炎琥宁工艺规程.doc

起 草 人审 核 人批 准 人起草部门起草日期审核日期批准日期执行日期颁发部门：质量部Copy ： 行政部 物供部 质量部QA 质量部QC 研发部 生技部 XXX车间 分包装车间 工程部 保安部 营销部 财务部 变更记载：修订号 批准日期 执行日期变更原因及目的：新程序。炎琥宁原料药生产工艺规程目 录1、适用范围22、引用标准23、职责24、产品名称及剂型25、产品概述26、生产工艺流程图37、工艺过程48、生产工艺和质量控制检查49、成品包装材料质量标准、标签内容510、技术安全与防火911、综合利用与“三废”治理1012、操作工时与生产周期1013、劳动组织与岗位定员1014、设备一览表及主要设备生产能力1015、原材料、动力消耗定额和技术经济指标1116、物料平衡111、适用范围本规程规定了流感XXXXXXXXX生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生、环境保护等内容，经验证合格，符合GMP规范要求。本工艺规程具有技术法规作用。本工艺规程适用于流感XXXXXXXXX的生产全过程，是各部门共同遵循的技术准则。2、引用标准中华人民共和国药典2005年版（第三部）中国生物制品主要原辅材料质控标准（2000年版）药品生产质量管理规范（1998年修订）XXXXXXXXXX制造和检定规程批准件3、职责起草：生技部组织相关专业技术人员负责起草。审批：技术总监和质量总监审核，总经理批准。执行：各级生产质量管理人员及操作人员。4、产品名称及剂型4.1产品通用名称：炎琥宁汉语拼音：Yanhuning商品名：XXXXXX英文名称：Potassium Sodium Dehydroandrographolide Succinate4.2剂型：注射用无菌粉5、产品概述5.1定义、组成与用途炎琥宁系穿琥宁与碳酸钠成盐而得。能抑制早期毛细血管通透性增高与炎性渗出和水肿，能特异性地兴奋垂体肾上腺皮质功能，促进ACTH释放，增加垂体前叶中ACTH的生物合成；体外具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用。动物实验有抗早、中孕作用。本品有清热解毒及抗病毒作用，主要用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。5.2性状：本品为淡黄色粉末；无臭，味苦；具有引湿性。5.3规格：本品规格为每瓶0.5ml。每0.5ml含：X1型15g组分X3型15g组分X 型15g组分5.4包装规格：0.5ml/瓶/小盒10/中盒10/大盒6/件5.5保存与效期：保存于28暗处，严防冻结。运输应在冷藏条件下进行。自成品检定合格之日起有效期暂为一年。6、生产工艺流程图反应液90952h穿心莲内酯琥珀酸酐吡啶水反应液回收吡啶无水乙醇物料罐水搅拌静置固化滤除母液真空60中间体无水乙醇5560反应液抽滤滤液无水乙醇炭处理结晶离心碳酸氢钠注射用水碳酸氢钾湿品成品50608h,0.050.07Mpa粉碎过筛包装检验检验万级局部百级一般生产区7、工艺过程7.1中间体（穿心莲内酯琥珀酸半酯）的合成投料：穿心莲内酯 3 kg琥珀酸酐 3.3kg吡啶 3 L将穿心莲内酯3kg、琥珀酸酐3.3 kg，吡啶3L,投入反应釜中，充分混合，在减压真空状态下加热9095反应2小时，然后加入1.8L水，减压回收吡啶，至反应液成粘稠状，自然降到室温，加入无水乙醇3 L搅拌成糊状，倒入装有120L水的物料罐中，边加边搅，加完后再搅拌30分钟，静置固化，滤除母液，固体用注射用水洗涤2次，真空60烘干得类白色固体4.85 kg。7.2炎琥宁的精制投料：脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯 15kg（以干燥品计） 碳酸氢钾 2.37kg碳酸氢钠 2.73kg无水乙醇 75L 注射用水 22.5L无水乙醇 150L（结晶用）在反应罐内，先抽入75 L无水乙醇，再加入15kg穿心莲内酯琥珀酸半酯，升温至5560搅拌溶解，缓慢滴加由碳酸氢钾2.37kg，碳酸氢钠2.73kg和22.5L注射用水配成的溶液，搅拌3040分钟，直到溶液澄清，抽滤，滤液经0.45um、0.22um滤芯滤过，转入结晶罐中。 往结晶罐滤液中在30分钟内滴加150L无水乙醇（经0.5%(w/v)活性炭处理），滴毕，继续搅拌5分钟，静置，于温度20-28下析晶15小时，离心，洗涤，得湿产品18kg。