继发甲状旁腺功能亢进的治疗-文档资料.ppt

关注透析慢性并发症之继发性甲状旁腺功能亢进 继发性甲状旁腺功能亢进定义 继发性甲状旁腺功能亢进 secondaryhyperpara thyroidism SHPT 是指各种原因所致的低血钙或高血磷刺激甲状旁腺过度分泌甲状旁腺素 parathygland PTH 引发的综合征 SHPT主要见于慢性肾功能衰竭 CRF 患者 是影响CRF或尿毒症患者预后的重要并发症之一 因此 加强对尿毒症SHPT的治疗尤为重要 SHPT发生机制 1 低钙血症及钙受体的下调 2 磷潴留 3 维生素D及其受体减少 4 靶器官对PTH反应下降 5 甲状旁腺自主性增生 6 PTH降解改变 7 酸中毒 8 尿毒症毒素等 甲状旁腺主要通过增加分泌及释放甲状旁腺激素 PTH 以调整机体由于肾脏功能下降导致的钙磷平衡失调 起初为一种保护性调节反应 CKD时由于肾脏的排磷能力降低 导致血磷升高 高磷血症可以刺激骨细胞FG23分泌增加 FG23可以抑制1 a羟化酶活性 抑制1 25 OH 2D3合成 促进其降解 以减少肠道磷的吸收 由于同时伴有肠道钙的吸收减少 共同刺激甲状旁腺分泌PTH增加 PTH的调节反馈机制是通过甲状旁腺上存在钙敏感受体 CaSR 和维生素D敏感受体 VDR 实现的 PTH可刺激肾脏中1a羟化酶合成增加 促进骨化三醇的合成 通过增加肠道钙吸收 促进钙从骨中释放及增加肾脏钙的重吸收 促进磷排泄 提高血钙水平 升高血钙及骨化三醇被甲状旁腺上的CaSR及VDR感知 会抑制PTH的进一步释放从而完成此负反馈调节 而CKD患者由于肾脏功能受损不断进展 肾脏排磷能力持续下降 血磷升高得不到控制 肾脏骨化三醇合成明显减少 细胞外钙离子浓度持续降低 会不断刺激甲状旁腺增生 研究证实增生甲状旁腺中CaSR及VDR表达下调 使得甲状旁腺不能对已经足量的钙及骨化三醇做出相应的抑制PTH分泌反应 导致PTH分泌持续增加 甲状旁腺进一步增生 进而发生SHPT 甚至难治性的SHPT SHPT发生机制 SHPT的临床表现 一 进行性骨痛 身高降低 病理性骨折 骨骼畸形 肌肉病变 关节周围钙化等 进行性加重的皮肤瘙痒 可出现皮肤抓痕 皮肤增厚 肤色灰暗 皮肤钙化 神经毒性和神经肌肉症状PTH的神经毒性作用 可引起精神失常 脑电图紊乱和周围神经病变 也可出现近端肌力减退和肌萎缩 四肢近端肌力进行性下降 影响上肢抬举和走路 血液系统 肾性贫血进行性加重 白细胞减少 血小板功能不全 使用促红细胞生成素治疗疗效减低 其它可有骨外组织如心脏瓣膜的钙化 狭窄及关闭不全等 SHPT的临床表现 二 生化检查 高甲状旁腺素血症在肾衰早期即出现 并逐渐加重 碱性磷酸酶 ALP 增高 两者同时升高反映骨高转化状态 对诊断有较大意义 与原发性甲旁亢时血钙升高不同 SHPT血钙浓度降低或正常 血磷浓度升高或正常 如果出现持续性高血钙则往往提示已经形成甲状旁腺自主分泌性增生结节或腺瘤 SHPT的临床表现 三 X线检查可见骨质弥漫性脱钙或有病理性骨折 骨畸形 骨纤维囊性变 硬化等表现 如颅骨斑点状脱钙 长骨骨质稀疏改变 胸骨畸形 胸腰椎压缩性骨折等 放射性核素断层扫描 ECT 示颈部有放射性浓集区 2 4枚不等 B超可探及颈部低回声结节 CT或MRI可发现颈部低密度影 PTH对肾脏的作用 促进肾近曲小管远端和远曲小管重吸收钙降低肾脏对磷的排泄阈值 抑制肾小管对磷的重吸收活化肾细胞的1羟化酶 促进1 25 OH 2D3的合成 PTH对骨 肠的作用 促进破骨细胞和骨细胞的溶骨作用 使血钙及磷增高增加破骨细胞和成骨细胞数量 