的不良反应，那么该药的临床前和临床研究数据汇编资料就可以作为新药申请资料递交给FDA。新药的注册申请平均需要花费3年的时间来进行详细的审查。如果顺利的话，申请的药物即可上市。这里需要强调的是，注册申请规定要求申请注册的新药在某些方面要比现有临床用药具有显著的优点（如疗效更高，起效更快，作用时间长或不良反应少等）。一些同类药品如果在治疗作用上或者安全性方面不能超过已上市的药品，那么这些药品的注册申请是不会被批准的。新药被批准注册上市后即完成了一个新药开发的全过程。在美国，这一过程通常是由制药企业来完成的。制药企业能提供充足的经费和组织足够的人力资源来保证完成这一花费巨大、周期漫长的工作，因此，从这一角度来说制药企业是新药开发的最佳实体。 2 我国新药研究的策略 新药开发是一项投资巨大调期漫长和具有风险性的艰巨工作。在我国，由于经济发展水平和经济实力的限制，除个别国家重点扶植的项目，大多数的科研机构都不可能像美国一样在新药开发方面投入如此巨大的经费和组织包括合成药化、药分、药理和制剂人员的综合研究组，这样就给新药开发研究和组织实施带来了很大的难度，特别是药品专利法和药品行政保护法实施以来，新药的开发就更具有挑战性。针对这一现状，我们在新药研究上就应采取一些新的策略，一方面新药研究机构应积极与药厂相结合，药厂或企业增加对新药研究的投入，研究机构的研究方向应与市场相适应；另一方面在新药的研究选题方面应根据实际情况，在财力和人力允许的条件下运筹考虑，以求更快使好地完成新药开发的任务。 以创新药为主的新药研究开发方针 创新药物的研究开发是今后的主流。新药的新体现在创造性上，结构类型与疗效二者结合可以作为其主要的评价标准。据此，可将新药（化学实体）分为4类： A类为结构新颖，疗效优于现有同类药品；B类为结构类型属已知，疗效优于现有同类药品；C类为结构新颖，疗效接近现有同类药品；D类为结构类型底已知，疗效接近现有同类药品。对结构类型已知（B，D 类）的生物活性化合物或药物进行分子修饰，是开发新药的主要方法和途径。在我国的实际条件下，我们应以开发B，D类药品作为主攻方向。B，D类与 A，C类比较，投资少，成功几率大。美、日、德、法、英、瑞士、比利时、意大利等新药研究大国开发的新药中，也以B，D类的新药为主，其B，D类与A，C类之比为3：16：1。在选择化合物类型的同时，也应考虑到新药治疗疾病的类型，是否具有高临床疗效、高预期效益的特点以及是否符合我国用药习惯。目前，我国政府对创新药物的研制也制定了优惠政策，比如对一类新药，863生物工程资助项目和针对肿瘤和艾滋病治疗的新药加快审批的制度；对一类新药的销售利润率不加限制等政策，这对鼓励创新药物的研制都有极大的促进作用。 加强中草药创新药的研究开发 我国中草药资源丰富，在中草药的研究上也具有一定的优势，尤以青蒿素的研究成功为代表。在这方面加大投入与研究的力量，创制有我国特色的新药，能大力促进我国的新药研究。在中草药创新药的研究开发中，应积极开展以下3个方面的研究：天然产物中新颖性的化学结构。天然产物中独特生物活性的部位或化学结构。中药剂型的开发，特口服、体内吸收缓慢与不完全的丸剂、散剂改制成注射剂、口服液、冲剂、速效滴丸等，提高中药的生物利用度，达到显效快、疗效好的要求。 积极开展仿制品种的研制 在以创新药为主的研究同时，我们也应开展一些国外疗效好、畅销、不存在侵权的新药的仿制研究开发工作。仿制新药的研制工作具有投入少、研究周期短和见效快的优点。目前，在我国企业和国家新药研究开发基金资助有限、人员培养和素质均有限的状况下，仿制新药的研制对减少药品进口、减轻国家负担和提高创新药物的研究水平具有积极的意义。目前，全世界公开和批准的药品专利有3 000多万件，凡是未按巴黎公约规定向中国专利局提出申请而失去新颖性的或专利权因其他原因而终止的，或属19861992 年间在我国药品行政保护范围之外的所有外国专利，我们都可以无偿使用，仿制和在国内销售而不存在侵权问题；而且有许多外国专利，尤其是制备方法专利、生化专利与制剂专利没来中国申请专利，这些我们都能无偿使用。因此，我们应该加强对这些药品特别是美国FDA批准上市的新药的调研和分析，从中挑出疗效好的品种进行仿制。在确定仿制药品时应遵循以下基本原则：疗效确切并有客观考察指标，国内有需求并尚未仿制的新药。与现有同类药品相比，具有一定特色及开发前景者。 不侵犯知识产权或其专利或行政保护即将到期者。剂量小，附加值高，技术有一定难度者。 所用原料与化学试剂等国内均能自给者。 根据上述选题原则，对于长期进口的或国外开始期临床研究的新药可优先选择。当根据参考文献或专利方法仿制时，我们应积极借鉴日本的成功经验，采用模仿主义的战略与1.5次开发相结合的思路来创制新药，并根据国情代化合成方法或改变合成路线，通过仿中有创与仿创结合的实践获得便于产业化的生产工艺，从而在最少投入的情况下创造最大的效益；这也为创新药物的研究提供经验和打下良好的研究基础。 发展药物制剂研究 我国制剂水平落后，影响药物疗效的发挥，导致药物附加值低，直接影响市场竞争和产品经济效益。在我国，