将所得炎琥宁湿品投入洁净的真空双锥干燥器中，锁封加料盖，开启干燥器、真空泵电源开关，进行烘干，于5060、真空度-0.05-0.07Mpa的条件下干燥8小时，得成品约12.6 kg。将干燥的炎琥宁投入粉碎机中进行粉碎、过筛，按包装规格要求进行称重。将称好的炎琥宁原料装入无菌内包装袋内，扎紧内包装口，再放入外包装桶，封口，贴上标签。8、生产工艺和质量控制检查（包括中间体检查），中间体和成品质量标准。8.1中间体精制后湿品质量标准炎琥宁中间体质量标准表中间体名称水份炎琥宁含量湿成品10%90%8.2成品质量标准成品内控质量标准表项 目标准规定性状本品淡黄色粉末；无臭，味苦。本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在丙酮或乙醚中不溶。鉴别（1）应呈阳性反应（2）251nm波长处有最大吸收。（3）应呈阳性反应检查酸碱度6.27.8溶液的澄清度与颜色应澄清无色，如显色与黄色或黄绿色6号标准比色液不得更深。有关物质除蓝紫色荧光的主斑点外，不得有黄绿色荧光斑点。干燥失重减失重量不得过3.5%。热原按家兔体重，剂量5ml/kg，浓度2mg/ml，应符合规定无菌应符合规定含量测定按干燥品计算，含C28H34KNaO10应为95.5% -100.5% 。9、成品包装材料质量标准、标签内容9.1成品包装材料质量标准A.药品包装用聚乙烯膜（袋）质量标准1.检验依据：企业药品包装用聚乙烯膜（袋）质量标准。2.技术要求2.1外观：2.1.1不允许有破损、气泡、针眼、异物附着，不允许有粘连现象。2.1.2大于0.5mm的杂质、色点不允许有，小于或等于0.5mm的杂质、色点不应多于3个/m2。2.1.3无明显水纹、塑化不良、鱼眼僵块等疵病。2.1.4表面平整，热合封底线应均匀、平整，热合封底线距底边距离为（102）mm，热合封底线宽度应2mm。2.2尺寸2.2.1长度、宽度应符合下表规定长（宽）度（mm）长度偏差（mm）宽度偏差（mm）2005420130085301400108401500121050180015128011000151510002.0%1.5%2.2.2厚度应符合下表规定 厚度（mm）厚度偏差（mm）0.0400.0100.0450.0100.0500.0120.0600.0150.0700.0150.0800.0150.0900.0180.1000.0200.1200.0200.1500.0252.3内表面的洁净度2.3.1澄明度：将外表面用无毛点水冲洗23遍的试样，任选一角，在超净工作台内剪一小口，剪口处用洁净无毛点水冲洗两次，灌入300ml洁净无毛点水，然后用透明胶带将小口封好，反复颠倒冲洗内表面1012次，在另一角上剪口（剪口前后要用洁净无毛点水冲洗剪口处）然后将冲洗液倒在500ml洁净具塞的三角烧瓶中，取全量水冲洗液检查，5mm的毛，200m500m白点、白块或色点总数20个，其中色点3个；5mm的毛不允许有。2.3.2澄清度：取澄明度检查项下的冲洗液，按中华人民共和国药典（2005年版）澄清度检查法的规定进行，应0.5级。2.4微生物限度取表面积为20cm2供试品5份，用无菌的生理盐水100ml分别洗涤供试品内表面，合并洗液于无菌三角烧瓶中摇匀，即得供试液，按中华人民共和国药典2005年版附录 J进行检查，应符合下表规定：项目指标细菌数 1000霉菌数 100大肠杆菌不得检出金黄色葡萄球菌不得检出铜绿假单胞菌不得检出2.5异常毒性2.5.1供试液的制备：取表面积为500cm2的供试品，用蒸馏水洗2次，剪成约3cm3cm的小块，置无菌的具塞烧瓶中，中灭菌生理盐水50ml，在602温度下保温2h，取供试品，将浸提液置高压蒸汽灭菌器内121温度下灭菌30min，取出放冷即得供试液。2.5.2试验方法：取健康无伤的小白鼠5只，体重1720g,每只小白鼠自尾静脉注射上述供试液0.5ml，应在45秒匀速注射完毕。全部小白鼠在注射后48小时内不得有死亡。如有死亡时，应另取10只小白鼠复试，全部小白鼠在48小时内不得有死亡。2.6化学性能，应符合下表的规定：项目指标（mg/L）蒸发残渣正已烷，常温，2h， 65%乙醇，常温，2h， 4%乙酸，60，2h， 303030高锰酸钾消耗量（水）60，2h， 10重金属4%乙酸，60，2h， 13.运输 聚乙烯膜（袋）在运输过程中，应防止堆码不当，避免强光照射和雨雪浸淋，防止与酸、碱物质接触，防止外包装破损，保持聚乙烯膜（袋）清洁。4.贮存通风、干燥、清洁的仓库中，禁止与有毒、有害物质混存。B.药用铝瓶质量标准1.