加快骨更新和骨重建抑制成骨细胞的骨胶原的合成 促进骨基质分解通过刺激1 25 OH 2D3的产生间接促进小肠对钙磷的吸收 PTH分泌的调节 低血钙时在转录和翻译水平促进PTH合成分泌 抑制PTH降解高血钙时抑制腺苷酸环化酶 使cAMP降低 抑制PTH分泌高血磷直接或通过降低血钙间接刺激PTH分泌钙三醇可直接或间接抑制PTH分泌 高PTH血症对机体的影响 影响钙 磷代谢 肾性骨病对心血管的损害对骨髓 造血系统的损害 贫血对神经系统的损害 尿毒症周围神经炎对免疫功能的影响 易于感染对皮肤 肌肉等等的影响对肾脏的影响 肾性骨病的主要病理改变 骨吸收增强纤维性骨炎骨样组织增多骨改建活跃铝的沉着骨硬化骨质疏松 2MG引起的淀粉样变 PTH导致心肌肥大 PTHrP能促进心肌间质细胞的有丝分裂 增加肌酸激酶活性促进心肌肥大 诱导PKC依赖的途经 促使心肌肥大 尿毒症患者血中PTH AgII也 PTH对AgII有直接刺激作用离体心肌细胞培养液中加入AgII后 c myc c fos表达上调 同时心肌蛋白合成增加 心肌细胞增大 PTH致脂质代谢异常 胆固醇 甘油三脂 脂肪分解 PTX后这些现象逆转 PTH致糖耐量异常 CRF时SHPT患者血中胰岛素水平 靶器官对胰岛素敏感性 PTX后可改善补钙三醇后 能纠正糖耐量的异常 糖耐量异常 PTH致心血管异位钙化 心肌内Ca 沉着 血管内Ca 沉着 转移性钙化血管 透析血管瘘容易栓塞 血管腔狭窄 严重者引起肢端缺血坏死 心脏 严重时可加重瓣膜关闭不全或狭窄 出现明显心脏杂音 心肌钙化可加重心肌病变 心力衰竭 传导束钙化可导致 度 度甚至 度传导阻滞 严重者致阿 斯综合征 肺 致肺间质病 肺部易感染 肺功能减退 胃 顽固性食欲减退 严重者可致胃出血 脑 出现性格变态 脾气古怪 脑功能障碍 脑电图有相应改变 骨髓 呈顽固性贫血 对促红细胞生成素治疗抵抗 血小板功能下降 左前臂转移性钙化 右食指转移性钙化 PTH导致心肌缺血 心肌肥厚 使心肌相对血管密度 心肌纤维化血管平滑肌细胞功能异常肾素 血管紧张素分泌 使血管收缩PTH使血管异位钙化 PTH与血压 PTH分泌增加 甲状旁腺重量增加 血浆钙三醇浓度下降 肠道钙吸收减少 肾钙重吸收减少 导致高钙血症控制肾衰患者PTH的合成分泌可降低血压 透析病人行PTX可使血压保持低水平可能机制升高细胞内Ca PTH影响血管内皮功能和其生长 增加血管僵硬度抑制Na H 交换 PTH促进贫血发展 PTH抑制内源性EPO的产生PTH直接抑制骨髓红系干细胞增殖PTH直接损伤红细胞 缩短其寿命 高PTH血症致免疫能力下降 临床甲旁亢患者具有较高的恶性肿瘤 白血病和单克隆性丙种球蛋白的发病率原因PTH全段及氨基端能抑制B细胞的增殖PTH显著抑制植物血细胞凝集素 PHA 诱导的T细胞增殖 且阻碍其E玫瑰花结的形成 损害T细胞的免疫反应性PTH抑制B细胞系产生免疫球蛋白IgG IgM IgA等 实验室检查 血钙磷测定 血钙浓度降低或正常 血磷浓度升高或正常 持续性高血钙提示甲状旁腺自主分泌性增生结节或腺瘤 高PTH血症血清碱性磷酸酶 ALP 升高 反映骨高转化状态X线 骨质普遍脱钙 病理性骨折 骨畸形 骨质纤维化 硬化等表现甲状旁腺彩超 CT 磁共振成像 MRI 以及发射型计算机断层扫描 ECT 检查可以发现弥漫性或结节样增生的甲状旁腺或甲状旁腺腺瘤 规律透析患者需要进行钙磷代谢指标监测的频率 治疗 二 手术治疗 一 内科治疗 一 内科治疗 1 控制血磷 维持正常血钙水平 控制高磷血症是防治SHPT的首要环节 高磷血症的防治1 