引用标准中华人民共和国医药行业标准YY 0203-952.技术要求2.1材料 2.1.1瓶身、内盖、外盖应采用符合GB3190的L4工业纯铝制成。2.1.2密封圈应由橡胶制成。2.2尺寸应符合下表中的规定；规格：3L；单位（mm）项 目基本尺寸极限偏差瓶身外 径1451.00瓶口外径1010.60瓶口内径920.35全高2102.00瓶口外延高50.35内盖口外直径1001.00口内直径870.20全 高100.40外盖直 径1020.30全 高90.50密封圈外 径960.50内 径860.50内径全高70.30延 高20.102.3外观2.3.1瓶身的外观要求应符合下表的规定：项 目要 求起 皮外表面长15mm以内，宽1-3mm和直径6mm以内的起皮不得超过3个内表面不得有瘪直径15mm以内的瘪 不得超过2条划 伤宽0.3mm，长50mm以内的划伤不得超过2条黑花纹内外表面明显黑花纹不得超过 2条坑直径1-3mm，深0.3mm的坑不得超过2个同一部位内外表面不得同时有坑旋压痕均匀毛 刺瓶口部位和内表面不得有毛刺氧 化无电化腐蚀斑和气隔面，无电击伤2.3.2内盖、外盖不允许有起皮、毛刺，氧化后不得有气隔面和电击伤。2.3.3密封圈外观要求应符合下表中规定：项 目工作面非工作面气 泡不得有明显气泡直径2mm，高1.5mm以内的气泡不得超过2个杂 质不得有明显杂质及污痕宽1mm，长2mm，深1.5mm以内的杂质及污痕不得超过2个凹 凸不得有宽宽2mm，长3mm，深1.5mm以内的凹凸不得超过2个修 边边缘光滑，无过度修边色 泽均匀，不褪色3.包装、运输和贮存通风良好、无腐蚀性气体的干燥室内。9.2标签内容（贴实物样张）见设计稿。10、技术安全与防火（包括劳动保护、环境卫生）10.1技术安全10.1.1必须坚持“安全第一、预防为主”的方针。原料药安全生产包括防火安全（因为原料药生产所用的溶剂均为易燃品）、设备安全、用电安全、药品生产安全、用气安全等。10.1.2凡装有电器、电源开关、闸刀、插座等地方，不得用水冲洗，以防漏电事故的发生，原料药生产车间任何地方不得私自接电源。10.1.3车间应建立安全生产制度，应配备专职安全员。10.1.4车间一切酸碱溶液应有妥善存放区，溅于地面的酸碱及洗液等，应及时用水冲洗。10.1.5非生产人员不得擅自开动设备，新工人应经过培训合格后方可上岗。10.2防火安全本工艺规程在生产中，处于溶剂挥发区内，劳动保护与安全防火十分重要，结合生产实际，严格按照所制定的相应SOP操作规程，从事生产。10.3劳动保护10.3.1劳动保护是生产所必备的防护措施，操作人员不得留长发，进入工序前应穿戴好工鞋、工衣、工帽及手套。10.3.2配制和使用清洁液时要穿戴好防护眼镜、耐酸手套，以免烧伤手、眼睛、皮肤及衣服。10.3.3各工序操作人员均应认真仔细操作，接近运行中的机械设备应保持一定距离，以免伤手及身体其他部位。10.3.4各工序应按GMP要求，操作工每年应体检一次，确认无传染性疾病或带菌时方可进此区域操作。10.4环境工艺卫生10.4.1原料药生产区除一般生产区外，生产过程中门窗应关闭，每周应用消毒剂喷洒灭菌，每月熏蒸灭菌一次。10.4.2原料药生产车间，每批生产结束应将所有药物管道及器具用洗涤剂清洗，消毒剂消毒后，再用注射用水清洗干净，外包装材料应彻底清洁后才能进入原料药生产车间。11、综合利用（包括辅助品回收的处理）与“三废”治理（包括“三废”排和标准）11.1本产品溶剂可回收利用，回收主要是乙醇等，工艺过程中无废气产生，少量生产废水集中到污水处理场处理。11.2废乙醇的回收生产过程中的废乙醇的回收率可达80%以上，其回收方法是采用通用的回收塔回收，其结构为蒸馏釜、分馏塔、冷凝器及接收罐，回收控制条件是：温度80左右，冷凝器的用饮用水温作冷却水，回收时间25小时（依据具体情况定）。回收的乙醇应是无色澄明液体，浓度可达90%以上。11.3废水处理生产过程中的废水集中到污水处理场进行处理，处理方法：静止沉渣 分离沉淀的废渣 瀑气处理两天 厌氧发酵制沼气（57天） 沉淀去污泥 排放合格的水。污水处理过程中产生的沼气可作绿色生态能源，污泥可作为有机肥料。12、操作工时与生产周期12.1合成工序：6小时/批次；12.2精制工序：5小时/批次；12.3烘干工序：8小/批次；12.4包装工序：2小时/批次；以上合计总生产周期：21小时/批次13、劳动组织与岗位定员13.1炎琥宁生产线 共8人13.1.1合成工段（含溶剂回收）4人（轮班）13.1.2精制、烘干、包装3人13.1.3机