高磷血症的原因 外源性磷 A 食物中的磷 在食物中分布很广 无论动物性食物或食物性食物 在其细胞中 都含有丰富的磷 动物的乳汁中也含有磷 所以磷是与蛋白质并存的 瘦肉 蛋 奶 动物的肝 肾含量都很高 海带 紫菜 芝麻酱 花生 干豆类 坚果粗粮含磷也较丰富 但粮谷中的磷为植酸磷 不经过加工处理 吸收利用率低 B 药物所致 应用活性维生素D 使肠道对磷的吸收增加 磷的吸收部位在小肠 其中以十二指肠及空肠部位吸收最快 回肠较差 磷的吸收分为通过载体需能的主动吸收和扩散被动吸收两种机制 磷的代谢过程与钙相似 体内的磷平衡取决于体内和体外环境之间磷的交换 磷的主要排泄途径是经肾脏 未经肠道吸收的磷从粪便排出 这部分平均约占机体每日摄磷量的30 其余70 经由肾以可溶性磷酸盐形式排出 少量也可由汗液排出 内源性磷 残余肾功能下降 排泄减少 继发性甲状旁腺功能亢进引起的骨病致骨吸收增加 磷从骨骼中释放到细胞外液 磷的摄入过高是最主要因素 透析患者磷的摄入量为0 8 1 0g Kg d 1g蛋白含磷约12 16mg 使得磷摄入量800 1400mg d 药物所致 应用活性维生素D 使肠道对磷的吸收增加 2 高磷血症的治疗 1 限制食物中磷的摄入 含磷高的食物 坚果类 海鲜 肉类 奶制品 黄豆 黑豆 饮料等 CKD3 4期的患者血磷 4 6mg dl CKD5期的患者血磷 5 5mg dl时 每日磷的摄入量应控制在800 1000mg 2 口服磷接合剂 抑制肠道对磷的吸收 这类药物被要求餐中嚼服 主要药物有含铝的磷结合剂 对于血磷水平 7 0mg d的患者可短期应用 如氢氧化铝2 3片 次 每日3次 1月 然后换用其它制剂 含钙的磷结合剂 碳酸钙 含钙40 1g碳酸钙可结合磷39mg 每次2片 1500mg 每日3次 醋酸钙 含钙25 667mg 片 每次1 4片 每日3次 1g醋酸钙可结合磷45mg 服用含钙结合剂的患者每天摄入的元素钙总量 1 5g d 包括饮食以内的钙摄入量 2 0g d以防止高钙血症 非钙非铝的磷结合剂 盐酸司维拉姆 Renagel 800mg 片 每次1 2片 每日3次 含金属镧的磷结合剂 碳酸镧 每日推荐剂量为750 1500mg 以上所有磷结合剂均要求在餐中嚼服 磷吸收量 透析清除量 剩余量 需要用磷结合剂的量 举例 某患者每日磷摄入量1000mg 吸收60 即600mg 天 4200mg 周HD3次 周 800mgX3 2400mg 磷结合剂量 4200mg 2400mg 1800mg 周或257mg 天 已知1g碳酸钙结合磷39mg 1g醋酸钙结合磷45mg 每800mg盐酸司维拉姆结合磷64mg 即需要碳酸钙的量 257 39 6 5g 需要醋酸钙的量 257 45 5 7g 需要盐酸司维拉姆的量 257 64 4片 患者可以在不发生高钙血症的前提下选择前2种含钙的磷结合剂或盐酸司维拉姆 3 充分透析 磷清除量取决于透析前血磷的浓度 透析膜面积 超滤率和血液透析频率 强化透析的途径 增加透析器膜的面积 增加透析频度或每次透析时间 如每日短时透析或每天夜间长时间透析都是有效的降低血磷措施 如透析病人磷的摄入量是800mg d 肠道吸收60 70 则每周约有4000mg磷被吸收 4小时血液透析可清除约700 1000mg的磷 一周3次血透可以清除2 1 3g的磷 腹膜透析每周可清除约2 2g的磷 所以 透析清除即使是对严格限制磷摄入的患者也是不充分的 强化透析的方式如延长透析时间或 和增加透析频率 以及采用每日透析的方法 都可以提高血磷的清除率 2 合理使用活性维生素D 活性维生素D治疗SHPT的原则 美国和中国的活性维生素D治疗SHPT的指南认为透析患者iPTH 300pg ml 应使用活性维生素D治疗 日本透析医学会的SHPT指南推荐iPTH 180pg ml 就可以使用活性维生素D治疗 在应用活性维生素D前应该检查PTH和血清钙 磷水平 在血清钙低于2 5mmol L 或PTH高于250pg ml开始治疗 治疗中应监测钙 磷水平 保持其在合理范围 活性维生素D治疗SHPT的用法 活性维生素D给药途径有静脉和口服两种 口服又分为每日口服和口服冲击疗法 每日口服 小剂量持续 疗法 主要适用于轻度SHPT患者 或中重度SHPT维持治疗阶段 剂量为0 25 0 5ug 一日1次 服用活性维生素D期间应注意监测血iPTH 并根据以下情况调整剂量 若能使iPTH降低至目标范围 可将剂量减低25 50 使用 甚至隔日服用 并根据iPTH水平 及时调整剂量 避免iPTH水平的过度下降及反跳 直至以最小剂量维持iPTH在目标范围 如果iPTH水平没有明显下降 则剂量可增加50 治疗4 8周后 iPTH仍无下降或为达到目标范围 可试用大剂量间歇疗法 大剂量间歇疗法 口服冲击疗法 主要适用于中重度SHPT患者 用法 iPTH300 500pg mL 每次1 2ug 每周2次 iPTH500 1000pg mL 每次2 4ug 每周2次 iPTH 1000pg mL 每次4 6ug 每周2次 用药期间需根据iPTH变化调整剂量 如果治疗4 8周 iPTH水平没有明显下降 则每周活性维生素D的剂量可增加25 50 一旦iPTH水平降到目标范围 骨化三醇剂量可减少25 50 并根据iPTH水平 及时调整药物剂量 最终选择最小剂量间歇或持续给药维持iPTH在目标范围 药物使用过程中应注意的问题 首先必须控制高磷血症 以避免钙磷乘积过高导致难于逆转的转移性钙化 要定期观察血钙和血磷 当血钙大于10 2mg dl 2 54mmol L 血磷 6 0mg dl 1 94mmol L 时应及时停药 适当降低透析液中钙的浓度 如透析液钙离子浓度10 2mg dl 2 54mmol L 血磷 6 0mg dl 1 94mmol L CKD5期患者PTH 150pg ml 以避免转移性钙化和无动力性骨病的发生 对药物治疗有反应的患者 其PTH水平常在治疗后3 6月下降 治疗目标是PTH150 300pg ml 如治疗过度会导致高血钙和PTH过低 150pg ml 发生低转运骨病 3 拟钙剂 拟钙剂 能增进CaR对细胞外钙的敏感度 从而在血清钙低于正常水平时也能使受体活化 当有拟钙剂存在时 CKD患者低水平内源性钙就能对PTH的分泌产生抑制作用而达到治疗SHPT的目的 拟钙剂能有效的降低SHPT患者血浆iPTH水平而不提高血清钙或磷的浓度 同时不增加患者全因死亡率及心血管不良事件 有研究证明拟钙剂联合骨化三醇治疗对PTH的控制较单用骨化三醇效果更佳 4 纠正代谢性酸中毒的重要性慢性肾衰竭患者常伴有代谢性酸中毒 尤其是透析不充分的患者更加突出 酸中毒会使骨钙动员增加 骨组织溶解吸收作用加速 骨生成和骨矿化减少 酸中毒时还可影响1 25 OH 2D3的合成 间接刺激甲状旁腺细胞的增生以分泌大量的PTH 代谢性酸中毒抑制肾脏对钙的重吸收 导致尿钙增多 最终结果是骨钙丢失而引起骨质疏松及病理性骨折 同时代谢性酸中毒可引起高磷血症 低钙血症 影响维生素D的代谢 并可升高甲状旁腺激素 PTH 及转移性钙化 代谢性酸中毒在心血管系统中可引起心肌收缩力减退 且易导致心律失常 纠正酸中毒会启动肾外源性的碳酸氢根缓冲系统 如骨骼 骨骼系统的启动可以减轻甲状旁腺功能亢进 而甲状旁腺功能亢进能加重代谢性酸中毒的程度 纠正酸中毒的方法除了充分透析以外 主要有提高透析液碳酸氢盐浓度 38mmol L 和口服碳酸氢钠 2 4g d 以达到透析前血清碳酸氢根水平大于或等于22mmol L 碳酸钙和大黄碳酸氢钠也有纠正酸中毒的作用 手术指征 1 严重的持续性高甲状旁腺激素水平且排除铝中毒 iPTH 800pg mL 2 持续性高血钙或钙磷乘积 70 3 影像学检查确认甲状旁腺肿大 任何一个甲状旁腺直径 1cm或体积 0 5cm3 有丰富的血液供应 4 伴有骨关节痛 骨折 畸形 囊状骨纤维性骨炎等骨骼系统症状 5 进行性软组织 血管等异位钙化或瘙痒症 心衰 高血压 钙化防御 以系统性小动脉钙化和组织缺血为特征的临床病变 如皮肤的痛性网状青斑或紫斑 缺血性干性坏死及皮肤溃疡等 二 手术治疗 甲状旁腺解剖图 甲状旁腺的分布规律 异位甲状旁腺 据统计 2 5 一15 的患者存在异位甲状旁腺 以胸腺舌叶异位最多 其次为纵隔 甲状旁腺的术前影像定位 1 术前B超定位术前B超定位与术中切除甲状旁腺结节与完全一致 符合率为83 3 2 检查符合率为 3 ECT同位素扫描甲状旁腺符合率为 4 颈部增强CT检查符合率为95 甲状旁腺CT定位 甲状旁腺增强CT定位 麻醉方法的选择 局部麻醉颈丛阻滞全身麻醉 手术方式的选择 1 甲状旁腺次全切除术 2 甲状旁腺全切除加前臂移植术甲状旁腺全摘除好前臂自家移植术 移植腺体成活的判定 移植侧上肢PTH与对侧之比 1 5 3 全甲状旁腺切除术 甲状旁腺切除术对慢性肾脏病SHPT的治疗效果 可以奇迹般的制止骨痛 增加肌力 改善生活质量 免去家人照顾 长期低水平的血钙和血磷 有助于改善营养不良 可以明显改善失眠 躁热 不安腿 抑郁等神经 精神异常 有助于改善心血管病变 使贫血更好纠正 术前处理 术前常规使用日本日立7600型血生化自动分析仪 以比色法检验血钙 2 1 2 54mmol L 及血清磷 1 13 1 78mmol L 酶法检验血清碱性磷酸酶 alkalinephosphatase ALP 40 150IU L 使用美国伯乐公司550分析仪酶联免疫吸附法检验全段甲状旁腺激素 intactparathyroidhormone iPTH 16 62pg ml 美国DLS公司的intact PTH10 8000药盒 患者术前以钙离子浓度为1 5mmol L的透析液进行血液透析或腹膜透析 术前1周开始口服元素钙1 8g d及骨化三醇0 5 g d 术前1天血液透析1次 甲状旁腺全切除术 左叶甲状腺 左下极增生甲状旁腺 左叶甲状腺 左上极增生甲状旁腺 术中 甲状旁腺全切除术 右下极增生甲状旁腺 右叶甲状腺 右上极增生甲状旁腺 右叶甲状腺 术中 右叶甲状腺 右下极增生甲状旁腺 右叶甲状腺 S PTX术后iPTH变化 TPTX AT术后iPTH变化 T PTX术后iPTH变化 充足补钙 防止 骨饥饿 SHPT患者在成功实施PTX后 随着甲状旁腺激素的下降 骨吸收增加 大量的钙流入骨组织 加上肠道钙吸收减少 最终导致低钙血症的发生 一般在PTX后1周内血钙水平最低 经过补充钙制剂和骨化三醇 以及甲状旁腺移植物或残留组织功能的建立 1周以后血钙水平可以恢复正常 本研究结果也显示在1周以后 血钙水平逐渐恢复正常 术后并发症及处理 一 术后补充钙剂 术后在甲状旁腺全切除后立即静脉补钙 首日 葡萄糖酸钙10g d以后根据血钙调整补钙量 调整方法 血钙 3 0mmol L 停